專(zhuān)利名稱(chēng)：鉀和鎂的組合在制備用于預(yù)防或治療痛風(fēng)的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及痛風(fēng)特別是痛風(fēng)急性發(fā)作的預(yù)防和治療。
背景技術(shù)：
痛風(fēng)是一種由尿酸單鈉結(jié)晶沉積于外周關(guān)節(jié)特別是遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)引發(fā)的關(guān)節(jié)炎癥性 病變。該病的臨床特點(diǎn)是高尿酸血癥及由此引起的痛風(fēng)急性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作，可表現(xiàn)為關(guān) 節(jié)劇烈疼痛、紅腫、痛風(fēng)石沉積。病變亦可累及腎臟，尿酸鹽從腎臟排出過(guò)多時(shí)，可引起泌尿 系結(jié)石，而泌尿系結(jié)石進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致腎功能不全。痛風(fēng)的病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。一般認(rèn)為，痛風(fēng)是長(zhǎng)期嘌呤代謝障礙，血尿 酸增高引起的。在人類(lèi)和某些靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中，尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。痛風(fēng)分原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)煞N。繼發(fā)性痛風(fēng)發(fā)病與一些藥物的應(yīng)用有關(guān)。用免疫抑 制劑環(huán)孢霉素的器官移植病人常出現(xiàn)明顯的尿酸血癥，迅速發(fā)生痛風(fēng)結(jié)節(jié)和難以處理的痛 風(fēng)。利尿劑的使用與痛風(fēng)的發(fā)病相關(guān)，噻嗪類(lèi)利尿劑可引起明顯的尿酸血癥。原發(fā)性痛風(fēng)通常分為4期(1)無(wú)癥狀期時(shí)間較長(zhǎng)，僅血尿酸增高，約1/3病人以 后有關(guān)節(jié)癥狀。( 急性關(guān)節(jié)炎期，多在夜間突然發(fā)病，受累關(guān)節(jié)劇痛，首發(fā)關(guān)節(jié)常累及拇 趾關(guān)節(jié)，其次為踝、膝等。關(guān)節(jié)紅、腫、熱和壓痛，全身無(wú)力、發(fā)熱、頭痛等，可持續(xù)3 11天。 (3)間歇期為數(shù)月或數(shù)年，隨病情反復(fù)發(fā)作間期變短、病期延長(zhǎng)、病變關(guān)節(jié)增多，漸轉(zhuǎn)成慢性 關(guān)節(jié)炎。(4)慢性關(guān)節(jié)炎期由急性發(fā)病至轉(zhuǎn)為慢性關(guān)節(jié)炎期平均11年左右，關(guān)節(jié)出現(xiàn)僵硬 畸形、運(yùn)動(dòng)受限，30%左右病人可見(jiàn)痛風(fēng)石和發(fā)生腎臟合并癥以及輸尿管結(jié)石等。晚期有高 血壓、腎腦動(dòng)脈硬化、心臟梗塞。急性發(fā)作期的藥物治療主要是抗炎鎮(zhèn)痛，常用藥物主要有非留體抗炎藥、秋水仙 堿、糖皮質(zhì)激素和其他鎮(zhèn)痛藥。非留體抗炎藥常用藥物有吲哚美辛(消炎痛)、甲氧萘丙酸 (萘普生)、雙氯芬酸、美洛昔康、洛索洛芬和舒林酸。非留體抗炎藥主要不良反應(yīng)為消化道 反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等。秋水仙堿是治療痛風(fēng)急性發(fā)作的有效藥物。嘔吐、腹瀉、 痙攣性腹痛是常見(jiàn)的不良反應(yīng)。其它不良反應(yīng)有骨髓抑制、肝損傷、腎衰竭、低血壓和癲癇 發(fā)作。亦有死亡病例的報(bào)道。常限于口服治療。治療有效劑量與其引起胃腸道癥狀的劑量 相關(guān)。鎂和鉀是人體必需的元素，在體內(nèi)常以螯合物形式存在。鎂離子對(duì)包括神經(jīng)肌肉 功能和心血管狀況維持等在內(nèi)的生理過(guò)程至關(guān)重要。鎂缺乏與一些心血管疾病的發(fā)病機(jī)理 相關(guān)。鉀可以預(yù)防和治療高血壓，大量攝入還有其它好處，如降低中風(fēng)的危險(xiǎn)性，預(yù)防腎血 管性、腎小球性和腎小管性損害。雖然有報(bào)道鎂或鉀作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑或作為藥物用于一些疾病例如心血管疾病的輔 助治療，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)鉀和/或鎂可作為治療或預(yù)防痛風(fēng)的有效藥物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一個(gè)方面提供鉀和鎂的組合在制備用于預(yù)防或治療痛風(fēng)的藥物中的用途，其中鉀和鎂為其藥學(xué)上可接受的鹽的形式。用于本發(fā)明中的鉀和鎂的藥學(xué)上可接受的鹽可包括無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽、和酸性 或堿性氨基酸鹽。無(wú)機(jī)酸鹽選自但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽和碳酸 鹽，有機(jī)酸鹽選自但不限于乙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳 酸鹽、葡萄糖酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。用于本發(fā)明中的鉀和鎂的藥學(xué)上可接受的鹽還可以為氨基酸配合物的形式，其中 的氨基酸可選自天然存在的20種氨基酸之一，例如門(mén)冬氨酸或谷氨酸，或其組合，也可以 是非天然氨基酸。在本發(fā)明上下文中，預(yù)防或治療痛風(fēng)包括但不限于緩解或消除痛風(fēng)發(fā)作前驅(qū)期的 癥狀、預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作、治療痛風(fēng)(例如治療痛風(fēng)急性發(fā)作，包括輔助治療痛風(fēng)急性發(fā) 作)。本發(fā)明另一個(gè)方面還涉及門(mén)冬氨酸鉀鎂在制備用于預(yù)防或治療痛風(fēng)的藥物中的 用途，其中預(yù)防或治療痛風(fēng)包括但不限于緩解或消除痛風(fēng)發(fā)作前驅(qū)期的癥狀、預(yù)防痛風(fēng)急 性發(fā)作、治療痛風(fēng)(例如治療痛風(fēng)急性發(fā)作，包括輔助治療痛風(fēng)急性發(fā)作)，門(mén)冬氨酸鉀鎂 可以處于任何合適的劑型中，例如注射劑型或口服劑型。本發(fā)明另一方面還涉及一種預(yù)防或治療痛風(fēng)的方法，包括給予有需要的個(gè)體預(yù)防 或治療有效量的鉀和鎂的組合，其中鉀和鎂為其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，例如門(mén)冬氨酸 鉀鎂。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明基于發(fā)明人的一個(gè)出乎意料的發(fā)現(xiàn)，即鉀和鎂能夠有效地預(yù)防或治療痛 風(fēng)，特別是緩解或消除痛風(fēng)發(fā)作前驅(qū)期的癥狀并防止痛風(fēng)的急性發(fā)作。痛風(fēng)第一次發(fā)作往 往較為突然，以后發(fā)作時(shí)70%的患者有前驅(qū)癥狀，包括局部不適感、下肢靜脈曲張、頭痛、失 眠、易怒、疲勞、腹脹、噯氣、便秘或腹瀉、腎絞痛發(fā)作等。本發(fā)明中的“痛風(fēng)發(fā)作前驅(qū)期”即 指痛風(fēng)急性發(fā)作前患者出現(xiàn)前驅(qū)癥狀的一段時(shí)期。痛風(fēng)屬于人體內(nèi)嘌呤代謝障礙引起的綜合征，各種原因包括飲食、遺傳傾向性、使 用利尿劑等藥物導(dǎo)致的嘌呤代謝異常，使血中的尿酸含量增高形成尿酸單鈉并最終沉積到 某些組織中，引起組織或臟器的損害。目前用于治療或預(yù)防痛風(fēng)的藥物包括非留體抗炎藥、 秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素等，副作用都比較大。非甾體抗炎藥通常是用于治療痛風(fēng)的一線藥 物，但在某些患有胃腸道出血、腎衰竭或心力衰竭的病人中則不推薦使用。秋水仙堿也可預(yù) 防和治療痛風(fēng)的急性發(fā)作，但其對(duì)胃腸道的破壞作用限制了該藥在臨床上的應(yīng)用。本發(fā)明的方案為預(yù)防或治療痛風(fēng)提供了一種新的選擇。由于本發(fā)明所采用的物質(zhì) 即鉀和鎂本身就是一種天然存在于人體中的礦物質(zhì)，而且其能夠預(yù)防或治療痛風(fēng)的有效量 在鉀鎂制劑通常臨床應(yīng)用的劑量范圍內(nèi)，因此給藥后預(yù)期不會(huì)產(chǎn)生顯著程度的毒副作用， 在同時(shí)使用其他治療方案的情況下預(yù)期也不會(huì)與其他藥物發(fā)生顯著程度的不良反應(yīng)。本文中所用的術(shù)語(yǔ)“鹽”沒(méi)有特別限定，只要它是藥學(xué)上可接受的。其實(shí)例包括無(wú) 機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽、和酸性或堿性氨基酸鹽。有機(jī)酸分子中含有羧基基團(tuán)并且呈酸性，氨基 酸分子中含有酸性的羧基和堿性的氨基，因此可能呈酸性也可能呈堿性。無(wú)機(jī)酸鹽包括但 不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽。有機(jī)酸鹽包括但不限于乙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲 酸鹽、甲磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。在一種優(yōu)選實(shí)施方式中，鉀的藥學(xué)上可接受的鹽可選自但 不限于氯化鉀、硫酸鉀、碳酸鉀、葡萄糖酸鉀、磷酸鉀、或其組合，鎂的藥學(xué)上可接受的鹽可 選自但不限于碳酸鎂、硫酸鎂、氯化鎂、葡萄糖酸鎂、磷酸鎂、或其組合。用于本發(fā)明中的鉀和鎂的藥學(xué)上可接受的鹽還可以為氨基酸鹽即氨基酸配合物 的形式，其中的氨基酸可選自天然存在的20種氨基酸之一或其組合，也可以是非天然的氨 基酸。例如，酸性氨基酸鹽包括但不限于天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽，堿性氨基酸鹽包括但不限 于精氨酸鹽、賴(lài)氨酸鹽和鳥(niǎo)氨酸鹽。在本發(fā)明上下文中，預(yù)防或治療痛風(fēng)包括但不限于緩解或消除痛風(fēng)發(fā)作前驅(qū)期的 癥狀、預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作或治療痛風(fēng)。本發(fā)明對(duì)緩解或消除痛風(fēng)發(fā)作前驅(qū)期的癥狀及預(yù)防 痛風(fēng)急性發(fā)作尤其有用。本發(fā)明還涉及門(mén)冬氨酸鉀鎂在制備用于預(yù)防或治療痛風(fēng)的藥物中的用途。門(mén)冬氨 酸鉀鎂由門(mén)冬氨酸鉀和門(mén)冬氨酸鎂組成，是門(mén)冬氨酸與鉀和鎂形成的配合物，例如一種可 購(gòu)得的門(mén)冬氨酸鉀鎂制劑，商品名為潘南金，每片含無(wú)水門(mén)冬氨酸鉀和門(mén)冬氨酸鎂分別為 0. 158克和0. 140克。門(mén)冬氨酸又稱(chēng)天冬氨酸(Asp)，分子式為HOOC-CH(NH2)-CH2-COOH。門(mén) 冬氨酸分子中含兩個(gè)羧基和一個(gè)氨基，屬酸性氨基酸，其L構(gòu)型是天然存在的氨基酸之一， 廣泛存在于所有蛋白質(zhì)中。天冬氨酸對(duì)細(xì)胞親和力很強(qiáng)，可作為載體使鉀離子、鎂離子易于 進(jìn)入胞漿和線粒體內(nèi)。目前已知門(mén)冬氨酸鉀鎂主要用于心血管系統(tǒng)疾病的輔助治療、消化 系統(tǒng)疾病的輔助治療、各種肝病的輔助治療、呼吸系統(tǒng)疾病的輔助治療、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的輔 助治療、代謝性疾病包括低鉀、低鎂血癥、糖尿病及外科手術(shù)病人代謝紊亂等的輔助治療。 還已知門(mén)冬氨酸鉀鎂毒性很小，用2g/kg/日飼喂小鼠，6個(gè)月無(wú)任何毒性反應(yīng)，以成人劑量 400倍飼喂小鼠亦無(wú)死亡。本發(fā)明中使用的鉀和鎂可以處于同一制劑中，也可處于分開(kāi)的制劑中。例如，給予 門(mén)冬氨酸鉀和門(mén)冬氨酸鎂時(shí)，可以給予單獨(dú)的門(mén)冬氨酸鉀制劑和單獨(dú)的門(mén)冬氨酸鎂制劑， 也可給予既包括鉀又包括鎂的門(mén)冬氨酸鉀鎂制劑。鉀和鎂的摩爾比可以在寬范圍內(nèi)選擇， 例如0.01 100 1，優(yōu)選0.1 10 1，更優(yōu)選1 1-8 1。本發(fā)明的鉀和鎂的組合例如門(mén)冬氨酸鉀鎂以能夠預(yù)防或治療痛風(fēng)的有效量給予 有需要的個(gè)體，例如人或其他靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物。本文所用術(shù)語(yǔ)“有效量”指鉀和鎂的組合例如門(mén) 冬氨酸鉀鎂的數(shù)量或劑量，當(dāng)以單劑或多劑給予有需要的個(gè)體時(shí)，該數(shù)量或劑量為個(gè)體提 供所需的效果，包括但不限于緩解或消除痛風(fēng)發(fā)作前驅(qū)期的癥狀、預(yù)防和治療痛風(fēng)急性發(fā) 作。作為本領(lǐng)域技術(shù)人員，診斷醫(yī)師不難根據(jù)以下因素來(lái)確定有效量動(dòng)物物種；體重、年 齡和總體健康狀況；疾病程度和嚴(yán)重性；個(gè)體的反應(yīng)；給藥方式；給藥制劑的生物利用度； 劑量方案；以及同時(shí)采用的任何其他治療。一般而言，鉀和鎂的組合例如門(mén)冬氨酸鉀鎂的成 人給藥劑量約在200 3000毫克/天。本發(fā)明的鉀和鎂可與藥學(xué)上可接受的載體制備成組合物。藥物組合物的例子 及其制備方法是本領(lǐng)域公知的。參見(jiàn)例如，REMINGTON :THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro等主編，第19版，Mack Publishing (1995))。本發(fā)明實(shí)施方式中的鉀 和鎂例如門(mén)冬氨酸鉀鎂及包含它們的藥物組合物可以處于任何合適的劑型中，例如，用于 注射的劑型，諸如皮下注射液，也包括用于靜脈滴注的劑型；用于口服的劑型，例如片劑。例如，本發(fā)明藥物組合物的給藥路徑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、丸劑、錠劑、糖漿劑或類(lèi) 似制劑的口服給藥和注射制劑、氣霧劑、栓劑、貼片劑、粘性貼皮劑、洗劑、搽劑、膏劑、滴眼 劑或類(lèi)似制劑的腸胃外給藥。通過(guò)已知方法使用藥用輔料，諸如潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、穩(wěn) 定劑、矯味劑、稀釋劑等等制備這些藥物制劑。當(dāng)用于本發(fā)明的方法和用途時(shí)，本發(fā)明的鉀鎂制劑或藥物組合物可單獨(dú)給藥或與 用于治療痛風(fēng)的其他治療劑聯(lián)合給藥。當(dāng)本發(fā)明的鉀鎂制劑或藥物組合物用作聯(lián)合給藥的 一部分時(shí)，本發(fā)明的鉀鎂制劑或藥物組合物可獨(dú)立給藥或作為配方制劑的一部分給藥。提供以下實(shí)施例用于闡釋本發(fā)明但不意于以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1患者，汪某，男，38歲。痛風(fēng)病史4年。肝功能異常2月。右側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)不適 1天。患者2月前體驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肝功能異常，ALT 112U/L，AST134U/L，其余肝功能試驗(yàn)均正常。 肝炎病毒血清學(xué)檢查(HBVm，HAV-IgM，HCV-Ab，HEV-IgM，IgG及HDV-Ab)均為陰性。無(wú)明顯 乏力及惡心、嘔吐等。B超提示脂肪肝。醫(yī)院以“脂肪肝”治療，用“垂盆草”、“甘草甜素片” 等治療，肝功能未能復(fù)常，ALT 67U/L，AST 78U/L。1天前右側(cè)跖趾關(guān)節(jié)不適，右側(cè)跖趾關(guān)節(jié) 無(wú)紅腫及劇烈疼痛。無(wú)發(fā)熱，無(wú)咳嗽、咽痛、流清涕等。血清尿酸495ymol/L(正常參考范 圍150 420ymOl/L)?；颊咭话銧顩r良好，精神、體力、睡眠均可，大、小便無(wú)異常。“痛風(fēng)” 病史4年，反復(fù)發(fā)作，每年發(fā)作約2次。痛風(fēng)發(fā)作前有明顯患病關(guān)節(jié)不適等前驅(qū)期癥狀。否 認(rèn)風(fēng)濕熱及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等結(jié)締組織疾病。用“秋水仙堿”，“消炎痛”常在1至2周后癥 狀緩解。無(wú)外傷及手術(shù)史。查體T36. 8°C, R18次/分，P68次/分，BP120/8OmmHg。體態(tài) 偏胖。頸軟。心肺(_)。腹軟。肝脾肋下未及。肝區(qū)叩痛(_)。雙下肢無(wú)水腫。右側(cè)第一 跖趾關(guān)節(jié)處可觸及0.3cmX 0.5cm大小結(jié)節(jié)，稍有觸痛。診斷脂肪肝，痛風(fēng)(前驅(qū)期)。用 “門(mén)冬氨酸鉀鎂口服液”，每次10毫升(含無(wú)水L-門(mén)冬氨酸鉀0. 451克，無(wú)水門(mén)冬氨酸鎂 0.4036克)，每天2次。密切觀察跖趾關(guān)節(jié)不適。1天后右側(cè)跖趾關(guān)節(jié)不適消失。2周后復(fù) 查肝功能，ALT 45U/L，AST 53U/L。血清尿酸5 μ mol/L。停用“門(mén)冬氨酸鉀鎂口服液”。4 周后ALT 38U/L，AST 36U/L。4月后再次出現(xiàn)右側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)不適，血清尿酸497 μ mol/ L，自行服用“門(mén)冬氨酸鉀鎂口服液”。2天后右側(cè)跖趾關(guān)節(jié)不適消失。2周后復(fù)查血清尿酸 523ymol/L0其后1年未出現(xiàn)痛風(fēng)前驅(qū)期癥狀及痛風(fēng)急性發(fā)作。實(shí)施例2患者，李某，男，45歲。痛風(fēng)病史8年。反復(fù)發(fā)作，每年發(fā)作約3次。痛風(fēng)發(fā)作時(shí)， 出現(xiàn)右側(cè)第二跖趾關(guān)節(jié)紅腫、劇烈疼痛。影響行走。發(fā)作前，有明顯患病關(guān)節(jié)處不適等前 驅(qū)期癥狀。用“秋水仙堿”，“別嘌呤醇”后癥狀可緩解。否認(rèn)風(fēng)濕熱及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等 結(jié)締組織疾病。否認(rèn)高血壓病病史。否認(rèn)外傷及手術(shù)史。否認(rèn)遺體病及傳染病家族史。1 天前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)右側(cè)第二跖趾關(guān)節(jié)不適。無(wú)右側(cè)跖趾關(guān)節(jié)紅腫及疼痛。血清尿酸 479ymol/L(正常參考范圍150 420ymOl/L)。診斷痛風(fēng)(前驅(qū)期)。服用“門(mén)冬氨酸 鉀鎂片(潘南金)”，每次1片(含無(wú)水門(mén)冬氨酸鉀0. 140克，無(wú)水門(mén)冬氨酸鎂0. 158克)， 每天3次。1天后右側(cè)跖趾關(guān)節(jié)不適癥狀消失。10天后停用“門(mén)冬氨酸鉀鎂片”。2周后復(fù) 查血清尿酸512μπι01/1。4周后血清尿酸502μπιΟ1/1。4月后再次出現(xiàn)右側(cè)第二跖趾關(guān)節(jié) 不適癥狀，服用“門(mén)冬氨酸鉀鎂片”，每次1片，每天3次。1天后癥狀消失，5天后停用。其后6月一直未出現(xiàn)痛風(fēng)急性發(fā)作及前驅(qū)癥狀。實(shí)施例3患者，張某，男，50歲。有痛風(fēng)病史10年。痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作，每年發(fā)作約2次，發(fā)作 前有痛風(fēng)前驅(qū)癥狀。1天前出現(xiàn)左側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)不適，診斷為痛風(fēng)前驅(qū)癥狀。血清尿酸 502 μ mol/L(正常參考范圍150 420 μ mol/L)?；颊邞n慮，擔(dān)心痛風(fēng)急性發(fā)作，服用“門(mén) 冬氨酸鉀鎂片(潘南金)”。2天后，左側(cè)跖趾關(guān)節(jié)不適消失，用“門(mén)冬氨酸鉀鎂片” 1周后停 用。其后未出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作。2周后血清尿酸520 μ mol/L。2月后再次出現(xiàn)左側(cè)第一跖趾關(guān) 節(jié)不適，用“門(mén)冬氨酸鉀鎂” 1天后癥狀消失，持續(xù)用“門(mén)冬氨酸鉀鎂” 2周。其后8月一直 未出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作及前驅(qū)癥狀。實(shí)施例4患者，王某，男，56歲。痛風(fēng)病史6年，每年發(fā)作1次，反復(fù)發(fā)作。發(fā)作時(shí)右側(cè)第一 跖趾關(guān)節(jié)紅腫，劇烈疼痛，影響行走?；颊呒毙园l(fā)作前常伴右側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)不適等明顯痛 風(fēng)前驅(qū)癥狀。急性發(fā)作時(shí)，用“消炎痛”、“秋水仙堿”后3 5后癥狀可緩解。1天前出現(xiàn)痛 風(fēng)前驅(qū)癥狀，自覺(jué)右側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)不適。服用門(mén)冬氨酸鉀鎂片后第二天，右側(cè)第一跖趾關(guān) 節(jié)不適消失，未出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作癥狀。2月后再次出現(xiàn)右側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)不適的痛風(fēng)前驅(qū)癥 狀。用門(mén)冬氨酸鉀鎂1天后右側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)不適癥狀消失，自覺(jué)良好，右側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié) 不適活動(dòng)自如。其后9月一直未出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作及前驅(qū)癥狀。實(shí)施例5患者，王某，男，72歲。痛風(fēng)病史36年，每年發(fā)作1 2次，發(fā)作時(shí)左側(cè)拇指關(guān)節(jié) 反復(fù)紅腫、劇烈疼痛。常服用“別嘌呤醇”、“秋水仙堿”等。癥狀不能緩解時(shí)曾靜脈用“地 塞米松”等激素治療。近2年來(lái)左拇指關(guān)節(jié)因痛風(fēng)結(jié)節(jié)因出現(xiàn)活動(dòng)受限。2天前無(wú)明顯 誘因下再次出現(xiàn)左側(cè)拇指關(guān)節(jié)紅腫、劇烈疼痛。查體T36.7°C，R16次/分，P78次/分， BP130/80mmHgo心肺(-)。腹軟，無(wú)壓痛，反跳痛。左側(cè)拇指關(guān)節(jié)紅腫，觸痛明顯。血清尿 酸482 μ mol/L (正常參考范圍150 420 μ mol/L)。診斷為“痛風(fēng)急性發(fā)作”。給予“秋水 仙堿” 口服，出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)，停用秋水仙堿。服用“門(mén)冬氨酸鉀鎂口服液”，每 次10毫升(含無(wú)水L-門(mén)冬氨酸鉀0. 451克，無(wú)水門(mén)冬氨酸鎂0. 4036克)，每天3次。第2 天左側(cè)拇指關(guān)節(jié)疼痛明顯減輕，3天后疼痛完全消失，且左拇指關(guān)節(jié)可活動(dòng)。繼續(xù)服用門(mén)冬 氨酸鉀鎂。7天后復(fù)查血清尿酸516 μ mol/L。15天后停用門(mén)冬氨酸鉀鎂。其后5月未出現(xiàn) 痛風(fēng)發(fā)作。實(shí)施例6患者，譚某，男，48歲。痛風(fēng)病史8年，每年發(fā)作約2次，主要發(fā)作誘因?yàn)槠【坪秃?鮮。常用“秋水仙堿”和“別嘌呤醇”等。有高血壓病病史4年。用“硝苯吡啶”等降壓藥， 血壓維持在正常水平。否認(rèn)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等結(jié)締組織疾病病史。否認(rèn)外傷及手術(shù)史。1 天前出現(xiàn)右側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)紅腫，劇烈疼痛。在醫(yī)院就診，查體T36. 9R17次/分，Ρ72 次/分，BP130/80mmHg。心肺(-)。腹軟，無(wú)壓痛，反跳痛。右側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)紅腫，觸痛明 顯。血清尿酸482 μ mol/L (正常參考范圍150 420 μ mol/L)。診斷為“痛風(fēng)發(fā)作”。醫(yī)囑 用“秋水仙堿” 口服。因秋水仙堿副作用，患者拒絕醫(yī)囑，根據(jù)其他病友(實(shí)施例1，汪某； 實(shí)施例5，王某)的治療經(jīng)驗(yàn)，自行服用門(mén)冬氨酸鉀鎂。1天后癥狀緩解。2周后復(fù)查血清 尿酸525ymol/L。停用門(mén)冬氨酸鉀鎂。2月后出現(xiàn)右側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)不適，考慮為痛風(fēng)前驅(qū)癥狀，自行服用門(mén)冬氨酸鉀鎂。3天后右側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)不適癥狀消失。復(fù)查血清尿酸 506 μ mol/L。其后4月未出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作和跖趾關(guān)節(jié)不適等痛風(fēng)前驅(qū)期癥狀。實(shí)施例7患者，佟某，男，55歲。高血壓病病史10年，痛風(fēng)病史7年。7年前，出現(xiàn)痛風(fēng)急性 發(fā)作。其后反復(fù)，每年發(fā)作2次。發(fā)作時(shí)左側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)紅腫，劇烈疼痛，影響行走。患 者急性發(fā)作前常伴左側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)不適等明顯痛風(fēng)前驅(qū)癥狀。1年前，患者開(kāi)始自行間斷 性服用小量門(mén)冬氨酸鉀鎂，1年中一直未出現(xiàn)痛風(fēng)急性發(fā)作及左側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)不適等明 顯痛風(fēng)前驅(qū)癥狀。本發(fā)明上述實(shí)施方式的描述僅出于闡釋和說(shuō)明的目的，并非以任何方式限制本發(fā) 明。很明顯，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明上下文的教導(dǎo)可進(jìn)行很多改動(dòng)和變化。這些改動(dòng) 和變化均落在權(quán)利要求所限定的本發(fā)明精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.鉀和鎂的組合在制備用于預(yù)防或治療痛風(fēng)的藥物中的用途，其中鉀和鎂為其藥學(xué)上 可接受的鹽的形式。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述鉀和鎂的藥學(xué)上可接受的鹽選自無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽、 和酸性或堿性氨基酸鹽。
3.權(quán)利要求2的用途，其中無(wú)機(jī)酸鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽 和碳酸鹽，有機(jī)酸鹽選自乙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸 鹽、葡萄糖酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。
4.權(quán)利要求2的用途，其中所述氨基酸選自天然存在的20種氨基酸之一、非天然氨基 酸或其組合。
5.權(quán)利要求4的用途，其中所述氨基酸選自門(mén)冬氨酸和谷氨酸。
6.以上權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述的預(yù)防或治療痛風(fēng)包括緩解或消除痛風(fēng)發(fā)作 前驅(qū)期的癥狀、預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作、或治療痛風(fēng)。
7.以上權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中鉀和鎂的組合中鉀和鎂的摩爾比為0.01 100 1。
8.門(mén)冬氨酸鉀鎂在制備用于預(yù)防或治療痛風(fēng)的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求8的用途，其中所述的預(yù)防或治療痛風(fēng)包括緩解或消除痛風(fēng)發(fā)作前驅(qū)期的 癥狀、預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作、或治療痛風(fēng)。
10.權(quán)利要求8或9的用途，其中所述門(mén)冬氨酸鉀鎂中門(mén)冬氨酸鉀和門(mén)冬氨酸鎂的摩爾 比為 0. 01 100 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及鉀和鎂的組合在制備用于預(yù)防或治療痛風(fēng)的藥物中的用途，其中鉀和鎂為其藥學(xué)上可接受的鹽的形式。本發(fā)明的方案可有效預(yù)防或治療痛風(fēng)急性發(fā)作，并且毒副作用小，因此為預(yù)防或治療痛風(fēng)提供了一種新的選擇。
文檔編號(hào)A61K33/10GK102145010SQ201010605619
公開(kāi)日2011年8月10日 申請(qǐng)日期2010年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月21日
發(fā)明者李超群 申請(qǐng)人:李超群