專利名稱：刺山柑果凝膠膏劑及其生產方法和抗風濕藥物的應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，是一種刺山柑果凝膠膏劑及其生產方法和抗風濕藥物 的應用。
背景技術：
刺山柑CaA^ri1S spinosa L.又稱野西瓜、老鼠瓜，維語稱“波里克果”，為山柑科 山柑屬植物。我國主要分布于新疆，產于博樂、烏蘇、沙灣、瑪納斯、烏魯木齊、伊寧、哈密、吐 魯番、托克遜、和碩、庫爾勒、阿克蘇、疏勒。生長在荒漠地帶的戈壁、沙地、石質山坡及山麓。 刺山柑的根系非常強大，在增加荒漠地表植被的覆蓋度、涵養水分、防止地表風蝕方面具有 重要的生態價值。刺山柑的國家法定的藥用部位是根皮，刺山柑根皮的質量標準收載于《中 華人民共和國衛生部藥品標準 維吾爾藥分冊》(新疆科技衛生出版社，1999年第一版)，采 收方式為“春、秋二季采挖根部，洗凈，剝取根皮，曬干”，具有“消散異常粘液質，開通肝脾血 管閉塞，消散寒氣，軟堅利尿”的作用，用于“寒濕所致的癱瘓，憂郁，肢體麻木，大小關節疼 痛，小便不利，月事不通，胸痛痰多，性欲減退”。因為果實在實際使用中常常出現嚴重的皮 膚刺激性，患者難以接受，所以長期以來采用根皮入藥，不僅使刺山柑的植物資源遭受嚴重 破壞，也造成了嚴重的荒漠生態危機。由于刺山柑的果實在臨床應用時存較為嚴重的刺激性，甚至出現嚴重的過敏反 應，所以，刺山柑的安全性問題成為制約其臨床使用的瓶頸，所以迄今刺山柑果在國家和地 方藥品和藥材標準中均未記載。刺山柑的果實較根容易采摘(挖)，民間曾使用來源更加廣 泛的果實作為藥用，常以酒劑或研磨后直接涂抹或貼敷于患病部位進行治療，起到了一定 的效果。但是，這種方法在治療過程中發現，其作用時間短且強烈，無法克服對皮膚的刺激 性問題，相當一部分患者皮膚出現局部紅腫、起水皰等癥狀，難以長期使用(因為風濕性疾 病常常需要較長的治療周期)，患者在接受治療的同時必須忍受巨大的痛苦。在民間也有人 嘗試采用藥劑學的輔料和加工方法以克服其局部刺激性，但常規的輔料和加工技術往往收 效甚微，故研究者常常對其副作用避而不談，所以至今還沒有一個真正的刺山柑果單味藥 制成的新藥上市。因此，一方面為了解決荒漠生態危機和刺山柑植物藥用資源的可持續發展，對刺 山柑果實進行合理利用，從而減少對根皮的過度采挖，具有重大的社會和經濟效益。另一方 面，如果能夠解決刺山柑果在藥物利用中的皮膚刺激性和過敏性等安全性問題，為臨床提 供一種安全有效的刺山柑果制劑，成為藥劑學研究中亟待克服的技術難點。
發明內容
本發明提供一種刺山柑果凝膠膏劑及其生產方法，該凝膠膏可以在治療風濕性疾 病方面得到應用。本發明利用再生能力強的刺山柑果實作為藥用部位，解決了藥物利用與 生態、資源的矛盾，并克服了上述現有技術之不足，將具有刺山柑果藥用部位通過配以適宜 的基質、用特定的制劑工藝制成凝膠膏劑，徹底解決了刺山柑果的皮膚刺激性問題，所得的刺山柑果凝膠膏作用持久、使用安全，大大提高了傳統給藥方式和給藥劑型的治療效果和 安全性。
同時解決了資源的可持續利用和生態可持續發展問題，達到了節約藥物資源，縮短 生產周期、節能減排的目的，符合現階段中國制藥工業的實際。本發明的技術方案之一是通過以下措施來實現的一種刺山柑果凝膠膏劑，其包 括背襯層、含藥膏體和蓋襯層保護膜，含藥膏體按下述原料重量百分比生產而成10%至 60%的刺山柑果藥用部位和余量的藥用賦形劑；背襯層所使用的背襯材料是棉布、無紡布、 化纖布中的一種；蓋襯層保護膜所使用的蓋襯材料是防粘紙、塑料薄膜、聚酯、鋁箔-聚乙 烯復合膜、硬質紗布中的一種。上述技術方案可進一步進行優化或/和選擇如下
上述刺山柑果藥用部位是將刺山柑果實粉碎并過80目篩至200目篩，即得刺山柑果藥 用部位。上述刺山柑果藥用部位是將刺山柑果實，粉碎并過10目篩至30目篩，加入過篩后 的刺山柑果實的6倍重量份至12倍重量份的90%至95%乙醇水溶液，浸泡至透心，加熱回流 提取1次至3次，每次提取0. 5小時至2小時，過濾，合并上述濾液，在溫度為50°C至70°C、 真空度為-0. 06 Mpa至-0. IMpa的條件下濃縮至相對密度為60°C下的1. 05至1. 20的稠 膏，即得刺山柑果藥用部位。上述藥用賦形劑按重量份組成為凝膠骨架材料4份至10份，交聯劑0. 1份至1 份，增稠劑ι份至10份，保濕劑20份至40份，滲透促進劑1份至10份，消泡劑1份至5份， 填充劑彡0. 5份，pH調節劑彡0. 5份，交聯調節劑彡0. 5份。上述骨架材料為聚丙烯酸鈉聚合物、聚丙烯酸聚合物、聚氨酯聚合物、淀粉、纖維 素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的一種；交聯劑包括聚二羥基氨基乙酸鋁(甘羥鋁)、三氯 化鋁、氫氧化鋁、氫氧化鎂、乙酰丙酮鋁、乙酰乙酸乙酯二異丙氧化鋁的至少一種；增稠劑 包括聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、明膠、聚乙烯醇中的至少一種；保濕劑包括甘油、丙 二醇、山梨醇、聚乙二醇中的至少一種；滲透促進劑包括氮酮、丙二醇、油酸中的至少一種； 消泡劑可以是吐溫-8(|、異丙醇中的至少一種；填充劑可以是高嶺土、鈦白粉、滑石粉、微粉 硅膠、碳酸鈣、氧化鋅、硅藻土、二氧化鈦的一種；pH調節劑可以是檸檬酸(枸椽酸)、酒石酸、 油酸的一種；交聯調節劑可以是乙二胺四乙酸二鈉(EDTA 二鈉)或乙二胺四乙酸四鈉(EDTA 四鈉)中的一種。本發明的技術方案之二是通過以下措施來實現的上述刺山柑果凝膠膏劑的生產 方法按下述步驟進行
第一步、在55°C至60°C的恒溫水浴加熱下，依次將所需要量的凝膠骨架材料、填充劑、 交聯劑分散于所需要量的保濕劑中溶脹，攪拌均勻，得流體混合物I ；
第二步、取所需要量的增稠劑，加入6倍重量份至12倍重量份的水中充分溶脹后，再加 入所需要量的PH調節劑、交聯調節劑使其完全溶解，最后加入所需要量的消泡劑、滲透促 進劑和刺山柑果藥用部位，攪拌均勻，得流體混合物II ；
第三步、將流體混合物II加入流體混合物I中，混合、攪勻成黏稠狀半固態流體后，涂 于背襯層上，放置12小時，加蓋襯層，即得刺山柑果凝膠膏劑。本發明的技術方案之三是通過以下措施來實現的上述刺山柑果凝膠膏劑在制備 預防和治療關節炎、骨關節痛、肩周炎和/或痛風藥物方面的應用。
本發明提供一種刺山柑果凝膠膏劑可以在治療風濕性疾病方面得到應用。本發明的突出特點和技術優勢主要體現在
1、利用再生能力強的刺山柑果實作為藥用部位，解決了藥物利用與資源、生態之間的 矛盾，克服了國家標準中僅采用根皮入藥之不足。、將具有刺山柑果藥用部位通過配以適宜的基質、用特定的制劑工藝制成凝膠膏 劑。該凝膠膏劑基質的選擇原理為選用親水高分子聚合物作為凝膠骨架材料，主要提供含 水凝膠體系的黏度和稠度，再選用適宜的交聯劑與親水性高分子聚合物反應，使大分子的 親水性高分子聚合物分子進一步交聯成具有一定強度和彈性的假塑性凝膠體，這種假塑性 凝膠體可以保證藥物有效成分均勻分散；受膠體的限制，當凝膠膏與皮膚接觸時，可使有效 成分以恒定的速度緩慢釋放，達到長久發揮治療作用的目的，非常適合于風濕、痛風等慢性 疾病的治療。、為了提高凝膠黏度和改善流變性，在假塑性凝膠體中加入適宜的增稠劑，不僅使 凝膠膏接觸皮膚后大大增強了皮膚舒適感，而且使藥物釋放更加緩慢恒定，從而使刺激性 和過敏性成分接觸皮膚的有效濃度大幅度降低，從技術上徹底解決了皮膚的刺激性和過敏 性問題。、在凝膠膏中加入保濕劑，避免在使用過程中凝膠膏中的水分被皮膚吸收或在空 氣中揮發后使得膏體變硬，從而影響有效成分的釋放和皮膚的舒適感。、本發明得到的刺山柑果凝膠膏劑使用的基質價格低廉，組成精簡，最大限度的降 低了成本。以上5個方面的技術手段足以克服目前刺山柑在臨床使用中的不足，也是發明的 主要特點和優勢。同時，所得的刺山柑果凝膠膏持久的臨床療效，安全方便的給藥方式，在 解決了資源的可持續利用和生態可持續發展問題的同時，減少了給藥頻率，達到了節約藥 物資源和節能減排的目的，符合現階段中國制藥工業的實際。綜上所述，本發明提供的刺山柑果凝膠膏劑采用刺山柑的果實代替傳統的根皮入 藥，解決了刺山柑藥用植物的資源利用與生態保護之間的矛盾。更為重要的是，本發明提供 的刺山柑果凝膠膏劑解決了刺山柑的傳統劑型和給藥方式在臨床應用時產生的刺激性和 過敏性問題，且具有作用時間長，保濕性能和透氣性能好，避免肝臟的首過效應，使用舒適， 患者依從性高的特點。
具體實施例方式本發明不受下述實施例的限制，可根據上述本發明的技術方案和實際情況來確定 具體的實施方式。下面通過實施例對本發明作進一步描述
實施例1，該刺山柑果凝膠膏劑包括背襯層、含藥膏體和蓋襯層保護膜，含藥膏體按下 述原料重量百分比生產而成10%至60%的刺山柑果藥用部位和余量的藥用賦形劑；背襯層 所使用的背襯材料是棉布、無紡布、化纖布中的一種；蓋襯層保護膜所使用的蓋襯材料是防 粘紙、塑料薄膜、聚酯、鋁箔-聚乙烯復合膜、硬質紗布中的一種。實施例2，與實施例1的不同之處在于實施例2的刺山柑果藥用部位是將刺山柑 果實粉碎并過80目篩至200目篩，即得刺山柑果藥用部位。
實施例3，與實施例1的不同之處在于實施例3的刺山柑果藥用部位是將刺山柑 果實，粉碎并過10目篩至30目篩，加入過篩后的刺山柑果實的6倍重量份至12倍重量份 的90%至95%乙醇水溶液，浸泡至透心，加熱回流提取1次至3次，每次提取0. 5小時至2 小時，過濾，合并上述濾液，在溫度為50°C至70°C、真空度為-0. 06 Mpa至-0. IMpa的條件 下濃縮至相對密度為60°C下的1. 05至1. 20的稠膏，即得刺山柑果藥用部位。實施例4，與實施例1至實施例3的不同之處在于實施例4的藥用賦形劑按重量 份組成為凝膠骨架材料4份至10份，交聯劑0. 1份至1份，增稠劑1份至10份，保濕劑20 份至40份，滲透促進劑1份至10份，消泡劑1份至5份，填充劑彡0. 5份，pH調節劑彡0. 5 份，交聯調節劑<0.5份。實施例5，與實施例1至實施例4的不同之處在于實施例5的骨架材料為聚丙烯 酸鈉聚合物、聚丙烯酸聚合物、聚氨酯聚合物、淀粉、纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中 的一種；交聯劑包括聚二羥基氨基乙酸鋁(甘羥鋁)、三氯化鋁、氫氧化鋁、氫氧化鎂、乙酰丙 酮鋁、乙酰乙酸乙酯二異丙氧化鋁的至少一種；增稠劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維 素鈉、明膠、聚乙烯醇中的至少一種；保濕劑包括甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇中的至少 一種；滲透促進劑包括氮酮、丙二醇、油酸中的至少一種；消泡劑可以是吐溫_8(1、異丙醇中 的至少一種；填充劑可以是高嶺土、鈦白粉、滑石粉、微粉硅膠、碳酸鈣、氧化鋅、硅藻土、二 氧化鈦的一種；PH調節劑可以是檸檬酸(枸椽酸)、酒石酸、油酸的一種；交聯調節劑可以是 乙二胺四乙酸二鈉(EDTA 二鈉)或乙二胺四乙酸四鈉(EDTA四鈉)中的一種。實施例6，上述實施例的刺山柑果凝膠膏劑是按下述步驟得到的
第一步、在55°C至60°C的恒溫水浴加熱下，依次將所需要量的凝膠骨架材料、填充劑、 交聯劑分散于所需要量的保濕劑中溶脹，攪拌均勻，得流體混合物I ；
第二步、取所需要量的增稠劑，加入6倍重量份至12倍重量份的水中充分溶脹后，再加 入所需要量的PH調節劑、交聯調節劑使其完全溶解，最后加入所需要量的消泡劑、滲透促 進劑和刺山柑果藥用部位，攪拌均勻，得流體混合物II ；
第三步、將流體混合物II加入流體混合物I中，混合、攪勻成黏稠狀半固態流體后，涂 于背襯層上，放置12小時，加蓋襯層，即得刺山柑果凝膠膏劑。實施例1，背襯層無紡布；蓋襯層聚乙烯薄膜；含藥膏體層組份構成按重量計如 下刺山柑果藥用部位10g，聚丙烯酸鈉6g，甘羥鋁0. 4g，羧甲基纖維素鈉0. 4g，聚乙烯吡咯 烷酮4g，甘油30 g，氮酮2g，吐溫-802g。制備方法按處方量稱取聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉加入45g水中，溶解， 再加入吐溫80和刺山柑果藥用部位；將聚丙烯酸鈉、甘羥鋁依次少量多次加入甘油中，水 浴加熱使充分溶解，最后將上述水相加入，得膏體。然后均勻涂布在無紡布上，蓋上聚乙烯 薄膜，剪切即得刺山柑果凝膠膏。實施例2，背襯層無紡布；蓋襯層聚酯膜；含藥膏體層組份構成按重量計如下 刺山柑果藥用部位15g，聚丙烯酸鈉5g，卡波姆940為3g，羧甲基纖維素鈉lg，甘油20g，聚 乙烯吡咯烷酮4 g，明膠4g，氮酮3g，甘羥鋁0. 5g，酒石酸0. 2g，吐溫-80為lg。制備方法按處方量稱取聚丙烯酸鈉、甘羥鋁、依卡波姆940次加入甘油中，溶脹， 將聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、明膠、酒石酸依次少量多次加入44g水中，水浴加熱 使充分溶解，再將刺山柑果藥用部位、氮酮加入，最后將上述油相加入，得膏體。然后均勻涂布在無紡布上，蓋上聚酯膜，剪切即得刺山柑果凝膠膏。實施例3，背襯層無紡布；蓋襯層聚酯膜；含藥膏體層組份構成按重量計如下 刺山柑果藥用部位20g，聚丙烯酸鈉5g，羧甲基纖維素鈉0. 2g，聚乙烯吡咯烷酮2g，高嶺土 1. Sg,甘油24. Og,丙二醇lg，甘羥鋁0. 5g，異丙醇lg。制備方法按處方量稱取羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮，加44g水浸泡，水浴 加熱溶脹，另取聚丙烯酸鈉、甘羥鋁、高嶺土，加入甘油中攪拌混合，再加入丙二醇、異丙醇， 混合均勻后，加入上述溶脹液中，攪拌混勻后，再加入刺山柑果藥用部位，攪拌數分鐘，得膏 體。然后均勻涂布在無紡布上，蓋上聚酯膜，剪切即得刺山柑凝膠膏。實施例4，背襯層化纖布；蓋襯層聚丙烯薄膜；含藥膏體層組份構成按重量計 如下刺山柑果藥用部位10g，聚丙烯酸鈉5g，交聯聚維酮XL- ο為0. 8g，聚乙烯吡咯烷酮 (PVP K-90)為 2g，甘羥鋁 0. 2, EDTAO. 08g,酒石酸 0. 2g，甘油 30g,吐溫-80 為 Ig,油酸 3g。制備方法按處方量稱取聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚維酮XL-10，加入48g水中浸泡， 水浴加熱溶脹；另取聚丙烯酸鈉溶于甘油中，依次加入EDTA、酒石酸，吐溫-80，混勻后加入 上述溶脹液中，攪拌混勻后，再加入刺山柑果藥用部位，攪拌數分鐘，得膏體。然后均勻涂布 在無紡布上，蓋上聚丙烯薄膜，剪切即得刺山柑凝膠膏。上述實施例所得刺山柑果凝膠膏劑的藥效學試驗如下 1、刺山柑果藥用部位的抗炎鎮痛作用篩選
本實驗的目的在于通過對刺山柑果采用不同處理方法得到的藥用部位進行有效性試 驗，為本發明的所述的“刺山柑藥用部位”的優選提供藥效學依據。實驗結果顯示，刺山柑 果采用濃度大于90%的乙醇水溶液提取得到的提取物和刺山柑果細粉不論從抗炎或鎮痛 方面，均有顯著的藥效活性，且其制備工藝簡單，容易實現產業化，符合現代制藥工業環保、 低能的要求，故選擇刺山柑果采用90%-95%濃度的乙醇提取或直接粉碎作為藥用部位。具體試驗方法如下
實驗動物昆明種小鼠，由新疆醫科大學實驗動物中心提供，新醫動字syxk(新)2003_ 0001。實驗藥物刺山柑果水提取物(取刺山柑果，粉碎并過20目篩，加入過篩后的刺山 柑果的10倍重量份的水，浸泡至透心，加熱回流提取3次，每次提取1小時，過濾，濃縮干燥 成浸膏)、刺山柑果50%乙醇提取物(取刺山柑果，粉碎并過20目篩，加入過篩后的刺山柑果 的10倍重量份的50%乙醇水溶液，浸泡至透心，加熱回流提取3次，每次提取1小時，過濾， 濃縮干燥成浸膏)、刺山柑果90%+50%乙醇提取物(取刺山柑果，粉碎并過20目篩，加入過篩 后的刺山柑果的15倍重量份的90%乙醇水溶液，浸泡至透心，加熱回流提取1次，提取1. 5 小時，過濾；再加15倍重量份的50%乙醇水溶液，加熱回流1次，提取1. 5小時，過濾。合 并上述兩種濾液，濃縮干燥成浸膏)、刺山柑果90%乙醇提取物(取刺山柑果，粉碎并過20目 篩，加入過篩后的刺山柑果的10倍重量份的90%乙醇水溶液，浸泡至透心，加熱回流提取3 次，每次提取1小時，過濾，濃縮干燥成浸膏)、刺山柑粉(取刺山柑果，粉碎成100目篩的細 粉、刺山柑果95%乙醇提取物(取刺山柑果，粉碎并過20目篩，加入過篩后的刺山柑果的10 倍重量份的95%乙醇水溶液，浸泡至透心，加熱回流提取3次，每次提取1小時，過濾，濃縮 干燥成浸膏)。上述藥物均由新疆藥物研究所維吾爾藥研究室提供。實驗儀器BS200S電子天平，Sartorius公司；直徑6mm打孔器。
實驗方法與結果
(1)對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響 取昆明種小鼠130只，雌雄各半，體重18 22g，依體重、性別隨機分為13組，每組10 只。DW對照組給等體積的DW。以上各給藥組均按設定劑量將受試藥涂抹于小鼠的右耳廓 兩面，0. Iml/只，每天給藥2次(間隔6h)，連續3天，于末次給藥前30 min，將20 ul 二甲苯 均勻涂抹于各組小鼠右耳廓兩面致炎，以左耳作對照，30 min后各給藥組給藥方法同上， 給藥后4h脫頸椎處死小鼠，分別剪下每只小鼠的左右耳，用直徑6 mm打孔器分別在左右耳 對稱部位打下圓形耳片，精密稱重，計算腫脹度和腫脹抑制率。小鼠耳廓腫脹度以每鼠左右 耳重量之差的值來表示。實驗數據以 士 SD表示，進行組間均值的t檢驗。腫脹抑制率(％)=(對照組腫脹度均值一給藥組腫脹度均值)/對照組腫脹度均 值 X 100%
實驗結果見表1。由表1可見，與DW對照組比較，刺山柑果95%乙醇提取物和刺山柑果細粉對二甲 苯致小鼠耳腫脹有一定的抑制作用，其大劑量對二甲苯致小鼠耳腫脹有明顯的抑制作用 Ο°<0· 01)。(2)對冰醋酸致小鼠扭體反應的影響
取昆明種小鼠130只，雌雄各半，體重18 22 g，依體重、性別隨機分為13組，每組10 只。各組小鼠均按設定劑量背部剃毛外部涂藥約3X4cm2，DW對照組給等量的DW水。以上 各組均每天給藥2次(間隔6h)，連續3天，于末次給藥后1. 5h，每鼠腹腔注射(ip) 0. 6%冰 醋酸0. 2ml。立即觀察記錄小鼠15min內扭體次數(扭體反應腹部內凹、軀干與后腿伸張、
臀部抬高、身體左右扭動)，計算抑制率。實驗數據以 士 SD表示，進行組間均值的t檢驗。抑制率(％)=(對照組扭體次數均值一給藥組扭體次數均值)/對照組扭體次數均 值 X 100%
實驗結果見表2。由表2可見，與DW對照組比較，刺山柑果90%乙醇提取物大劑量、刺山柑果 90%+50%乙醇提取物大劑量、95%乙醇提取物小、大兩個劑量和刺山柑果細粉小、大兩個劑 量對冰醋酸致小鼠扭體反應次數均有一定的抑制作用；其中刺山柑果90%+50%乙醇提取 物、95%乙醇提取物大劑量和刺山柑果細粉大劑量能明顯減少冰醋酸致小鼠扭體反應次數。、皮膚刺激性試驗
本試驗的目的在于通過動物皮膚重復接觸受試物后，觀察機體免疫系統在皮膚上的 反應。實驗結果顯示，刺山柑果凝膠膏劑所選用的藥用基質和刺山柑果凝膠膏劑涂抹于豚 鼠皮膚，在致敏與激發期間，無紅斑、紅腫等過敏現象，亦無哮喘，站立不穩及體克等嚴重過 敏反應。刺山柑果凝膠膏劑組致敏發生率為0%。而陽性對照藥2，4-二硝基氯苯組豚鼠則 有明顯過敏癥狀，過敏發生率為100%，依皮膚致敏性評價標準評價，刺山柑果凝膠膏劑豚鼠 皮膚外用無致敏性。說明本刺山柑凝膠膏劑采用適宜的藥用基質和生產工藝，克服了傳統 使用方法對皮膚的刺激，大大提高了使用的安全性。具體實驗方法和結果如下受試藥物刺山柑果凝膠膏劑濃度為0. 5g生藥/g含藥膏體、1. Og生藥/g含藥 膏體；基質對照取不含刺山柑果藥用部位的其它各賦形劑依照刺山柑果凝膠膏劑生產工 藝制備，由新疆藥物研究所維吾爾藥研究室提供。保存條件常溫。試驗動物英國短毛種豚鼠，體重250 300g，雌雄各半。新疆醫科大學實驗動物中 心提供，實驗動物生產許可證新醫動字SCXK (新)2003-0001。試劑2，4-一二硝基氯苯白色結晶，批號81-01-01，符合滬Q/HG22-1812-77，上
海試劑一廠生產。實驗方法取健康白色豚鼠40只，雌雄各半，體重284. 8士20. 1 g，依體重、性別 隨機分為基質對照組、2，4- 二硝基氯苯陽性對照藥組、刺山柑果凝膠膏劑大、小兩個劑量組 (濃度為1. Og生藥/g含藥膏體、0. 5g生藥/g含藥膏體)，每組10只。實驗前24h對稱剪 去各組豚鼠背部兩側毛，每側的脫毛區面積3X3 cm2，脫毛后24小時觀察各組動物無異常 后進行試驗。致敏接觸取不同濃度的刺山柑果凝膠膏劑各0. 2ml涂布于豚鼠左側脫毛區，用兩 層紗布覆蓋，膠布固定，分籠飼養。保持藥物持續作用6小時后，用蒸餾水洗去受試物。于 第7天和第14天，同法各重復一次，共3次。基質對照組與陽性對照藥組(1%的2，4一二硝 基氯苯溶液)均給藥0. 2ml，給藥方法同上。激發接觸于末次給刺山柑果凝膠膏劑致敏14天后，以上述方法給予刺山柑果凝 膠膏劑小、大劑量組(濃度為0. 5g生藥/g乳膏、1. Og生藥/g含藥膏體)0. 2ml涂于右側 脫毛區，同樣方法固定，基質對照組、陽性對照組(0. 1%的2，4一二硝基氯苯溶液)激發給藥 方法同上。6h后除去受試藥物，立刻觀察豚鼠過敏反應情況。于24h、48h、72h再次觀察豚 鼠皮膚過敏反應情況，并依皮膚過敏反應程度評分標準(表3)記錄各時間每只豚鼠皮膚過 敏反應分值，計算各組各時間的平均分值。皮膚過敏性評價標準見表4。實驗結果
基質對照組在致敏接觸及激發接觸后，豚鼠皮膚無紅斑、紅腫等過敏現象，亦無哮 喘、站立不穩及休克等全身癥狀。2，4_ 二硝基氯苯組，豚鼠涂藥區背部皮膚焦痂、水泡、破 潰，全身癥狀有站立不穩、休克等現象，并有1只豚鼠死亡。刺山柑果凝膠膏劑各劑量皮膚 無紅斑、紅腫等過敏現象，亦無哮喘、站立不穩及休克等全身癥狀。各組評分結果見表5，豚 鼠皮膚過敏反應情況見表6。實驗結果顯示，刺山柑果凝膠膏劑所選用的藥用基質對照組和刺山柑果凝膠膏劑 二個劑量組豚鼠在致敏與激發期間，無紅斑、紅腫等過敏現象，亦無哮喘，站立不穩及體克 等嚴重過敏反應。刺山柑果凝膠膏劑組致敏發生率為0%。陽性對照藥2，4-二硝基氯苯組 豚鼠則有明顯過敏癥狀，過敏發生率為100%，依皮膚致敏性評價標準評價，刺山柑果凝膠膏 劑豚鼠皮膚外用無致敏性。、刺山柑果凝膠膏劑抗炎作用 (1)大鼠角叉菜膠足腫脹法
結果表明，對照組大鼠右足明顯腫脹，厚度增加，兩足差異較大，而給藥組兩足差異明 顯低于對照組，表明本品抗炎作用明確，且隨劑量增大而作用增強，顯示有一定的量效關 系。( 2 )小鼠腹腔血管通透性結果表明，本品能對抗H+刺激所引起的小鼠腹腔毛細血管通透性的增高，抑制作用隨 劑量增大而增強。、刺山柑凝膠膏劑鎮痛作用 (1)小鼠扭體法
結果表明，給予刺山柑果凝膠膏lmg/kg時，對小鼠“扭體反應”發生的抑制率為37%; 1. 25mg/kg的抑制率達54%，作用強于阿司匹林800mg/kg。(2)小鼠熱板法
結果表明，給予刺山柑果凝膠膏lmg/kg和1.5mg/kg，30min后，痛反應時間延后，隨著 劑量的增加，作用強度也增強，顯示一定的量效關系。、刺山柑凝膠膏劑小鼠甲醛傷害反應法(癢痛模型)
結果表明，生理鹽水及空白溶媒組注射甲醛后舔咬后足反應強烈，全身躁動、焦慮不 安。給予刺山柑果凝膠膏能減少小鼠舔咬后足時間，小鼠較為安靜，且隨著劑量增加而作用 加強，呈現一定的量效關系。給予刺山柑果凝膠膏1 mg/kg作用與阿司匹林800 mg/kg相 當。藥效學試驗結果表明，本品有明顯拮抗物理或化學所致疼痛(小鼠熱板或扭體法)； 抑制傷害反應(小鼠甲醛法)和滲透性增加(小鼠腹腔染料法)；顯著拮抗大鼠關節炎模型的 足腫脹，呈現量效關系方式。說明刺山柑果凝膠膏劑的抗炎和鎮痛效果顯著，為刺山柑果凝 膠膏劑用于臨床鎮痛抗炎提供了必要的藥效學依據。除另有說明外，本說明書的部分術語定義如下
凝膠膏劑指藥學上的藥材提取物、飲片或和化學藥物與適宜的親水性基質混勻后，涂 布于背襯材料上制成貼膏劑。大鼠角叉菜膠足趾腫脹法給大鼠右后肢足跖皮下注射一定劑量的角叉菜膠(致 炎劑)，誘發足跖驗證腫脹。以記號筆在后肢踝關節周圍作標記，用足跖容積測定儀測量大 鼠后肢足跖腫脹程度，比較給藥組與對照組結果。計算其腫脹度及藥物的抑制率，即可反應 藥物的抗炎作用。小鼠扭體法采用小鼠腹腔注射化學藥物，引起腹腔深部大面積而較持久的疼痛 刺激，致使小鼠出現腹部內凹、軀干與后肢伸張，臀部高起等行為反應，產生“扭體”反應，造 成動物疼痛反映的一種實驗方法。小鼠熱板法小鼠的足部接觸熱板，受刺激而產生疼痛反應(即舔后足)，以產生痛 反應所需要的時間為痛閾值。通過測量給藥小鼠痛閾值的改變而反映藥物的鎮痛作用的一 種方法。小鼠甲醛傷害反應小鼠疼痛模型，普遍采用的方法就是在小鼠左側前肢皮下注 入甲醛溶液，驗證小鼠四肢對疼痛刺激反應的差別，觀察給藥組與對照組小鼠四肢對疼痛 刺激敏感度的一種方法。本發明所得刺山柑果凝膠膏劑能在制備治療風濕性關節炎、類風濕性關節炎、關 節骨痛、肩周炎或痛風的藥物方面得到應用，并減少或取代傳統制劑方式對根皮的使用，在 保護資源和生態環境的同時，提高了療效，大大增強了使用的安全性。表1.對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響( 士 SD)
權利要求
1.一種刺山柑果凝膠膏劑，其特征在于包括背襯層、含藥膏體和蓋襯層保護膜，含藥膏 體按下述原料重量百分比生產而成10%至60%的刺山柑果藥用部位和余量的藥用賦形劑； 背襯層所使用的背襯材料是棉布、無紡布、化纖布中的一種；蓋襯層保護膜所使用的蓋襯材 料是防粘紙、塑料薄膜、聚酯、鋁箔-聚乙烯復合膜、硬質紗布中的一種。
2.根據權利要求1所述的刺山柑果凝膠膏劑，其特征在于刺山柑果藥用部位是將刺山 柑果實粉碎并過80目篩至200目篩，即得刺山柑果藥用部位。
3.根據權利要求1所述的刺山柑果凝膠膏劑，其特征在于刺山柑果藥用部位是將刺山 柑果實，粉碎并過10目篩至30目篩，加入過篩后的刺山柑果實的6倍重量份至12倍重量 份的90%至95%乙醇水溶液，浸泡至透心，加熱回流提取1次至3次，每次提取0. 5小時至2 小時，過濾，合并上述濾液，在溫度為50°C至70°C、真空度為-0. 06 Mpa至-0. IMpa的條件 下濃縮至相對密度為60°C下的1. 05至1. 20的稠膏，即得刺山柑果藥用部位。
4.根據權利要求1或2或3所述的刺山柑果凝膠膏劑，其特征在于藥用賦形劑按重量 份組成為凝膠骨架材料4份至10份，交聯劑0. 1份至1份，增稠劑1份至10份，保濕劑20 份至40份，滲透促進劑1份至10份，消泡劑1份至5份，填充劑彡0. 5份，pH調節劑彡0. 5 份，交聯調節劑<0.5份。
5.根據權利要求4所述的刺山柑果凝膠膏劑，其特征在于骨架材料為聚丙烯酸鈉聚合 物、聚丙烯酸聚合物、聚氨酯聚合物、淀粉、纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的一種 ’交 聯劑包括聚二羥基氨基乙酸鋁、三氯化鋁、氫氧化鋁、氫氧化鎂、乙酰丙酮鋁、乙酰乙酸乙酯 二異丙氧化鋁的至少一種；增稠劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、明膠、聚乙烯醇 中的至少一種；保濕劑包括甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇中的至少一種；滲透促進劑包 括氮酮、丙二醇、油酸中的至少一種；消泡劑可以是吐溫_8(1、異丙醇中的至少一種；填充劑 可以是高嶺土、鈦白粉、滑石粉、微粉硅膠、碳酸鈣、氧化鋅、硅藻土、二氧化鈦的一種；PH調 節劑可以是檸檬酸、酒石酸、油酸的一種；交聯調節劑可以是乙二胺四乙酸二鈉或乙二胺四 乙酸四鈉中的一種。
6.一種根據權利要求4所述的刺山柑果凝膠膏劑的生產方法，其特征在于按下述步驟 進行第一步、在55°C至60°C的恒溫水浴加熱下，依次將所需要量的凝膠骨架材料、填充劑、 交聯劑分散于所需要量的保濕劑中溶脹，攪拌均勻，得流體混合物I ；第二步、取所需要量的增稠劑，加入6倍重量份至12倍重量份的水中充分溶脹后，再加 入所需要量的PH調節劑、交聯調節劑使其完全溶解，最后加入所需要量的消泡劑、滲透促 進劑和刺山柑果藥用部位，攪拌均勻，得流體混合物II ；第三步、將流體混合物II加入流體混合物I中，混合、攪勻成黏稠狀半固態流體后，涂 于背襯層上，放置12小時，加蓋襯層，即得刺山柑果凝膠膏劑。
7.一種根據權利要求5所述的刺山柑果凝膠膏劑的生產方法，其特征在于按下述步驟 進行第一步、在55°C至60°C的恒溫水浴加熱下，依次將所需要量的凝膠骨架材料、填充劑、 交聯劑分散于所需要量的保濕劑中溶脹，攪拌均勻，得流體混合物I ；第二步、取所需要量的增稠劑，加入6倍重量份至12倍重量份的水中充分溶脹后，再加 入所需要量的PH調節劑、交聯調節劑使其完全溶解，最后加入所需要量的消泡劑、滲透促進劑和刺山柑果藥用部位，攪拌均勻，得流體混合物II ；第三步、將流體混合物II加入流體混合物I中，混合、攪勻成黏稠狀半固態流體后，涂 于背襯層上，放置12小時，加蓋襯層，即得刺山柑果凝膠膏劑。
8.一種根據權利要求1或2或3所述的刺山柑果凝膠膏劑在制備預防和治療關節炎、 骨關節痛、肩周炎和/或痛風藥物方面的應用。
9.一種根據權利要求4所述的刺山柑果凝膠膏劑在制備預防和治療關節炎、骨關節 痛、肩周炎和/或痛風藥物方面的應用。
10.一種根據權利要求5所述的刺山柑果凝膠膏劑在制備預防和治療關節炎、骨關節 痛、肩周炎和/或痛風藥物方面的應用。
全文摘要
一種刺山柑果凝膠膏劑及其生產方法和抗風濕藥物的應用，該刺山柑果凝膠膏劑包括背襯層、含藥膏體和蓋襯層保護膜。含藥膏體按下述原料生產而成刺山柑果藥用部位和藥用賦形劑；蓋襯層保護膜所使用的蓋襯材料是防粘紙、塑料薄膜、聚酯、鋁箔-聚乙烯復合膜、硬質紗布中的一種；背襯層所使用的背襯材料是棉布、無紡布、化纖布中的一種；本發明提供的刺山柑果凝膠膏劑采用刺山柑的果實代替傳統的根皮入藥，解決了刺山柑藥用植物的資源利用與生態保護之間的矛盾。更為重要的是，本發明提供的刺山柑果凝膠膏劑解決了刺山柑的傳統劑型和給藥方式在臨床應用時產生的刺激性和過敏性問題，且具有作用時間長，保濕性能和透氣性能好，避免肝臟的首過效應，使用舒適，患者依從性高的特點。
文檔編號A61K47/34GK102068474SQ201010612158
公開日2011年5月25日 申請日期2010年12月29日 優先權日2010年12月29日
發明者劉沖, 地力努爾·吐爾遜江, 楊偉俊, 馬建紅 申請人:新疆維吾爾自治區藥物研究所