專利名稱：一種伏立康唑靜脈注射亞微乳劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種伏立康唑靜脈注射亞微乳劑及其制備方法。
背景技術：
伏立康唑是一種三唑類抗真菌藥，為第二代合成的氟康唑衍生物，于2002年被美國FDA批準上市，商品名為“威凡”。其作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導的 14 α -留醇去甲基化，從而抑制麥角留醇的生物合成。該藥不僅對所有檢測的曲霉菌屬真菌有殺菌作用，而且對念珠菌屬(包括耐氟康唑的克柔念珠菌、近平滑念珠菌等)具有極好的抗菌活性，具有抗菌譜廣，抗菌效力強的優點。目前，上市劑型主要有凍干粉針、片劑、干混懸劑，可以靜脈和口服給藥，但由于伏立康唑在水中溶解度極低(pH = 7時幾乎不溶，pH = 3時0. 2mg/mL)，并且在溶液狀態下不穩定、易水解，不利于臨床治療。因此，開發一種具有足夠長儲存期的靜脈給藥含水制劑需要解決的關鍵問題是溶解性問題。提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度常用的方法有潛溶劑、增溶劑、環糊精包合、制成固體分散體等，但普遍存在載藥量低、穩定性差、工藝復雜等問題，而且這些附加劑的加入都可能影響藥物的吸收和活性，增加制劑的毒性和刺激性等。在輝瑞上市的注射用伏立康唑凍干制劑中，使用了增溶劑“磺丁 - β -環糊精鈉”以增加伏立康唑的溶解度，但越來越多的研究表明，β -環糊精系列衍生物對人體有一定的毒性，如致癌性、腎毒性和溶血性，因此開發一種更安全的注射用伏立康唑制劑顯得尤為重要。注射用亞微乳粒徑在IOO-IOOOnm之間，具有一定的靶向性，具有減毒增效的作用，并且制備工藝相對簡單，質量可控，適合工業生產。CN1686136A公開了一種伏立康唑靜脈乳制劑，但是該制劑載藥量較低，臨床應用不便。根據CN1686136A實施例2公開的亞納米乳劑的制備方法制備的伏立康唑乳劑滅菌后出現了出油的現象，且與0.9%氯化鈉和5%葡萄糖配伍試驗出現了藥物析出和乳滴聚集粒徑顯著變大的現象，這些現象均表明該制劑穩定性存在較大問題。因此仍有必要精選輔料、完善制備工藝，開發載藥量較高、穩定性好的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑。
發明內容
針對現有技術的不足，本發明的一個目的在于提供一種性質穩定、療效顯著、毒副作用少、工藝簡單、適合工業化生產的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑，使產品可以更好的在臨床應用；本發明的另一目的在于提供該亞微乳劑的制備方法，該方法均采用常規的工藝設備，可大規模生產。本發明的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑，包含以下重量百分比含量的物質伏立康唑0. 2 2. 0 %，注射用油5 30 %，乳化劑0. 5 5 %，穩定劑0. 05 1 %，等滲調節劑 0. 1 10%，PH值調節劑，余量為注射用水；
其中乳化劑選自穩定性高的注射用高純蛋黃卵磷脂PL-100M、PC-98T或LIPOID E80中的一種或幾種的混合物，pH值調節劑的用量以將pH值調節至4. 0-8. 0為宜。本發明所述的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑，其中所述的乳化劑優選為注射用高純蛋黃卵磷脂PC-98T。之所以采用注射用高純蛋黃卵磷脂PC-98T是因為它不僅粒徑均勻，性質穩定，而且具有更高的磷脂酰膽堿含量，溶血磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺含量極低，不含磷脂酰肌醇、磷脂酸和游離脂肪酸，可以大大降低不良反應，使用更安全。本發明所述的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑，其中所述的注射用油選自大豆油、花生油、玉米油、橄欖油、紅花油、薏苡仁油、葵花籽油、茶油、亞麻子油、魚油、中鏈脂肪酸甘油脂、亞油酸乙酯、月桂酸異丙酯、癸酸甘油酯、丁酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯等中的一種或幾種的混合物。本發明所述的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑，其中所述的穩定劑選自油酸、油酸鈉、 乙醇、丙二醇、抗壞血酸、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉中的一種或幾種的混合物。本發明所述的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑，其中所述的等滲調節劑選自甘油、葡萄糖、氯化鈉、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種的混合物。本發明所述的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑，其中所述的pH值調節劑選自氫氧化鈉、鹽酸、醋酸、醋酸鹽、磷酸、磷酸鹽、枸櫞酸、枸櫞酸鹽中的一種或幾種的混合物。本發明所述的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑，粒徑范圍為100 500nm，pH值為
4.0 8. 0，Zeta電位的絕對值為10 50mV。上述的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑，優選的粒徑范圍為150 250nm，pH值為
5.5 6. 5，Zeta電位的絕對值為20 30mV。本發明所述的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑可通過以下步驟制備1)油相的配制稱取處方量的伏立康唑、注射用油、乳化劑和穩定劑加入干燥的燒杯中，采用高速剪切機進行高速剪切2-10分鐘，放進磁力攪拌水浴鍋中加熱攪拌，攪拌速度控制在400-2000轉每分鐘，水浴鍋溫度控制在30-80°C左右，并持續充入氮氣保護，使其溶解至澄清；2)水相的配制稱取處方量等滲調節劑加入干燥的燒杯中，加入處方量的注射用水使其充分溶解，加入PH調節劑調節pH值為4. 0-8. 0，然后放入30-80°C的水浴鍋中加熱3)乳劑的制備將油相和水相在30-80°C條件下混合，采用攪拌乳化或剪切乳化 5-30分鐘，用pH調節劑調節pH值為4. 0-8. 0，得到初乳；4)將初乳進行高壓勻漿，采用3000psi 30000psi的壓力制備亞微乳，經微孔濾膜過濾，充氮氣分裝，滅菌后得伏立康唑靜脈注射亞微乳劑。本發明的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑與伏立康唑其他制劑比較，具有如下優勢(1)選擇了合適的輔料和適當的制備工藝，使得乳劑載藥量大、穩定性高、可根據臨床需要制備不同含量的乳劑；(2)不含有環糊精類增溶劑，可以降低靜脈給藥的不良反應，提高了臨床使用的安全性和藥物的療效；(3)使用方便，具有良好的器官靶向性，提高了生物利用度，減少了患者輸液時的疼痛，順應性較好；
(4)制備工藝簡單，采用常規的工藝設備即可完成，非常適合大規模工業化生產。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明做進一步詳細說明，但不限于此。實施例1.制備含0. 2%伏立康唑的靜脈注射乳劑稱取伏立康唑200mg、大豆油10g、高純蛋黃卵磷脂LIPOID E80 2g及油酸0.2g 加入干燥的燒杯中，采用高速剪切機進行高速剪切2分鐘，放進磁力攪拌(600轉/分鐘) 水浴鍋中加熱(70°C )攪拌，并持續充入氮氣保護，使其溶解至澄清得油相；稱取甘油3g、 NaOHO. 05g加入干燥的燒杯中，加入注射用水84. 55g，然后放入70°C的水浴鍋中加熱備用； 將油相和水相在70°C條件下混合，剪切乳化10分鐘，得到初乳。加入適量NaOH調節pH值為8.0。再將初乳通過微射流儀(IOOOOpsi) 5次，經0. 80 μ m濾膜過濾，充氮分裝，熱壓滅菌 (12rC,15min)后得0. 2%伏立康唑靜脈注射亞微乳劑。實施例2.制備含0. 2%伏立康唑的靜脈注射乳劑稱取伏立康唑200mg、花生油10g、高純蛋黃卵磷脂PC-98T 2g及油酸0. 3g加入干燥的燒杯中，采用高速剪切機進行高速剪切3分鐘，放進磁力攪拌(800轉/分鐘)水浴鍋中加熱(65°C)攪拌，并持續充入氮氣保護，使其溶解至澄清得油相；稱取山梨醇2g、磷酸氫二鈉0. Ig加入干燥的燒杯中，加入注射用水85. 4g，然后放入65°C的水浴鍋中加熱備用；將油相和水相在65°C條件下混合，剪切乳化10分鐘，得到初乳。加入適量磷酸氫二鈉調節pH 值為7.0。再將初乳通過高壓均質機(12000pSi)3次，經0. 80 μ m濾膜過濾，充氮分裝，熱壓滅菌(121°C，15min)后得0. 2%伏立康唑靜脈注射亞微乳劑。實施例3.制備含0. 3%伏立康唑的靜脈注射乳劑稱取伏立康唑300mg、玉米油14g、高純蛋黃卵磷脂LIPOID E80 2g及油酸鈉0. 3g 加入干燥的燒杯中，采用高速剪切機進行高速剪切3分鐘，放進磁力攪拌(1000轉/分鐘) 水浴鍋中加熱(60°C)攪拌，并持續充入氮氣保護，使其溶解至澄清得油相；稱取甘油3g、磷酸氫二鈉0. Ig加入干燥的燒杯中，加入注射用水80. 3g，然后放入60°C的水浴鍋中加熱備用；將油相和水相在60°C條件下混合，剪切乳化8分鐘，得到初乳。加入適量磷酸氫二鈉調節PH值為6. 0。再將初乳通過微射流儀(ISOOOpsi) 6次，經0. 45 μ m濾膜過濾，充氮分裝， 熱壓滅菌(12rC，15min)后得0. 3%的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑。實施例4.制備含0. 3%伏立康唑的靜脈注射乳劑稱取伏立康唑300mg、紅花油14g、高純蛋黃卵磷脂PC-98T 2g及丙二醇0. 25g加入干燥的燒杯中，采用高速剪切機進行高速剪切5分鐘，放進磁力攪拌(1000轉/分鐘)水浴鍋中加熱(50°C)攪拌，并持續充入氮氣保護，使其溶解至澄清得油相；稱取木糖醇1. 5g、 NaOHO. 05g加入干燥的燒杯中，加入注射用水81. 9g，然后放入50°C的水浴鍋中加熱備用； 將油相和水相在50°C條件下混合，剪切乳化8分鐘，得到初乳。加入適量NaOH調節pH值為 6.0。再將初乳通過高壓均質機O0000psi)5次，經0.45μπι濾膜過濾，充氮分裝，熱壓滅菌 (12rC,15min)后得0. 3%的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑。實施例5 制備含0. 5%伏立康唑的靜脈注射乳劑稱取伏立康唑500mg、橄欖油15g、高純蛋黃卵磷脂PL_100M2g及亞硫酸鈉0. 05g 加入干燥的燒杯中，采用高速剪切機進行高速剪切6分鐘，放進磁力攪拌(1200轉/分鐘)
5水浴鍋中加熱(45°C )攪拌，并持續充入氮氣保護，使其溶解至澄清得油相；稱取氯化鈉 2. 5g、NaOHO. 05g加入干燥的燒杯中，加入注射用水79. 9g，然后放入45°C的水浴鍋中加熱備用；將油相和水相在45°C條件下混合，剪切乳化10分鐘，得到初乳。加入適量NaOH調節 PH值為6. 5。再將初乳通過微射流儀O2000psi)7次，經0.22μπι濾膜過濾，充氮分裝，熱壓滅菌(12rC，15min)后得0. 5%的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑。實施例6 制備含0. 5%伏立康唑的靜脈注射乳劑稱取伏立康唑500mg、茶油15g、高純蛋黃卵磷脂PC_98T2g及抗壞血酸0. 15g加入干燥的燒杯中，采用高速剪切機進行高速剪切8分鐘，放進磁力攪拌(1400轉/分鐘)水浴鍋中加熱(40°C )攪拌，并持續充入氮氣保護，使其溶解至澄清得油相；稱取葡萄糖3g、磷酸氫二鈉0. Ig加入干燥的燒杯中，加入注射用水79. 25g，然后放入40°C的水浴鍋中加熱備用；將油相和水相在40°C條件下混合，剪切乳化10分鐘，得到初乳。加入適量磷酸氫二鈉調節PH值為6. 5。再將初乳通過高壓乳勻機O3000psi)6次，經0. 22 μ m濾膜過濾，充氮分裝，熱壓滅菌(12rC，15min)后得0. 5%的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑。實施例7 制備含1. 0%伏立康唑的靜脈注射乳劑稱取伏立康唑lg、大豆油20g、高純蛋黃卵磷脂PL-100M 2g及油酸0. 35g加入干燥的燒杯中，采用高速剪切機進行高速剪切10分鐘，放進磁力攪拌(1600轉/分鐘)水浴鍋中加熱(75°C)攪拌，并持續充入氮氣保護，使其溶解至澄清得油相；稱取山梨醇3g、Na0H 0. 05g加入干燥的燒杯中，加入注射用水73. 6g，然后放入75°C的水浴鍋中加熱備用；將油相和水相在75°C條件下混合，剪切乳化15分鐘，得到初乳。加入適量NaOH調節pH值為 7.0。再將初乳通過微射流儀(IMOOOpsi) 6次，經0.45 μ m濾膜過濾，充氮分裝，熱壓滅菌 (12rC,15min)后得1. 0%的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑。實施例8 制備含2. 0%伏立康唑的靜脈注射乳劑稱取伏立康唑2g、大豆油25g、高純蛋黃卵磷脂PL-100M 2g及抗壞血酸0. Ig加入干燥的燒杯中，采用高速剪切機進行高速剪切10分鐘，放進磁力攪拌(1600轉/分鐘)水浴鍋中加熱(80°C )攪拌，并持續充入氮氣保護，使其溶解至澄清得油相；稱取木糖醇3g、 NaOH 0. 05g加入干燥的燒杯中，加入注射用水67. 85g，然后放入80°C的水浴鍋中加熱備用；將油相和水相在80°C條件下混合，剪切乳化15分鐘，得到初乳。加入適量NaOH調節pH 值為7.0。再將初乳通過微射流儀O4000psi)6次，經0. 45 μ m濾膜過濾，充氮分裝，熱壓滅菌(121°C，15min)后得2. 0%的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑。試驗例1 采用實施例1-8中的伏立康唑的靜脈注射乳劑進行理化性質的研究伏立康唑的靜脈注射乳劑稀釋5000倍后用馬爾文粒度分析儀測定平均粒徑和多分散度；稀釋500倍后用馬爾文粒度分析儀測定kta電位。使用pH計測定最終乳劑的pH值。測得平均粒徑、粒度分布、Zeta電位和pH值見下表。表1乳劑理化性質試驗結果
權利要求
1.一種伏立康唑靜脈注射亞微乳劑，其特征在于包含以下重量百分比含量的物質 伏立康唑0. 2 2. 0 %，注射用油5 30 %，乳化劑0. 5 5 %，穩定劑0. 05 1 %，等滲調節劑0. 1 10%，pH值調節劑，余量為注射用水；其中乳化劑選自注射用高純蛋黃卵磷脂 PL-100M或PC-98T或LIPOID E80或其混合物，pH值調節劑的用量以將pH值調節至4. 0-8. 0為宜。
2.如權利要求1所述的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑，其特征在于所述的乳化劑為注射用高純蛋黃卵磷脂PC-98T。
3.如權利要求1或2所述的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑，其特征在于所述的注射用油選自大豆油、花生油、玉米油、橄欖油、紅花油、薏苡仁油、葵花籽油、茶油、亞麻子油、魚油、中鏈脂肪酸甘油酯、亞油酸乙酯、月桂酸異丙酯、癸酸甘油酯、丁酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯中的一種或幾種的混合物。
4.如權利要求1或2所述的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑，其特征在于所述的穩定劑選自油酸、油酸鈉、乙醇、丙二醇、抗壞血酸、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉中的一種或幾種的混合物。
5.如權利要求1或2所述的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑，其特征在于所述的等滲調節劑選自甘油、葡萄糖、氯化鈉、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種的混合物。
6.如權利要求1或2所述的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑，其特征在于所述的pH值調節劑選自氫氧化鈉、鹽酸、醋酸、醋酸鹽、磷酸、磷酸鹽、枸櫞酸、枸櫞酸鹽中的一種或幾種的混合物。
7.如權利要求1所述的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑，其特征在于粒徑范圍為100 500nm, pH值為4. 0 8. 0，Zeta電位的絕對值為10 50mV。
8.如權利要求7所述的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑，其特征在于優選的粒徑范圍為 150 250nm，pH值為5. 5 6. 5，Zeta電位的絕對值為20 30mV。
9.制備權利要求1中所述的伏立康唑靜脈注射亞微乳劑的方法，其特征在于包括如下操作步驟(1)稱取處方量的伏立康唑、注射用油、乳化劑和穩定劑加入干燥的燒杯中，采用高速剪切機進行高速剪切2-10分鐘，然后放進磁力攪拌水浴鍋中加熱攪拌，攪拌速度為 400-2000轉/分鐘，水浴鍋溫度控制在30-80°C，并持續充入氮氣保護，使其溶解至澄清；(2)稱取處方量等滲調節劑加入干燥的燒杯中，加入處方量的注射用水使其充分溶解， 加入pH調節劑調節pH值為4. 0-8. 0，然后放入30-80°C的水浴鍋中加熱備用；(3)將油相和水相在30-80°C條件下混合，采用攪拌乳化或剪切乳化5-30分鐘，用pH 調節劑調節PH值為4. 0-8.0，得到初乳；(4)將初乳進行高壓勻漿，采用3000psi 30000psi的壓力制備亞微乳，經微孔濾膜過濾，充氮氣分裝，滅菌后得伏立康唑靜脈注射亞微乳劑。
全文摘要
本發明提供一種伏立康唑靜脈注射亞微乳劑及其制備方法。采用有效劑量的伏立康唑作為主藥，并含有注射用油、乳化劑、穩定劑、等滲調節劑、pH值調節劑等輔料。伏立康唑的含量范圍為0.2～2.0％。本發明制備的亞微乳劑不含有β-環糊精類增溶劑，可以降低靜脈給藥的不良反應，提高了臨床使用的安全性和藥物的療效。該靜脈注射亞微乳劑制備工藝簡單，可適用于工業化生產。
文檔編號A61K47/44GK102485210SQ20101057210
公開日2012年6月6日 申請日期2010年12月3日 優先權日2010年12月3日
發明者余汪洋, 姜文妍, 張明會, 楊清敏, 王晶翼, 黃惠峰 申請人:齊魯制藥有限公司