專利名稱：一種硫酸氫氯吡格雷片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于預(yù)防和治療心血管疾病的藥物的領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及一種硫酸氫氯吡格雷片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
硫酸氫氯吡格雷為血小板聚集抑制劑，能選擇性地抑制ADP與血小板受體的結(jié)合，隨后抑制ADP與糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物的激活，從而抑制血小板的聚集。硫酸氫氯吡格雷也可抑制非ADP引起的血小板聚集，但不影響磷酸二酯酶的活性。臨床上，硫酸氫氯吡格雷用于預(yù)防和治療因血小板高聚集狀態(tài)引起的心、腦動脈及其它動脈的循環(huán)障礙疾病。適用于有過近期發(fā)作的中風(fēng)、心肌梗死以及確診為外周動脈疾病的患者。該藥可減少動脈粥樣硬化性事件，如心肌梗死，中風(fēng)和血管性死亡等的發(fā)生。目前市售同晶型的硫酸氫氯吡格雷，由于制備工藝的不同，其內(nèi)在質(zhì)量會有差異， 我們的產(chǎn)品在制備工藝方面通過控制攪拌速度、溫度和溶媒濃度提高產(chǎn)品質(zhì)量，在質(zhì)量檢測方面增加了檢測晶型指標(biāo)項目，控制了產(chǎn)品的純度和穩(wěn)定性。從而提高產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量。
發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個目的在于提供一種硫酸氫氯吡格雷片劑，該片劑在輔料選擇和制備工藝方面，均考慮到保持硫酸氫氯吡格雷晶型不轉(zhuǎn)化和保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的問題， 在制備工藝的每個環(huán)節(jié)都進(jìn)行了晶型檢測控制。本發(fā)明提供的一種硫酸氫氯吡格雷片劑，按重量份數(shù)計，該片劑包括10 50份硫酸氫氯吡格雷、20 60份甘露醇或乳糖、8 10份微晶纖維素、8 10份預(yù)膠化淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、4. 5 10份羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素、3 5份膠態(tài)二氧化硅以及0. 5 1份一種或多種選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇 4000、聚乙二醇6000和氫化蓖麻油的潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的片劑輔料大體可分成以下幾類填充劑甘露醇或乳糖、微晶纖維素；粘合劑預(yù)膠化淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素；潤滑劑膠態(tài)二氧化硅以及一種或多種選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和氫化蓖麻油的潤滑劑。填充劑和潤滑劑的選擇是制備該產(chǎn)品工藝的關(guān)鍵，由于該藥理化性質(zhì)決定其對濕熱不穩(wěn)定，因此選用兩種及以上潤滑劑組合使用，起到很好地制劑效果。在上述片劑中，優(yōu)選地硫酸氫氯吡格雷為硫酸氫氯吡格雷I型晶體。本發(fā)明的另一個目的在于提供上述硫酸氫氯吡格雷片劑的制備方法。在一個實施方案中，該制備方法包括以下步驟(1)將硫酸氫氯吡格雷與1/2量的膠態(tài)二氧化硅混合；
(2)將步驟(1)制得的混合物與甘露醇或乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素混合；(3)將步驟( 制得的混合物與一種或多種選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和氫化蓖麻油的潤滑劑，以及余量的膠態(tài)二氧化硅混合；(4)壓片。在另一個實施方案中，該制備方法包括以下步驟(1)將硫酸氫氯吡格雷與甘露醇或乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素以及1/2量的膠態(tài)二氧化硅混合；(2)干法制粒；(3)將顆粒與余量的膠態(tài)二氧化硅和一種或多種選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和氫化蓖麻油的潤滑劑混合；(4)壓片。在上述制備方法中，優(yōu)選地，顆粒的粒度為30 80目。在再一個實施方案中，該制備方法包括以下步驟(1)將1/3量的羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素制成5-10% (g/ml)的混懸液， 并與1/2量的膠態(tài)二氧化硅，以及甘露醇或乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素；(2)流化制粒；(3)將顆粒與余量的膠態(tài)二氧化硅和一種或多種選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和氫化蓖麻油的潤滑劑混合；(4)壓片。在上述制備方法中，優(yōu)選地，顆粒的粒度為30 80目。優(yōu)選地，流化制粒步驟中的霧化壓力為0. 1 1. 5帕；保護(hù)壓為0. 1 0. 8帕；進(jìn)風(fēng)量為0. 40 0. 85m3/小時；物料溫度為20 45°C。相比于已有的片劑，本發(fā)明的流化床制粒使得物料流動性大為改善，均勻性可壓性增強(qiáng)。
具體實施例方式以下參照具體的實施例來說明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明的目的，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。以下比例均為所述物料重量占片劑總重量的百分比。實施例1處方物料名稱硫酸氫氯吡格雷(I型)15%甘露醇60%微晶纖維素10%預(yù)膠化淀粉8%
羥丙基纖維素4.5%硬脂酸2%膠態(tài)二氧化硅0.5%實施例2處方物料名稱硫酸氫氯吡格雷(I型)20%無水乳糖45%微晶纖維素15%預(yù)膠化淀粉10%羥丙基纖維素5%硬脂酸2%膠態(tài)二氧化硅3%實施例3處萬物料名稱硫酸氫氯吡格雷(I型)30%甘露醇45%微晶纖維素8%交聯(lián)聚維酮8%羥丙基纖維素4.5%硬脂酸1.5%膠態(tài)二氧化硅3%實施例4處方物料名稱硫酸氫氯吡格雷(I型)25%無水乳糖50%微晶纖維素10%交聯(lián)聚維酮8%羥丙基纖維素3.5%硬脂酸1.5%膠態(tài)二氧化硅2%實施例5處方物料名稱硫酸氫氯吡格雷(I型)35%甘露醇45%微晶纖維素8%
預(yù)膠化淀粉5%羥丙基甲基纖維素4.5%硬脂酸1.5%膠態(tài)二氧化硅實施例6處方物料名稱硫酸氫氯吡格雷(I型)38%甘露醇20%微晶纖維素25%交聯(lián)聚維酮8.5%羥丙基甲基纖維素5%硬脂酸1.5%膠態(tài)二氧化硅2%實施例7處方物料名稱硫酸氫氯吡格雷(I型)40%甘露醇20%微晶纖維素25%預(yù)膠化淀粉7%羥丙基纖維素5%PEG4000-6000 和氫化蓖麻油2%膠態(tài)二氧化硅實施例8處方物料名稱硫酸氫氯吡格雷(I型)45%無水乳糖20%微晶纖維素17%預(yù)膠化淀粉10%羥丙基纖維素4.5%硬脂富馬酸鈉和氫化蓖麻油1.5%膠態(tài)二氧化硅2%實施例9處方物料名稱硫酸氫氯吡格雷(I型)50%甘露醇20%0118]微晶纖維素12%
0119]交聯(lián)聚維酮10%
0120]羥丙基纖維素5%
0121]硬脂富馬酸鈉
0122]膠態(tài)二氧化硅2%
0123]實施例10
0124]處方
0125]物料名稱
0126]硫酸氫氯吡格雷(I型)48%
0127]無水乳糖
0128]微晶纖維素9%
0129]交聯(lián)聚維酮9%
0130]羥丙基纖維素5%
0131]PEG4000-6000 和氫化蓖麻油2%
0132]膠態(tài)二氧化硅3%
0133]實施例11
0134]處方
0135]物料名稱
0136]硫酸氫氯吡格雷(I型)50%
0137]甘露醇30%
0138]微晶纖維素8%
0139]預(yù)膠化淀粉5%
0140]羥丙基甲基纖維素4.5%
0141]硬脂酸鋅1.5%
0142]膠態(tài)二氧化硅
0143]實施例12
0144]處方
0145]物料名稱
0146]硫酸氫氯吡格雷(I型)38%
0147]甘露醇30%
0148]微晶纖維素8%
0149]交聯(lián)聚維酮15%
0150]羥丙基甲基纖維素5%
0151]硬脂富馬酸鈉
0152]膠態(tài)二氧化硅3%
0153]實施例13
0154]直法壓片工藝 按照實施例1的配方將活性成分硫酸氫氯吡格雷于1/2量膠態(tài)二氧化硅充分混合，再與硬脂酸和另外1/2量膠態(tài)二氧化硅之外的其他輔料充分混合，然后再加入硬脂酸和另外1/2量膠態(tài)二氧化硅充分混合，按常規(guī)方法壓制，包衣。實施例14按照實施例2的配方進(jìn)行制備，工藝步驟同實施例13。實施例15按照實施例3的配方進(jìn)行制備，工藝步驟同實施例13。實施例16按照實施例4的配方進(jìn)行制備，工藝步驟同實施例13。實施例17干法制粒壓片工藝按照實施例5的配方將活性成分硫酸氫氯吡格雷與硬脂酸和另外1/2量膠態(tài)二氧化硅之外的其他輔料充分混合，然后用干法制粒機(jī)制粒，物料粒度在30-80目篩網(wǎng)，加入剩余物料混合均勻，常規(guī)壓片，包衣。實施例18按照實施例6的配方進(jìn)行制備，工藝步驟同實施例17。實施例19按照實施例7的配方進(jìn)行制備，工藝步驟同實施例17。實施例20按照實施例8的配方進(jìn)行制備，工藝步驟同實施例17。實施例21流化床制粒壓片工藝按照實施例9的配方取1/3處方量羥丙基纖維素，制成5-10%的混懸液，將硬脂富馬酸鈉和另外1/2量膠態(tài)二氧化硅之外的其他輔料充分混合，吸入流化室，流化制粒，霧化壓力為0. 1-1. 5帕；保護(hù)壓為0. 1-0. 8帕；進(jìn)風(fēng)量為40-85% m3/h ；物料溫度:20-450C0 制成物料粒度在30-80目，加入剩余物料混合均勻，常規(guī)壓片，包衣。實施例22按照實施例10的配方進(jìn)行制備，工藝步驟同實施例21。實施例23按照實施例11的配方進(jìn)行制備，工藝步驟同實施例21。實施例24按照實施例12的配方進(jìn)行制備，工藝步驟同實施例21。實施例25本發(fā)明所采用的直壓與非直壓輔料所制片劑的對比，結(jié)果顯示在表1、2和3中。表1采用直壓型甘露醇與非直壓型甘露醇制得片劑的比較
考查項目甘露醇(直壓型輔料)甘露醇(非直壓型輔料)可壓性成型好易松片，不好加壓脆碎度小于1. 5%不合格
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權(quán)利要求
1.一種硫酸氫氯吡格雷片劑，按重量份數(shù)計，該片劑包括10 50份硫酸氫氯吡格雷、 20 60份甘露醇或乳糖、8 10份微晶纖維素、8 10份預(yù)膠化淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、4. 5 10份羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素、3 5份膠態(tài)二氧化硅以及0. 5 1份一種或多種選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇 6000和氫化蓖麻油的潤滑劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其特征在于，所述硫酸氫氯吡格雷為硫酸氫氯吡格雷I 型晶體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的片劑，其特征在于，所述潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和氫化蓖麻油中的兩種及以上的組合， 優(yōu)選為PEG6000與氫化蓖麻油1 1組合或微分硅膠與硬脂酸1 2組合，更優(yōu)選為微分硅膠與硬脂酸1 2組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的片劑的制備方法，該制備方法包括以下步驟(1)將硫酸氫氯吡格雷與1/2量的膠態(tài)二氧化硅混合；(2)將步驟(1)制得的混合物與甘露醇或乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素混合；(3)將步驟( 制得的混合物與一種或多種選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和氫化蓖麻油的潤滑劑，以及余量的膠態(tài)二氧化硅混合；(4)壓片。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的片劑的制備方法，該制備方法包括以下步驟(1)將硫酸氫氯吡格雷與甘露醇或乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素以及1/2量的膠態(tài)二氧化硅混合；(2)干法制粒；(3)將顆粒與余量的膠態(tài)二氧化硅和一種或多種選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和氫化蓖麻油的潤滑劑混合；(4)壓片。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述顆粒的粒度為30 80目。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的片劑的制備方法，該制備方法包括以下步驟(1)將1/3量的羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素制成5-10%(g/ml)的混懸液，并與 1/2量的膠態(tài)二氧化硅，以及甘露醇或乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素；(2)流化制粒；(3)將顆粒與余量的膠態(tài)二氧化硅和一種或多種選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和氫化蓖麻油的潤滑劑混合；(4)壓片。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述顆粒的粒度為30 80目。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的制備方法，其特征在于，所述流化制粒步驟中的霧化壓力為0. 1 1. 5帕；保護(hù)壓為0. 1 0. 8帕；進(jìn)風(fēng)量為0. 40 0. 85m3/小時；物料溫度為 20 45°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求4-9中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述潤滑劑為硬脂酸、 硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和氫化蓖麻油中的兩種及以上的組合，優(yōu)選為PEG6000與氫化蓖麻油1 1組合或微分硅膠與硬脂酸1 2組合， 更優(yōu)選為微分硅膠與硬脂酸12組合。
全文摘要
本發(fā)明提供一種硫酸氫氯吡格雷片劑及其制備方法，按重量份數(shù)計，該片劑包括10～50份硫酸氫氯吡格雷、20～60份甘露醇或乳糖、8～10份微晶纖維素、8～10份預(yù)膠化淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、4.5～10份羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素、3～5份膠態(tài)二氧化硅以及0.5～1份一種或多種選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和氫化蓖麻油的潤滑劑。
文檔編號A61K47/34GK102485218SQ20101057930
公開日2012年6月6日 申請日期2010年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月3日
發(fā)明者鄧麗娟, 馬小玲 申請人:麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司