專利名稱：一種艾普拉唑腸溶片劑及其制備 1法的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種包含質子泵抑制劑的腸溶片劑及其制備方法，具體涉及一種包含艾普拉唑或其藥學上可接受的鹽的腸溶片劑及其制備方法。
背景技術：
艾普拉唑(Ilaprazole)是韓國一洋制藥株式會社研制、麗珠醫藥有限公司開發上市的最新一代質子泵抑制劑，廣泛地用于與各種酸相關的消化道疾病，如十二指腸潰瘍、 胃潰瘍、反流性食管炎等。與其它PPI相比，艾普拉唑具有抗酸活性最強、治療無個體差異、 夜間控制酸能力更強等優點，有望成為PPI市場中核心產品。艾普拉唑在酸性和中性介質中不太穩定，在胃酸中易被破壞，故目前國內及國際臨床上使用的均是腸溶片。腸溶片劑為單劑量藥物，其腸溶效果的重現性不好，容易造成局部濃度過高對腸道刺激，個別片劑產品在制備上的失誤或缺陷會導致整體制劑的釋藥行為改變，影響臨床療效。此外，艾普拉唑的穩定性還受到光、濕度、熱、有機溶劑(即使是痕量) 的影響。因此通過處方工藝技術克服原料本身的弱點，制備穩定性好、生物利用度高的艾普拉唑制劑顯得至關重要。微丸是指直徑約為1mm，一般不超過2. 5mm的小球狀口服制劑。將微丸進一步壓成片劑后具有很多優點(1)服用后，片劑崩解得到的微丸可廣泛、均勻地分布在胃腸道內， 藥物在胃腸表面分布面積增大，使藥物生物利用度提高，而減少或消除藥物對胃腸道的刺激性；(2)微丸在胃腸道的吸收一步不受胃排空的影響，吸收均勻，個體間生物利用度差異較小；(3)微丸的釋藥行為是組成一個劑量的各個小丸釋藥行為的總和，個別小丸在制備上的失誤或缺陷不致對整體制劑的釋藥行為產生嚴重影響，釋藥規律的重現性、一致性優于片劑；(4)將微丸制成片劑后，可將片劑掰成兩半，分為兩次服用，每部分的釋藥行為卻不會改變；( 工藝學上有流動性好，不易碎等。
發明內容
因此，本發明的目的是提供一種包含艾普拉唑或其藥學上可接受的鹽的腸溶片齊U。本發明的艾普拉唑制成腸溶微丸片劑具有良好的耐酸力；處方中不含有抗酸劑、表面活性劑、有機溶劑和疏水性物質等屏障物質，更有利于人體健康和安全；制備方法不使用有機溶劑，操作簡單，活性物質釋放迅速穩定；此外，由于服用后片劑中微丸可廣泛、均勻地分布在腸道內，劑量傾出分散化，藥物在腸道表面分布面積增大，因此可減少或消除藥物對腸道的刺激性，提高藥物生物利用度。用于實現上述目的的技術方案如下—種腸溶片劑，該腸溶片劑包含腸溶微丸和藥學上可接受的片劑輔料，所述腸溶微丸包含微丸芯、載藥層、隔離層和腸溶包衣層，所述載藥層包含艾普拉唑或其藥學上可接受的鹽和穩定劑。在上述腸溶片劑中，艾普拉唑的藥學上可接受的鹽可以為艾普拉唑鈉、艾普拉唑鎂、艾普拉唑鋰、艾普拉唑鉀、艾普拉唑鋅和/或艾普拉唑鈣。結構式如下式1-6所示
權利要求
1.一種腸溶片劑，該腸溶片劑包含腸溶微丸和藥學上可接受的片劑輔料，所述腸溶微丸包含微丸芯、載藥層、隔離層和腸溶包衣層，所述載藥層包含艾普拉唑或其藥學上可接受的鹽和穩定劑。
2.根據權利要求1所述的腸溶片劑，其特征在于，所述艾普拉唑的藥學上可接受的鹽為艾普拉唑鈉、艾普拉唑鎂、艾普拉唑鋰、艾普拉唑鉀、艾普拉唑鋅和/或艾普拉唑鈣。
3.根據權利要求1或2所述的腸溶片劑，其特征在于，所述穩定劑選自氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀和氫氧化鋁中的一種或幾種；優選地，所述穩定劑與艾普拉唑或其藥學上可接受的鹽的重量之比0. 5 5 1。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的腸溶片劑，其特征在于，所述微丸芯包含一種或幾種選自氧化物、纖維素、有機聚合物、無機鹽和糖的基質；所述微丸芯的粒徑優選為 0. 1-2毫米，更優選為0. 2-1. 3毫米。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的腸溶片劑，其特征在于，所述載藥層還包含一種或幾種選自羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、糖漿、 淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和藻酸鈉的粘合劑；優選地，所述粘合劑與微丸芯的重量比為2 10 98 90。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的腸溶片劑，其特征在于，所述隔離層包含一種或幾種選自糖漿、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮和藻酸鈉的粘合劑；一種或幾種選自氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀和氫氧化鋁的穩定劑；以及任選的增塑劑，例如檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸二甲酯、三醋酸甘油酯和癸二酸二丁酯中的一種或幾種；任選的遮光劑，例如二氧化鈦；任選的抗粘劑，例如滑石粉；優選地，所述穩定劑與粘合劑的重量之比為5 50 100;優選地，所述粘合劑的重量為微丸芯重量的3 15%。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的腸溶微丸，其特征在于，所述腸溶衣層包含一種或幾種選自蟲膠、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯等聚乙烯類、甲基丙烯酸共聚物等丙烯酸樹脂類、羧甲乙纖維素等纖維素類，醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸醋、羥丙甲纖維素醋酸琥珀酸酯等纖維素酯類、歐巴代等的腸溶包衣材料；以及任選的一種或幾種選自增塑齊U、抗粘劑、潤滑劑和遮光劑的添加劑；腸溶衣所含的腸溶衣材料固含量增重為微丸芯的 20-300 %，優選為 50-150 %。
8.根據權利要求1至7中任一項所述的腸溶片劑，其特征在于，所述藥學上可接受的片劑輔料選自填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑中的一種或幾種，例如淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、 預膠化淀粉、微晶纖維素、無機鹽、甘露醇、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、微粉硅膠和滑石粉中的一種或幾種。
9.根據權利要求1至8中任一項所述的腸溶片劑的制備方法，該制備方法包括以下步驟(1)將腸溶微丸和藥學上可接受的片劑輔料直接混合、壓片；或將藥學上可接受的片劑輔料制粒，再與腸溶微丸混合、壓片；(2)任選地，將步驟(1)制得的片劑包敷薄膜衣或糖衣。
10.根據權利要求9所述的腸溶片劑的制備方法，其特征在于，所述腸溶微丸的制備方法包括以下步驟(1)以離心造粒法或流化床法在微丸芯上包覆包含艾普拉唑或其藥學上可接受的鹽和穩定劑的載藥層；(2)在微丸芯上包覆隔離層；(3)在包覆隔離層的微丸芯上包覆腸溶包衣層。
全文摘要
本發明提供一種艾普拉唑腸溶片劑及其制備方法，該腸溶片劑包含腸溶微丸和和藥學上可接受的片劑輔料，所述腸溶微丸包含微丸芯、載藥層、隔離層和腸溶包衣層，所述載藥層包含艾普拉唑或其藥學上可接受的鹽和穩定劑。本發明的艾普拉唑制成腸溶微丸片劑具有良好的耐酸力；處方中不含有抗酸劑、表面活性劑、有機溶劑和疏水性物質等屏障物質，更有利于人體健康和安全；制備方法不使用有機溶劑，操作簡單，活性物質釋放迅速穩定；此外，由于服用后片劑中微丸可廣泛、均勻地分布在腸道內，劑量傾出分散化，藥物在腸道表面分布面積增大，因此可減少或消除藥物對腸道的刺激性，提高藥物生物利用度。
文檔編號A61K9/28GK102525990SQ20101061095
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月23日 優先權日2010年12月23日
發明者侯雪梅, 張麗, 金鑫, 陳喬柏 申請人:麗珠醫藥集團股份有限公司