專利名稱：一種注射用胸腺五肽凍干粉針及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明屬醫藥技術領域，具體而言，本發明主要涉及一種注射用胸腺五肽凍干粉 針及其制備工藝，特別是本產品冷凍干燥制備工藝。
背景技術：
胸腺五肽作為細胞免疫調節藥物，一方面具有誘導T細胞分化，促進T淋巴細胞亞 群發育成熟并活化的功能，一方面又可增強巨噬細胞吞噬功能及增強紅細胞免疫功能，提 高自然殺傷細胞活性和白介素-2的產生水平與受體表達水平，增強外周血單核細胞Y -干 擾素的產生，增強血清中超氧化物歧化酶活性。在臨床中，胸腺五肽已經被廣泛地應用到例 如惡性腫瘤的治療，慢性、病毒性肝炎的治療，外科手術的術后恢復，年老體弱者免疫功能 低下的治療等多個領域中，效果顯著。胸腺五肽由Arg-Lys-Asp-Val-Tyr組成，其分子鏈中Asp的肽鍵穩定性較差，在水 溶液或酸性溶液中易斷裂，降解為相應的二肽(Val-Tyr)和三肽(g-Lys-Asp)，影響產品質 量，將其制備成不含水的凍干粉針劑是解決該問題的方法之一。制備凍干粉針的一般工藝 是將產品活性成份和必須的輔料先溶解入水中，然后將溶液分裝入小量容器中，放入冷凍 干燥機進行冷凍干燥。決定產品品質的最重要因素也在于產品冷凍干燥階段。
發明內容
本發明提供了一種制備注射用胸腺五肽凍干粉針及其制備工藝中的冷凍干燥工 藝。通過該冷凍干燥制備的胸腺五肽凍干粉針具有產品含水量低，外觀好，具有更優異的復 溶性能，產品質量穩定，易于貯運等優點。本發明注射用胸腺五肽凍干粉針及其制備工藝，采用常規工藝將胸腺五肽和必須 的輔料配制成水溶液，將該水溶液放入冷凍干燥機中，然后進行冷凍干燥階段。在以下的敘述中，如未特別說明，半成品A代表上述配制好的胸腺五肽和必須的 輔料水溶液。本發明注射用胸腺五肽凍干粉針及其制備工藝冷凍干燥階段包括(1)預凍階 段；(2)預凍恒溫階段；(3)冷凍升華干燥階段；(4)梯度升溫再干燥階段。具體步驟如下1.預凍階段將分裝好半成品A放入冷凍干燥機中，并使半成品A在2 3小時 之間到達預凍溫度，預凍溫度在-450C -35°C之間。2.預凍恒溫階段半成品A到達預凍溫度后，保持該預凍溫度時間1 2小時。3.冷凍升華干燥階段降低冷凍干燥機冷凍干燥箱真空度至小于0. ImmHg，提升 半成品A的溫度升至-10°C _5°C之間，升華冷凍干燥時間在5 15小時。4.梯度升溫再干燥階段保持冷凍干燥機冷凍干燥箱真空度小于0. ImmHg，逐步 提升半成品A溫度，分別保持在-10°C，_5°C，IO0C，30°C，每個溫度點保持恒溫干燥3 5小 時。即得胸腺五肽凍干粉針。為了驗證本發明制備工藝的優點，我們對本工藝制備的胸腺五肽凍干粉針和現有技術制備的產品進行了比較，并對本技術制備產品進行了穩定性考察試驗和動物學毒理試 驗。按照實施例1的方法和原輔料配比制備胸腺五肽凍干粉針，得產品I，其它廠家 已上市產品作為對比產品II。取本發明方法制備的產品I和對比產品II，進行如下試驗，觀察產品的外觀、水 分、含量和有關物質。產品中胸腺五肽有關物質和含量測的方法如下采用高效液相色譜 法，(中國藥典2005年版二部附錄VD)有關物質取本品適量，加流動相溶解并稀釋制成每Iml中含胸腺五肽1.5mg的 溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置IOOml量瓶中，用流動相稀釋至刻度， 搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件試驗，取對照溶液20 μ 1，注入液相色譜 儀，調節儀器靈敏度，使主峰高為滿量程的10% 15%。再取供試品溶液20μ 1，注入液相 色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時間的2. 5倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，單一最大 雜質峰面積應不得過對照溶液主峰面積的1. 5倍(1. 5% )，各雜質峰面積之和應不得過對 照溶液主峰面積的2. 5倍(2. 5% )。含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，0. 05mol/L磷 酸鹽緩沖液(PH7. 0)-甲醇(90 10)為流動相；檢測波長為275nm。理論板數按胸腺五肽 峰計算應不低于1200。測定法取本品10瓶，分別加入流動相溶液并稀釋制成每Iml中約含胸腺五肽 0. 5mg的溶液，作為供試品溶液，精密量取20 μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取經五 氧化二磷干燥至恒重的胸腺五肽對照品適量，同法測定。按外標法以峰面積計算，其平均含 量應符合規定。其他項目測定方法按照中國藥典2005年版附錄要求進行測定。將本發明制備方法制備的產品I 10瓶，分別加入流動相溶液并稀釋制成每Iml中 約含胸腺五肽0. 5mg的溶液，室溫下放置，分別于0、1、2、3、5、6小時精密吸取20 μ 1注入液 相色譜儀，測量含量，結果如下。 本發明制備產品復溶效果及含量
權利要求
1.注射用胸腺五肽及其冷凍干燥制備工藝，其特征在于包含預凍階段，預凍恒溫階段， 冷凍升華干燥階段和梯度升溫再干燥階段。
2.根據權利要求1所述的注射用胸腺五肽及其冷凍干燥制備工藝，其特征在于預凍階 段為在2 3小時之間到達預凍溫度，預凍溫度在-45 -35°C之間。
3.根據權利要求1所述的注射用胸腺五肽及其冷凍干燥制備工藝，其特征在于預凍恒 溫階段，保持預凍溫度時間1 2小時。
4.根據權利要求1所述的注射用胸腺五肽及其冷凍干燥制備工藝，其特征在于冷凍升 華干燥階段保持冷凍干燥箱的真空度小于0. ImmHg，溫度升至_10°C _5°C之間，冷凍干燥 時間在5 15小時。
5.根據權利要求1所述的注射用胸腺五肽及其冷凍干燥制備工藝，其特征在于梯度升 溫再干燥階段是產品分別在-10°C，-5°c，IO0C，30°C，每個溫度點保持恒溫干燥3 5小時。
全文摘要
一種注射用胸腺五肽凍干粉針及其制備工藝，本發明屬醫藥技術領域，具體而言，本發明主要涉及一種注射用胸腺五肽凍干粉針及其制備工藝。本發明提供了一種制備注射用胸腺五肽凍干粉針及其制備工藝中的冷凍干燥工藝。通過該冷凍干燥制備的胸腺五肽凍干粉針具有產品含水量低，外觀好，具有更優異的復溶性能，產品質量穩定，易于貯運等優點。本發明注射用胸腺五肽凍干粉針及其制備工藝，采用常規工藝將胸腺五肽和必須的輔料配制成水溶液，將該水溶液放入冷凍干燥機中，然后進行冷凍干燥階段。冷凍干燥階段包括(1)預凍階段；(2)預凍恒溫階段；(3)冷凍升華干燥階段；(4)梯度升溫再干燥階段。
文檔編號A61K9/19GK102138908SQ201010622098
公開日2011年8月3日 申請日期2010年12月29日 優先權日2010年12月29日
發明者盧秀蓮, 姜瑞玲, 孫峰京, 杜振新, 董江濤 申請人:山東魯抗辰欣藥業有限公司