專利名稱：一種鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種改善及預防腦血管痙攣及腦缺血癥狀的藥物及其制備方法，尤其 是鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法。
背景技術：
鹽酸法舒地爾(Fasudil Hydrochloride)，是1_(5_異喹啉磺酰基)高哌嗪的鹽酸 鹽，通用名i^sudil，其制劑鹽酸法舒地爾注射液，商品名依立盧(Eril)，由日本旭化成公 司與名古屋大學聯合開發，1995年首先在日本上市，臨床用于治療改善和預防蛛網膜下腔 出血術后的腦血管痙攣及引起的腦缺血癥狀。2004年批準進口，同年，國內天津紅日藥業仿 制上市。鹽酸法舒地爾是一種新型鈣離子拮抗劑，與其他鈣離子拮抗劑不同，不僅能抑制 細胞內游離鈣離子的活動，而且還能抑制蛋白激酶A、G、C和肌球蛋白輕鏈磷酸化，使血管 平滑肌舒張，擴張血管。鹽酸法舒地爾能完全恢復網膜下腔出血后痙攣的腦血管，相對大劑 量靜脈滴注也能顯著擴張痙攣的腦血管。除了其強大的抗血管痙攣作用，鹽酸法舒地爾還 表現一定程度對缺血腦組織的保護作用。缺血會導致皮層軟膜動脈和穿動脈收縮，鹽酸法 舒地爾減輕缺血血管的收縮，改善為循環；鹽酸法舒地爾還擴張對測頸內動脈和基底動脈 增加缺血區側支循環。鹽酸法舒地爾已成為改善及預防蛛網膜下腔出血術后的腦血管痙攣 及隨之引起的腦缺血癥狀的首選藥物。鹽酸法舒地爾目前已上市的制劑只有注射劑，依立盧和國內仿制品都是規格為 2ml 30mg的小水針。日本旭化成株式會社在國內申請專利CN200580008301. 8提出無色透 明容器中的法舒地爾或其鹽類的光穩定性可以在溶液的PH維持在5. 5以下得到改善。由 于棕色安瓿瓶有較好的遮光效果，且上市銷售的依立盧就是采用的棕色安瓿瓶包裝，于是 我們為了提高藥品的質量，研究發明了一種新的鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法。其特 征在于鹽酸法舒地爾的濃度在2-10mg/ml，制備時采用一定濃度的氫氧化鈉和鹽酸溶液調 節PH維持在近中性的5. 5至7. 0之間，并灌封于棕色容器中。穩定性實驗發現此種方式制 備出的鹽酸法舒地爾注射液有關物質低，質量穩定。本發明制備得到的鹽酸法舒地爾注射液的加速穩定性留樣六個月的分析數據表 明，鹽酸法舒地爾的含量、有關物質和PH幾無變化，與市售國產制劑進行刺激性對比試驗， 發現本發明制劑對靜脈的刺激性顯著低于上市國產制劑，基本沒有刺激性。有關加速穩定 性的試驗數據如下
權利要求
1.一種鹽酸法舒地爾注射液，其特征是含有鹽酸法舒地爾的濃度為2-10mg/ml，以及 藥學上可接受的稀釋劑；其制備方法的特征是用0. 1-1. Omol/1的氫氧化鈉和鹽酸溶液調 節PH維持在5. 5至7. 0之間，并灌封于棕色容器中。
2.根據權利要求1所述的鹽酸法舒地爾的濃度優選3-7mg/ml，最優選5mg/ml。
3.根據權利要求1所述的藥學上可接受的稀釋劑包括注射用水、注射用油、乙醇水溶 液、甘油水溶液及丙二醇等，優選注射用水。
4.根據權利要求1所述的氫氧化鈉和鹽酸溶液的濃度，優選0.3-0. 7mol/l，最優選 0.5mol/l。
5.根據權利要求1所述的制備方法中的調節PH是指調節含有鹽酸法舒地爾的溶液的 PH,其值優選6. 0到6. 8之間，最優選6. 3到6. 5之間。
6.根據權利要求1所述的制備方法中的棕色容器優選棕色安瓿瓶。
全文摘要
本發明涉及一種改善及預防腦血管痙攣及腦缺血癥狀的藥物及其制備方法，尤其是鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法。鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法，其特征是含有鹽酸法舒地爾的濃度為2-10mg/ml，以及藥學上可接受的稀釋劑；其制備方法的特征是用0.1-1.0mol/l的氫氧化鈉和鹽酸溶液調節PH維持在5.5至7.0之間，并灌封于棕色容器中。通過本發明制備的鹽酸法舒地爾注射液質量穩定，安全有效，且增加了新的臨床使用規格，有效解決了腎功能障礙患者的合理用藥問題。
文檔編號A61K31/551GK102068408SQ20101061727
公開日2011年5月25日 申請日期2010年12月31日 優先權日2010年12月31日
發明者包玉勝, 梁靜, 沈飛, 陳愛萍, 陳雷 申請人:南京大海醫藥有限公司, 南京大海藥物研究有限公司, 南京新港醫藥有限公司