專利名稱：一種凝膠膏劑及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種抗炎鎮痛的凝膠膏及其制備方法和用途，具體涉及一種用于治療風濕、類風濕病及各種原因引起的腫痛的中藥凝膠膏劑及其制備方法和用途。
背景技術：
據權威調查顯示，全球風濕病患者約2億人，是醫學領域中最龐大的一類疾患。在中國，風濕性關節炎、類風濕性關節炎患者占人口總數的15%，其發病率可達18%，其中有 5000萬重病患者。調查顯示，2000年至今，每年的風濕病患者用藥金額都超過了 200億，中國至少有1.5億人受此頑癥折磨，80%未得到有效治療，屢治不愈，病情惡化，被逼向癱瘓的邊緣。我國50歲以上人群中半數患骨關節炎；65歲以上人群中90%的女性及80%的男性患骨關節炎。類風濕性關節炎在我國的患病率為0. 34 0. 36%，據介紹，類風濕性關節炎病情嚴重者壽命約縮短10 15年。同時，由于跌打損傷等引起的各種關節骨病同樣是嚴重影響人們健康的疾病。雖然目前臨床上有許多治療風濕骨痛、關節骨病、跌打損傷的中藥制劑，但大多存在一定的缺陷，例如酊劑在運輸、攜帶時玻璃容器易損，瓶塞若封閉不嚴溶媒易揮發，有時產生渾濁或沉淀；橡皮膏劑膏層較薄，載藥量少，藥效維持時間較短，對皮膚刺激性大等等， 都嚴重影響了該類藥物的應用。
發明內容
因此，本發明的目的是克服上述制劑的缺陷，提供一種更加適合用于治療風濕、類風濕病及各種原因引起的腫痛疾病的凝膠膏劑及其制備方法和用途。本發明提供了一種凝膠膏劑，該凝膠膏劑包含1 40重量份作為活性成分的祖師麻提取物和60 99重量份凝膠膏基質，優選包含1 20重量份作為活性成分的祖師麻提取物和80 99重量份凝膠膏基質。根據本發明提供的凝膠膏劑，其中，所述祖師麻提取物可以為祖師麻的水提取物或醇提取物。根據本發明提供的凝膠膏劑，其中，所述凝膠膏基質可以包含如下組分卡波姆98080 --200 ；重量份
阿拉伯膠120 ‘ 400重量份
明膠80 ‘200 1■量份
聚維酮K9080 --200 ；重量份
聚維酮K3030 --90 1i量份
聚乙二醇40080 --240 ；重量份
甘油200 ‘ 800重量份
氫氧化鈉20 ^ 30重量份
二氧化硅10 ^ 100 1■量份
羥苯乙酯月桂氮卓酮水
例如，在本發明的-卡波姆980 阿拉伯膠明膠
聚維酮K90 聚維酮K30 聚乙二醇400 甘油
氫氧化鈉二氧化硅羥苯乙酯月桂氮卓酮水
1 5重量份 10 60重量份 1000 2500重量份。 4中具體實施方案中，所述凝膠膏基質可以包含如下組分 200重量份 120重量份 200重量份 80重量份 30重量份 80重量份 800重量份 30重量份 100重量份 1重量份 10重量份 2000重量份。
在本發明的最優選實施方案中，所述凝膠膏基質包含如下組分
卡波姆980 阿拉伯膠明膠
聚維酮K90 聚維酮K30 聚乙二醇400 甘油
氫氧化鈉二氧化硅羥苯乙酯月桂氮卓酮水
80重量份 120重量份 100重量份
80重量份 30重量份 80重量份 400重量份 24重量份 40重量份 1重量份 24重量份 1150重量份。
本發明的凝膠膏劑中各輔料的選用均是深入考察本發明活性成分的性質，在大量實驗的基礎上確定的，與本發明活性成分實現了完美的結合，各輔料的選用依據及目的如下在本發明基質所使用的輔料中，由卡波姆980、聚維酮K30、聚維酮K90、明膠、阿拉伯膠共同發揮粘合劑的作用，其原理是卡波姆能夠與聚維酮K30、聚維酮K90形成氫鍵，能夠極大地增強體系穩定性，同時經過粘度、均勻性、膏體強度的正交實驗考察，得出了本發明中卡波姆、聚維酮K30、聚維酮K90、明膠、阿拉伯膠的合理重量配比。本發明采用甘油作為保濕劑，同時甘油能夠與卡波姆以氫鍵結合，增強體系穩定性，充分發揮甘油的保濕作用和維持基質穩定性作用。基質中加入聚乙二醇400是利用其能與聚維酮K30、聚維酮K90形成氫鍵，加大了體系硬度及體系蜂窩結構的空間，有利于促進藥物的透過。使用二氧化硅不僅增加了體系的穩定性及制劑的賦型性，同時保證了制劑具有較好的吸水性，可以抵抗汗液對制劑的影響，保證制劑在高濕的情況下仍能保持較好的性狀。使用月桂氮卓酮增加有效成分的透過率，增強了皮膚對藥物的吸收，從而增加了藥物的生物利用度，使制劑能夠更好的發揮療效。由于本發明是采用祖師麻提取物加入凝膠膏劑基質制備而成，其中祖師麻提取物及凝膠膏基質均可以有多種制備方法，所以本發明的抗炎鎮痛凝膠膏的制備同樣采用了多種制備方法。同時采用各種制備方法制備的抗炎鎮痛凝膠膏均可以達到相近的效果。關于祖師麻提取物的制備祖師麻主要含有香豆素類、黃酮類、皂苷類有效部位，均具有明顯的鎮痛抗炎作用。根據上述化合物結構特點及大量實驗證實，上述有效部位均易溶于熱溶劑 (包括水、乙醇及含水乙醇)中，所以可以采用水及不同濃度的含水乙醇進行滲漉或回流提取。關于凝膠膏劑基質的制備不同的加入順序將導致輔料性質的改變，從而影響制劑整體的性質。包括成品的黏度、賦型性、透氣性等。所制備的基質將適用于不用性質的藥物或提取物。本發明將不同的祖師麻有效部位采用不同工藝制備的凝膠膏基質均可以達到較好的效果。因此，本發明還提供了上述凝膠膏劑的制備方法，該方法可以包括如下步驟(1)制備祖師麻的水提取物或醇提取物；(2)稱取如下重量份組成的基質原料卡波姆98080 200重量份阿拉伯膠120 400重量份明膠80 200重量份聚維酮K9080 200重量份聚維酮K3030 90重量份
聚乙二醇400 80 240重量份甘油200 800重量份氫氧化鈉20 30重量份二氧化硅10 100重量份羥苯乙酯1 5重量份月桂氮卓酮10 60重量份水1000 2500重量份；(3)將水加熱到80 90°C，加入羥苯乙酯，攪拌使其完全溶解，制成羥苯乙酯水溶液；將卡波姆980與阿拉伯膠混合；取甘油、聚乙二醇400與適量羥苯乙酯水溶液混合，加入卡波姆與阿拉伯膠的混合物，在40 60°C下加熱1 2小時，得基質A ；將氫氧化鈉加入剩余羥苯乙酯水溶液中；取聚維酮K30、聚維酮K90、明膠混合后加入上述氫氧化鈉和羥苯乙酯的水溶液中，在40 60°C下攪拌加熱1 2小時，得基質B ；將基質A、B混合，在40 60°C下攪拌加熱2 4小時，加入月桂氮卓酮及步驟(1) 制得的祖師麻提取物，混合均勻后在40 50°C下壓制，在室溫、相對濕度< 70%的條件下干燥至含水量為5 20%，即得產品凝膠膏劑；或者，也可以由如下步驟(3’ )代替上述步驟(3)，
(3’ )將水加熱到80 90°C，加入羥苯乙酯，攪拌使其完全溶解，制成羥苯乙酯水溶液；將卡波姆980與阿拉伯膠混合；將聚維酮K30、聚維酮K90和明膠混合；取甘油、聚乙二醇400與適量羥苯乙酯水溶液混合，加入卡波姆與阿拉伯膠的混合物，混合均勻后再加入聚維酮K30、聚維酮K90和明膠的混合物及適量羥苯乙酯水溶液，混合均勻后浸泡8 16 小時；然后在40 60°C下攪拌加熱1 2小時；取氫氧化鈉溶解于剩余的羥苯乙酯水溶液中，加入到上述基質中攪拌均勻；加入二氧化硅，在40 60°C下攪拌加熱2 4小時；再加入月桂氮卓酮及步驟(1)制得的祖師麻提取物，混合均勻后在40 50°C下壓制，在室溫、相對濕度< 70%的條件下干燥至含水量為5 20%。，即得產品凝膠膏劑。在上述步驟(3)中，所述羥苯乙酯水溶液是指將羥苯乙酯加入到適量80°C以上的水中，攪拌使完全溶解，放冷。卡波姆溶解速度較慢，本發明的方法將其與阿拉伯膠混合，分散后加快了其溶解速度。卡波姆易溶于多元醇，本發明的方法將其加入到甘油、聚乙二醇 400混合液中，不僅加快了其溶解速度，同時使其溶解更加充分。將聚維酮K30、聚維酮K90、 明膠混合后加入氫氧化鈉水溶液中是為了使明膠在堿性條件下部分水解，以增加體系的黏度。凝膠膏基質的制備步驟(3’)和步驟C3)略有不同。所有輔料混合均勻后浸泡8 16小時，是為了使輔料充分溶脹，不僅能夠保證體系性質的穩定，同時簡化了反應步驟，使制備工藝更加適合大工業生產的需要。根據本發明提供的方法，其中，所述步驟(1)中制備祖師麻的水提取物或醇提取物的方法可以為如下方法中的一種或多種a.將祖師麻藥材粉碎成粗粉；用水或1 95體積％的乙醇水溶液作溶劑進行提取，優選為20 70體積％的乙醇水溶液；然后將提取液濃縮成清膏；b.將祖師麻藥材粉碎成粗粉；用水作溶劑進行煎煮；將水提液減壓濃縮至相對密度為1. 05 1. 25，加入乙醇醇沉使含醇量達到50 70體積％ ；然后將醇沉液減壓濃縮成
清膏；c.將祖師麻藥材粉碎成粗粉，以水或1 95體積％的乙醇水溶液作溶劑進行提取，優選為20 70體積％的乙醇水溶液，制得浸膏；將浸膏與固體稀釋劑混合，加入有機溶劑中進行提取，回收溶劑得到固體提取物；或者將浸膏加水懸浮，加入有機溶劑進行萃取， 回收溶劑得到固體提取物；將固體提取物加水懸浮，采用大孔吸附樹脂層析，首先以水或乙醇水溶液為流動相淋洗除雜質，然后以乙醇水溶液洗脫，收集洗脫液，前半部分洗脫液回收溶劑得到固體，即一部分祖師麻提取物；后半部分洗脫液回收溶劑得到的固體加水混懸，再用有機溶劑萃取，有機層回收溶劑得到固體，即另一部分祖師麻提取物，然后將兩部分提取物合并。在上述方法a中，所述的提取是指采用滲漉或回流的方法進行提取。所述滲漉方法的操作過程可以為用原料重量1 2倍的體積濃度為20% 70%的乙醇水溶液作溶劑，浸潤M 36小時后，再加入原料重量4 6倍的體積濃度為20% 70%的乙醇水溶液，以每分鐘約1 5毫升的速度滲漉，收集滲漉液。所述回流方法的操作過程可以為用原料重量8 12倍的體積濃度20% 70%的乙醇水溶液作溶劑加熱回流提取2次，每次 1.5小時，濾過，合并濾液。
在上述方法b中，所述煎煮的操作過程可以為用原料重量8 12倍的水作溶劑煎煮2次，每次1. 5小時，濾過，合并濾液。在上述方法c中提取的方法可以為回流或滲漉；所述固體稀釋劑可以為淀粉、微粉硅膠、硅藻土、高嶺土、活性炭和白陶土中的一種或多種；所述有機溶劑可以為醋酸乙酯、正丁醇和/或水飽和正丁醇；所述大孔吸附樹脂可以為苯乙烯、苯乙烯-丙烯酸酯、二苯乙烯、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯型樹脂中的一種或多種，例如D101、D201、DA201、HPD300、HPD400、HPD800、FL-U FL-2和/或AB-8樹脂，優選為苯乙烯型或苯乙烯-丙烯酸酯型大孔吸附樹脂；淋洗除雜質所使用的乙醇水溶液的濃度可以為1 50體積％，優選為1 20體積％ ；所使用的乙醇水溶液的體積可以為1 4倍柱體積，優選為1 2倍柱體積；洗脫使用的乙醇水溶液的濃度可以為20 90體積％，優選為20 50體積％ ；所使用的乙醇水溶液的體積可以為1 4倍柱體積，優選為1 2倍柱體積；后半部分洗脫液萃取用的有機溶劑為醋酸乙酯和/或正丁醇。其中，本發明的方法對于所述前半部分和后半部分的劃分沒有明確的限定，本領域技術人員可以根據實際操作確定。例如，若總的洗脫溶液為4倍柱體積，則前半部分可以為1 3倍柱體積，后半部分也可以相應地為3 1倍柱體積。本發明還提供了上述凝膠膏劑或者按照上述方法制得的凝膠膏劑在制備抗炎鎮痛藥物中的用途。該用途包括在制備治療風濕、類風濕病和各種腫痛的藥物中的用途。本發明的制劑成型過程運用了多種高分子化合物，充分利用這些高分子化合物之間的化學作用，實現整個凝膠膏劑的體系穩定性，增強了藥物的透過性，工藝先進，生產過程操作簡單，有利于生產出質量優良，性質穩定的產品。本發明的凝膠膏劑具有載藥量大， 與皮膚相容性好，無毒，無刺激，使用安全方便等優點，克服了酊劑、傳統膏藥劑的不足，便于患者接受。經藥效學實驗表明，該凝膠膏劑具有良好的鎮痛、抗炎及活血化淤作用。經皮膚刺激試驗和皮膚過敏性實驗表明，本發明未見明顯皮膚刺激反應和皮膚過敏反應。
具體實施例方式下面結合具體實施方式
對本發明進行進一步的詳細描述，給出的實施例僅為了闡明本發明，而不是為了限制本發明的范圍。實施例1本實施例用于說明本發明的凝膠膏劑及其制備方法。(1)將祖師麻藥材4. OKg粉碎成粗粉，加100L 30%乙醇回流提取2次，每次1. 5 小時，濾過，合并濾液減壓回收乙醇，并濃縮成相對密度1. 15 1. 20的浸膏，即得祖師麻提取物1220克。(2)稱取下列重量的基質原料
權利要求
1.一種凝膠膏劑，該凝膠膏劑包含1 40重量份作為活性成分的祖師麻提取物和 60 99重量份凝膠膏基質，優選包含1 20重量份作為活性成分的祖師麻提取物和80 99重量份凝膠膏基質。
2.根據權利要求1所述的凝膠膏劑，其中，所述祖師麻提取物為祖師麻的水提取物或醇提取物。
3.根據權利要求1或2所述的凝膠膏劑，其中，所述凝膠膏基質包含如下組分卡波姆98080 --200重量份阿拉伯膠120 ‘ 400重量份明膠80 ^ 200 1■量份聚維酮K9080 --200重量份聚維酮K3030 --90 量份聚乙二醇40080 --240 ；重量份甘油200 ‘ 800重量份氫氧化鈉20 ^ 30重量份二氧化硅10 一 100 1■量份羥苯乙酯1 5重量份月桂氮卓酮10 一 60重量份水1000 2500重量
4.根據權利要求1至3中任一項所述的凝膠膏劑，其中，所述凝膠膏基質包含如下組分卡波姆98080 ；重量份阿拉伯膠120重量份明膠100重量份聚維酮K9080 ；重量份聚維酮K3030 ；重量份聚乙二醇40080 ；重量份甘油400重量份氫氧化鈉24 1■量份二氧化硅40 1■量份羥苯乙酯1重量份月桂氮卓酮24 1■量份水1150重量份。
5.權利要求1至4中任一項所述凝膠膏劑的制備方法，該方法包括如下步驟(1)制備祖師麻的水提取物或醇提取物；(2)稱取如下重量份組成的基質原料卡波姆98080 200重量份阿拉伯膠120 400重量份明膠80 200重量份聚維酮K9080 200重量份聚維酮K30 聚乙二醇400 甘油30 90重量份 80 MO重量份 200 800重量份 20 30重量份 10 100重量份 1 5重量份氫氧化鈉二氧化硅羥苯乙酯月桂氮卓酮水10 60重量份 1000 2500重量份；(3)將水加熱到80 90°C，加入羥苯乙酯，攪拌使其完全溶解，制成羥苯乙酯水溶液； 將卡波姆980與阿拉伯膠混合；取甘油、聚乙二醇400與適量羥苯乙酯水溶液混合，加入卡波姆與阿拉伯膠的混合物，在40 60°C下加熱1 2小時，得基質A ；將氫氧化鈉加入剩余羥苯乙酯水溶液中；取聚維酮K30、聚維酮K90、明膠混合后加入上述氫氧化鈉和羥苯乙酯的水溶液中，在40 60°C下攪拌加熱1 2小時，得基質B ；將基質A、B混合，在40 60°C下攪拌加熱2 4小時，加入月桂氮卓酮及步驟(1)制得的祖師麻提取物，混合均勻后在40 50°C下壓制，在室溫、相對濕度< 70%的條件下干燥至含水量為5 20%，即得產品凝膠膏劑； 或者，由如下步驟(3’ )代替上述步驟(3)，(3’ )將水加熱到80 90°C，加入羥苯乙酯，攪拌使完全溶解，制成羥苯乙酯水溶液； 將卡波姆980與阿拉伯膠混合；將聚維酮K30、聚維酮K90和明膠混合；取甘油、聚乙二醇 400與適量羥苯乙酯水溶液混合，加入卡波姆與阿拉伯膠的混合物，混合均勻后再加入聚維酮K30、聚維酮K90和明膠的混合物及適量羥苯乙酯水溶液，混合均勻后浸泡8 16小時； 然后在40 60°C下攪拌加熱1 2小時；取氫氧化鈉溶解于剩余的羥苯乙酯水溶液中，加入到上述基質中攪拌均勻；加入二氧化硅，在40 60°C下攪拌加熱2 4小時；再加入月桂氮卓酮及步驟(1)制得的祖師麻提取物，混合均勻后在40 50°C下壓制，在室溫、相對濕度< 70%的條件下干燥至含水量為 5 20%。，即得產品凝膠膏劑。
6.根據權利要求5所述的方法，其中，所述步驟(1)中制備祖師麻的水提取物或醇提取物的方法為如下方法中的一種或多種a.將祖師麻藥材粉碎成粗粉；用水或1 95體積％的乙醇水溶液作溶劑進行提取，優選為20 70體積％的乙醇水溶液；然后將提取液濃縮成清膏；b.將祖師麻藥材粉碎成粗粉；用水作溶劑進行煎煮；將水提液減壓濃縮至相對密度為 1. 05 1. 25，加入乙醇醇沉使含醇量達到50 70體積％；然后將醇沉液減壓濃縮成清膏；c.將祖師麻藥材粉碎成粗粉，以水或1 95體積％的乙醇水溶液作溶劑進行提取，優選為20 70體積％的乙醇水溶液，制得浸膏；將浸膏與固體稀釋劑混合，加入有機溶劑中進行提取，回收溶劑得到固體提取物；或者將浸膏加水懸浮，加入有機溶劑進行萃取，回收溶劑得到固體提取物；將固體提取物加水懸浮，采用大孔吸附樹脂層析，首先以水或乙醇水溶液為流動相淋洗除雜質，然后以乙醇水溶液洗脫，收集洗脫液，前半部分洗脫液回收溶劑得到固體，即一部分祖師麻提取物；后半部分洗脫液回收溶劑得到的固體加水混懸，再用有機溶劑萃取，有機層回收溶劑得到固體，即另一部分祖師麻提取物，然后將兩部分提取物合
7.根據權利要求6所述的方法，其中，所述方法c中 提取的方法為回流或滲漉；所述固體稀釋劑為淀粉、微粉硅膠、硅藻土、高嶺土、活性炭和白陶土中的一種或多種；所述有機溶劑為醋酸乙酯、正丁醇和/或水飽和正丁醇；所述大孔吸附樹脂為苯乙烯、苯乙烯-丙烯酸酯、二苯乙烯、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯型樹脂中的一種或多種，例如 D101、D201、DA201、HPD300、HPD400、HPD800、FL-1、FL-2 和 / 或AB-8樹脂，優選為苯乙烯型或苯乙烯-丙烯酸酯型大孔吸附樹脂；淋洗用的乙醇水溶液的濃度為1 50體積％，優選為1 20體積％ ； 洗脫用的乙醇水溶液的濃度為20 90體積％，優選為20 50體積％ ； 后半部分洗脫液萃取用的有機溶劑為醋酸乙酯和/或正丁醇。
8.權利要求1-4中任一項所述的凝膠膏劑或者按照權利要求5-7中任一項所述方法制得的凝膠膏劑在制備抗炎鎮痛藥物中的用途。
9.根據權利要求8所述的用途，包括在制備治療風濕、類風濕病和各種腫痛的藥物中的用途。
全文摘要
本發明提供一種凝膠膏劑及其制備方法和用途，所述凝膠膏劑包含1～40重量份作為活性成分的祖師麻提取物和60～99重量份凝膠膏基質。本發明的凝膠膏劑具有抗炎鎮痛作用，可以用于風濕、類風濕病及各種原因引起的腫痛的治療。
文檔編號A61P29/00GK102526349SQ201010617138
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月31日 優先權日2010年12月31日
發明者侯文彬, 劉靜, 申秀萍, 胡金芳, 韓鋒, 馬莉, 高靜 申請人:天津藥物研究院