專利名稱：具有生物活性涂層的醫療裝置的電子束滅菌的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有生物活性表面涂層的醫療裝置，更具體地講，涉及利用電子束滅 菌技術，對處于其包裝中的具有生物活性表面涂層的醫療裝置進行滅菌的方法。
2.
背景技術：
已將許多金屬材料和聚合物材料用于制造可植入醫療裝置以及可植入醫療裝置 上的涂層。表面改性和具有相同或不同組成的涂層常常用于進一步改善可植入醫療裝置的 生物相容性、血液相容性和功能性。這些裝置的表面改性或涂層通常需要若處理步驟來完 成。通過每種這些處理改性的基材以及表面涂層需要一定方式的最終滅菌以確保產品的無 菌性來用于患者。當前所用的對裸金屬裝置的滅菌處理可能具有潛在的缺點，例如當用于 帶涂層的裝置時，可降低涂層的穩定性和功能，因為涂層材料可能與這些傳統的滅菌方法 不相容。已經在文獻中評述了為了有利的宿主-材料響應目的的不同表面改性方法。若 干美國專利描述了用于涂覆醫療裝置(尤其是諸如支架之類的與血液接觸的那些)的 手段和方法，但沒有解決后續滅菌的問題(美國專利No. 4，656，083 ；No. 5，034，265 ； No. 5，132，108 ；No. 5，244，654 ；和 No. 5，409, 696)。Palmaz 等人在血管內支架的綜述中 對支架涂層的使用持懷疑態度(Palmaz, J. , F. Rivera 禾口 C. Encamacion. Intravascular Stents, Adv. Vase. Surg.，1993，1 :107-135)。然而，Kocsis 等人報道，帶肝素涂層的支 架可有效降低支架表面的致血栓性(Kocsis，J.，G. Llanos和Ε. HoImer. Heparin-Coated Stents, J. of Long-Term Effects of Medical Implants,2000,10 19-45)。典型的表面改性包括心血管植入物(例如支架和起搏器)、留置醫療裝置、局部 傷口愈合敷用物、接觸鏡片、眼內鏡片等的表面上的親水性涂層和/或水凝膠涂層，例如 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)或透明質酸(HA)。疏水性或潤滑性涂層被用于 諸如冠狀動脈或神經血管導絲、縫合線、針、導管和套管針之類的醫療裝置。生物活性涂 層在組織工程應用中被用于定向細胞響應例如細胞粘附分子(CAM，例如RGD(氨基酸序列 Arg-Glu-Asp)、層粘連蛋白、膠原等)，或防止粘附的涂層被用于諸如腔靜脈過濾器或小直 徑人工血管之類的醫療裝置上。涂層材料還包括抗感染劑或抗微生物劑。某些涂層還提供 持續的藥物釋放，例如提供藥物從支架的持續釋放，或作為疏水性外涂層來延長加載了藥 物的儲庫的釋放時間。為了提供抗血栓形成性質使用了含有治療劑(例如肝素、磷酰膽堿 (PC)、尿激酶等)的生物活性涂層。可將涂層用于遞送治療劑和藥劑，所述治療劑和藥劑包括抗增殖/抗有絲分裂 劑，包括天然產物例如長春花堿類(即長春花堿、長春新堿和長春瑞濱)、紫杉醇、表鬼臼毒 素類(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素類(更生霉素(放線菌素D)、柔紅霉素、阿霉素和 去甲柔紅霉素)、蒽環類、米托蒽醌、博來霉素類、光輝霉素(光神霉素)和絲裂霉素、酶類(L-天冬酰胺酶，其系統性地代謝L-天冬酰胺并除去不具有合成它們自身天冬酰胺的能力 的細胞)；抗增殖/抗有絲分裂烷化劑例如氮芥類(雙氯乙基甲胺、環磷酰胺及類似物、苯 丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥)、乙撐亞胺類和甲基三聚氰胺類(六甲基三聚氰胺和塞替派)、 烷基磺酸酯類-白消安、亞硝基脲(雙氯乙基亞硝脲(BCNU)及類似物、鏈脲菌素)、三氮烯 類一氮烯咪胺(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物例如葉酸類似物(甲氨喋呤)、嘧啶 類似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤類似物和相關的抑制劑(巰嘌呤、硫鳥嘌呤、 噴司他丁和2-氯脫氧腺苷{克拉屈濱})；鉬配位絡合物(順鉬、卡鉬)、甲基芐胼、羥脲、 鄰氯苯對氯苯二氯乙烷、氨魯米特；激素類(即雌激素)；抗凝血劑(肝素、合成的肝素鹽以 及凝血酶的其他抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(例如組織纖維蛋白溶酶原激活劑、鏈激酶和尿 激酶)、阿司匹林、雙嘧啶氨醇、氯匹啶、氯吡格雷、阿昔單抗；抗遷移劑(antimigratory)； 抗分泌因子(布雷菲德菌素)；抗炎劑例如腎上腺皮質類固醇(皮質醇、可的松、氟氫可的 松、潑尼松、潑尼松龍、6 α -甲潑尼龍、曲安西龍、倍他米松和地塞米松)、非留族試劑(水楊 酸衍生物即阿司匹林；對-氨基苯酚衍生物即對乙酰氨基酚；噴哚和茚乙酸類(消炎痛、舒 林酸和依托度酸)、雜芳基乙酸類(托美丁、雙氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸類(布洛芬及 衍生物)、鄰苯氨基甲酸類類(甲滅酸和甲氯芬那酸)、烯醇酸類(吡羅昔康、替諾昔康、保 泰松和oxyphenthatrazone)、萘普酮、金化合物(金諾芬、金硫葡糖、硫代蘋果酸金鈉)；免 疫抑制劑(環孢霉素、他克莫司(Π(-506)、西羅莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麥考酚酸莫 酯)；血管生成劑血管內皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)；—氧化氮供體； 反義寡核苷酸以及它們的組合。可通過將一種或多種治療劑與聚合物涂層混合物進行混合來配制涂層。治療劑可 以液體、細分固體或任何其他合適的物理形式存在。可任選的，涂層混合物可包括一種或多 種添加劑，例如非毒性輔助性物質例如稀釋劑、載體、賦形劑、穩定劑等。其他合適的添加劑 可用聚合物與藥物活性劑或配混物配制。例如，可將親水性聚合物加至生物相容性疏水涂 層以改變釋放曲線，或可將疏水性聚合物加至親水性涂層以改變釋放曲線。一個例子是將 選自聚環氧乙烷(PE0)、PVP、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纖維素和羥甲基纖維素的親水性聚合 物加至疏水性共聚物/聚合物涂層以改變釋放曲線。合適的相對量可通過監測治療劑的體 外和/或體內釋放性質來確定。用于表面改性的方法通常包括表面活化步驟，然后偶聯所需的分子。表面活化常 常通過能量輔助的氣相反應(等離子體、脈沖等離子體、流量反應化學(flow discharge reactive chemistry，FDRC)、電暈放電等)和/或用高度反應性離去基團(Ν—0Η琥珀酰亞 胺、咪唑等)活化基材；用自組裝分子(SAM，官能化硅烷和硫醇)使表面官能化；表面的酯 和酰胺(聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、PLGA等)的控制水 解。偶聯合反應通常通過碳二亞胺化學、還原胺化、馬來酰亞胺-硫醇反應等。光化學表面改性常常是優選的，因為該方法通常不需要前面的活化步驟。芳基酮 基化學、疊氮化學、丙烯酸酯化學是關鍵的例子。如上所述的，無論涂層的類型如何，終產品的滅菌可引起潛在的問題。常規的滅菌 方法(例如熱蒸汽、輻射(Y射線和電子束)和環氧乙烷)可對涂層的活性有負面影響。例 如，常常通過最終的滅菌處理(例如環氧乙烷 to)滅菌、Y射線滅菌或更新近的電子束 滅菌)對醫療裝置進行滅菌。Eto滅菌對基于金屬和聚合物的醫用產品(例如導管、裸金屬支架以及早期藥物洗脫支架)較溫和。其為耗時長且通常麻煩的過程，需要精細調節處 理方法參數(例如持續時間、溫度、濕度、載氣和水分之間的比率)，以及需要在處理后進行 大范圍的脫氣處理以除去殘余的肚0。更重要地是，EtO在存在水分的條件下殺死病原體的 確切機制(核酸的斷裂)也可能對敏感的化合物以及大多數生物分子有害。蛋白質、肽和 基因產品最易于受EtO破壞。γ射線滅菌(其不涉及水分)能量極其強而不能用于對大 多數含生物分子的裝置和藥物裝置組合產品的滅菌。電子束滅菌(其為電子產生的Y輻 射)也是高能量的，也已知對許多生物制劑有潛在的破壞。環氧乙烷滅菌(與水蒸汽混合的肚0)已知能降低生物活性表面例如帶肝素涂層 的表面的活性。此外，在Eto處理中存在水蒸汽也已知對具有肝素表面的無菌醫療裝置的 儲存壽命有負面影響。其他高能量處理方法(例如Y射線束和電子束滅菌處理方法)已 顯示可引起生物活性涂層的活性降低，參見(例如)美國專利No. 6，787，179。使用帶肝素涂層的支架和EtO滅菌的經驗已表明，在這種類型的滅菌處理中，其 難以控制并且可引起肝素活性的顯著降低。EtO還可引起肝素活性在不同制備位點波動。 EtO滅菌條件的細微改變可導致肝素活性的寬泛變化并因此導致帶肝素涂層的支架的出廠 規格(release specification)和儲存壽命寬泛變化。在藥物洗脫支架時代，肝素和其他生物活性涂層或表面與藥物(例如西羅莫司) 和藥物載體(例如PLGA聚合物)非常接近。除了肝素對EtO敏感外，西羅莫司和可生物降 解聚合物兩者在處理后均已知可保留相當量的肚0。另外，PLGA通過EtO處理方法所需的 水分進行的水解來降解。因此有利的是采用替代方法，例如電子束來最終對帶肝素涂層的 藥物洗脫裝置進行滅菌。在文獻中，通常不建議采用高能量處理方法(例如電子束)來對 含有生物制劑的醫藥和/或藥物裝置組合產品進行滅菌。相反，通過將昂貴的無菌生產、過 濾/凍干工藝用于確保最終包裝產品的無菌性。鑒于常規滅菌法(包括環氧乙烷、電子束和Y輻射處理方法)的上述局限性，常 規上已不將它們用于對含有生物活性組分例如肝素涂層的醫療裝置進行滅菌。因此，存在 對可確保醫療裝置的無菌性和其生物涂層的活性兩者的便利的最終滅菌處理方法的需要。
發明內容
本發明克服了上面簡單描述的與當前采用的滅菌技術相關的局限性。本發明涉及對醫療裝置進行滅菌的方法和處理條件，所述滅菌包括如下步驟在 真空下以及使用干燥劑的條件下對具有生物活性肝素涂層的醫療裝置進行包裝和密封，以 及用合適劑量的電子束處理對包裝的醫療裝置及其生物活性涂層進行滅菌。本發明涉及電子束處理，電子束處理是通常用于對具有生物組分或不具生物組分 的醫用產品進行滅菌的高能量方法，可將其用于保持表面肝素涂層的生物活性。在最佳的 范圍內，電子束能量出乎意料地保持和恢復肝素涂層的生物學功能。該處理方法還可用作 延長固定形式以及可能的游離形式的肝素的儲存壽命。本發明在對帶肝素涂層的醫療裝置 以及其他基于肝素的醫藥產品進行滅菌方面具有廣泛的應用。本發明還表明，電子束處理方法在進行正確控制時不僅可保持肝素涂層的生物活 性，其還可逆轉在涉及溶劑暴露和長時間在高溫下干燥的藥物洗脫支架制造處理過程中肝 素活性的損失。在一控制實驗中，還發現25KGy劑量的電子束處理恢復了肝素在長時間存儲期間和/或在長時間存儲后損失的生物活性。本發明因而可具有維持肝素處于其他形式 的潛力，并且可成為通過用電子處理方法進行再次處理來延長產品儲存壽命的簡單方法。
下文是附圖所示的本發明優選實施例的更為具體的說明，通過這些說明，本發明 的上述及其他特征和優點將顯而易見。圖1是根據本發明的可擴張醫療裝置的等軸視圖。圖2是根據本發明的通過抗凝血酶劑III吸收測定法測量的電子束輻射對肝素活 性的影響的圖示。圖3是根據本發明的通過抗因子fe測定法測量的電子束輻射對肝素活性的影響 的圖示。圖4是根據本發明的電子束輻射對肝素表面密度的影響的圖示。
具體實施例方式本發明涉及通過電子束滅菌處理方法來解決破壞或降低與醫療裝置相關的生物 分子(例如肝素)的活性的長期存在的關鍵問題。其還遠優于已知能嚴重降低肝素涂層的 活性的更常規的滅菌技術(例如環氧乙烷滅菌)。本發明的一個出人意料的發現是，利用該方法，醫療裝置表面上的或醫療裝置貯 器中的肝素涂層不會如文獻預測和其他人所報道的發生降低。通過改進的FXa結合測定法 和抗凝血酶結合測定法二者測定的肝素活性在電子束處理后已始終顯示出令人意外的與 所用電子束劑量成比例的增加，隨后將進行詳細解釋。通常，本發明的處理方法包括將含有生物活性肝素表面的醫療裝置與氮氣和干燥 劑在真空條件下進行包裝，通過采用合適輻射劑量的電子束處理方法對該醫療裝置進行滅 菌。更具體地講，要將待滅菌的裝置包裝于導管圈中以防止運送和搬運過程中的損壞。將 每個導管圈單獨密封于小袋中。當裝置設置于小袋中時，抽吸真空并用非反應性氣體例如 氮氣吹掃。再次抽取真空并密封該小袋。盡管該處理方法可用于任何數量的基材，但為了 便于解釋，所述處理的示例性實施例將就支架進行描述。在本發明的一個示例性實施例中，基材材料可包括金屬、非金屬、聚合物或金屬和 聚合物兩者的組合。在一個優選的示例性實施例中，基材材料選自不銹鋼、鋁、鎳鈦諾、鈷鉻 和鈦以及類似合金。在一個替代實施例中，所述材料選自玻璃、二氧化硅和陶瓷。一個優選 的實施例包括還在撐條中具有儲器的CoCr合金(L60O冠狀動脈支架。圖1示出了具有多個孔的示例性可擴張醫用裝置或支架，所述多個孔容納有由該 可擴張醫用裝置遞送至組織的有益劑。圖1中所示的可擴張醫療裝置100是從材料管截取 而來以形成圓柱形可擴張裝置。可擴張醫療裝置100包括由多個橋接件104互連的多個圓 柱形區段102。橋接件104使該組織支承裝置在穿過脈管系統的曲折路徑到達展開位點時 能軸向彎曲，并且使該裝置在需要與待支承的管腔的曲率相匹配時能軸向彎曲。每個圓柱 區段102都由細長撐條108構成的網絡來形成，所述細長撐條由可延展鉸鏈110及環周撐 條112互連。在醫療裝置100擴張期間，可延展鉸鏈110發生形變，而撐條108不會發生形 變。
如圖1所示，細長撐條108和環周撐條112包括開口 114，開口中的一些容納有用 于遞送至可擴張醫療裝置所植入的管腔的有益劑。另外，裝置100的其他部分(例如，橋接 件104)也可包括開口。優選地，開口 114設置在裝置100的非形變部分(例如，撐條108) 中，使得開口是非形變性的且在裝置擴張期間能遞送有益藥劑而沒有破碎、排出的風險或 換句話說沒有被損壞的風險。通過使用有限元分析及用以優化有益藥劑在開口 114內的配置的其他技術，可進 一步改進本發明所示的示例性實施例。基本上，可改變開口 114的形狀和位置以使空隙體 積最大化，而同時保持撐條相對于可延展鉸鏈110有相對較高的強度和剛性。根據本發 明的一個優選的示例性實施例，開口具有至少5X 10_6平方英寸的面積，且優選具有至少 7 X 10_6平方英寸的面積。通常，開口填充有約50%至約95%的有益劑。本文描述的本發明的多個示例性實施例在可擴張裝置中的不同開口中提供不同 的有益劑，或者在某些開口中提供有益劑而不在其他的開口中提供有益劑。在其他實施例 中，可在單個開口中利用有益劑或治療劑的組合。可擴張醫療裝置的具體結構可在不脫離 本發明精神的情況下有所變化。由于每個開口是獨立填充的，所以可給每個開口內的有益 劑賦予單獨的化學組成及藥代動力學性質。在本發明的另一個示例性實施例中，基材材料還可含有額外的聚合物材料，其用 作用于控制醫療裝置中或其上的藥劑的釋放的基質。聚合物可以是非降解性的，例如包括 聚縮醛、聚氨酯、聚酯、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚乙 烯醇、聚丙烯、聚甲基戊烯、聚醚酮、聚苯醚、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚砜、丙烯腈丁二烯苯乙 烯、聚醚酰亞胺、聚偏二氟乙烯和它們的共聚物及組合在內的聚合物。在本發明的另一個 示例性實施例中，材料選自聚硅氧烷、氟化聚硅氧烷、乙丙橡膠、含氟彈性體以及它們的組 合物。聚合物材料可以是生物降解性的或生物吸收性的，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯、 聚對二氧環己酮(polyparadioxanone)、聚碳酸亞丙基酉旨(polytrimethylene carbonate) 以及它們的共聚物、膠原、彈性蛋白、幾丁質、珊瑚、透明質酸、骨、聚(己內酯)、乳酸-己 內酯共聚物；聚(嵌段-環氧乙烷-嵌段-丙交酯-co-乙交酯)聚合物(PE0-b-PLGA和 PE0-b-PLGA-b-PE0)；泊洛沙姆聚(b_環氧乙烷_b_環氧丙烷_b_環氧乙烷)；聚(原酸酯)； 多糖和多糖衍生物、聚(葡萄糖)、聚(藻酸)、殼聚糖、殼聚糖衍生物；多肽和蛋白質例如 白蛋白、聚(賴氨酸)、聚(谷氨酸)；聚(酸酐) ’聚(羥基鏈烷酸酯)例如聚(羥基戊酸 酯)、聚(羥基丁酸酯)以及它們的組合。在本發明的另一個示例性實施例中，醫用裝置還可含有額外的用于所述裝置的抗 感染抗性、抗微生物性和增加潤滑性的生物活性材料。在本發明的一個優選示例性實施例中，醫療裝置包括肝素涂層并且其可具有額外 的嵌入該裝置中的或在其表面上的或在該裝置結構中的儲器和/或盲孔中的藥物活性劑， 所述額外的藥物活性劑單獨存在或與諸如聚合物之類的基質賦形劑相混合。所述藥物活性 劑可選自抗炎藥物例如雷帕霉素(如西羅莫司)以及它們的各種衍生物和類似物；抗增殖 藥物例如紫杉醇以及它們的衍生物和類似物。在一個優選的實施例中，生物活性涂層劑是未改性的肝素、部分降解的肝素、低分 子量肝素(LMWH)或肝素的多種改性形式。可通過共價鍵合、綴合、末端連接、離子絡合、與 帶正電荷鹽的鹽復合以及本領域技術人員已知的其他方法將肝素永久地連接至醫用裝置的表面。在制備期間可使施加至材料的涂層共聚化并共價結合至材料表面。涂層的性質可 以是親水的或疏水的。這種聚合并接枝的涂層能抵抗水性移除(水性環境中的浸泡和沖洗 和/或植入)并且可在使用前進行滅菌。然而，許多施加的在處理/制造期間未共價結合 (以范德華相互作用、靜電相互作用、表面張力結合)至材料表面的涂層不能抵抗水移除。可聚合的涂層可通過進一步處理而共價結合至基材表面，而不可聚合的涂層將不 會聚合或接枝到表面上。一進一步的處理步驟(發現可誘導涂層聚合/接枝到材料表面以 及在一個步驟進行滅菌)是使用低溫過氧化氫氣體等離子體的滅菌處理。已與涂層聚合和 接枝的材料應該也是使用過氧化氫氣體等離子滅菌系統進行進一步滅菌處理的良好候選。材料還可以是金屬或非金屬或彈性體。金屬材料可由多種金屬(包括但不限于不 銹鋼、鋁、鎳鈦諾、鈷、鉻或鈦構成。材料還可以是彈性體，包括但不限于聚硅氧烷、氟化聚硅 氧烷、乙丙橡膠或含氟彈性體。基材還可以是無機物，包括但不限于玻璃、二氧化硅和陶瓷。 材料還可以是生物衍生材料，包括但不限于膠原、彈性蛋白、透明質酸、骨、珊瑚或幾丁質。本發明的實用性和功效可通過多個實例進行闡述。實例1將具有圖1所示設計的電拋光鈷鉻支架涂覆有與表面結合的肝素。該肝素涂層通 過一系列中間層例如粘結層共價結合至支架表面。最終的肝素涂層用水進行重復洗滌，并 且具有約13ug/cm2的恒定最終肝素表面密度。該肝素表面的活性通過競爭性抗凝血酶劑 III結合測定法測定為約65pmol/Cm2，通過改進的USP Ffe抑制測定法測定為0. 9個肝素 單位/支架。將這些帶肝素涂層的支架的撐條中的儲器通過噴墨(或“液態納米沉積(liquid nano-d印osition) ”)工藝填充丙交酯-乙交酯共聚物(poly (lactide-co-glycolide)， PLGA)和西羅莫司基質。在高溫下干燥以從貯器中的PLGA/西羅莫司基質除去過量溶劑后， 用氣動式卷曲機將支架卷曲于匹配的導管球囊上并置于塑料托盤中。然后將該塑料支架托 盤置于配備有干燥劑袋的鋁袋中。然后用氮氣吹掃該塑料托盤，并抽真空以除去任何剩余 的氣體和水分。重復該處理三次，通過熱壓密封機密封該袋。然后通過電子束滅菌器以多種劑量10KGy、25KGy和40KGy對該真空密封的裝有 干燥劑的袋進行滅菌。在該處理中使用了三個支架，用于在每個處理點和電子束劑量測定 肝素密度和活性。將真空包裝塑料袋中的具有肝素表面的支架取出用于肝素密度和活性測 定。結果在圖2 (AT吸收法)和圖3 (FXa抑制測定法)示出。圖2中的數據清楚地表明，肝素活性有暫時降低，從約65降至約43pmol/Cm2。該 降低可能是由暴露于處理溶劑例如DMSO和用于驅除過量溶劑的高溫而引起的。然而，一旦 將支架與另外的干燥劑一起真空包裝并通過電子束輻射進行滅菌，該肝素表面恢復其初始 的活性。而且，還看起來與滅菌處理中所用的電子束劑量存在正相關性，較高的電子束劑量 導致較高的肝素比活性。由于所有文獻報道在進行高能量滅菌處理(例如Y射線和電子 束滅菌)后會破壞或降低生物活性涂層的活性，這些發現是令人相當驚訝和出乎意料的。 如圖2所示，與在室溫下存儲的對照樣品相比，精細控制條件下的電子束滅菌甚至實現了 更高的AT吸收。該發現看起來表明，存在處理條件的組合，其中包裝參數例如真空干燥的 精細控制以及插入袋中額外的干燥劑將會防止肝素表面和類似生物活性表面在最終滅菌處理后損失其活性。隨電子束劑量增加而增加的肝素活性有可能是由高能量滅菌期間肝素 的構象變化引起的。后面的實驗間接支持了這些假設，在這些實驗中即使肝素表面不暴露 于溶劑(DMS0、IPA等)和高溫(55C)，肝素涂層在電子束滅菌后也顯示出較高的AT吸收活 性。因而，存在一系列處理條件來確保醫療裝置的無菌性和在常規滅菌處理(例如蒸汽、環 氧乙烷或Y射線)的條件下易于降解的生物活性表面的活性。用于肝素表面的改進的USP抗因子X測定法直接測量了肝素表面和從表面釋放進 測試溶液中的游離形式的肝素的組合能力。圖3示出的數據表明，在當前的精細控制條件 下的電子束處理可有效保持肝素活性甚至可逆轉藥物填裝處理期間的肝素活性損失。該曲 線在如下方面不同于圖2中的趨勢與稍后制備階段的產品相比，對照具有相對較低的抗 FXa活性。該趨勢指出了使用精細控制的包裝和電子束處理來在最終的無菌產品中確保良 好肝素活性的重要性。圖2和3中的數據指出了本發明的關鍵方面，在所述關鍵方面中肝素活性的劑量 響應曲線可在最佳的包裝和電子束滅菌處理后得以維持。可根據需要將較高劑量的電子束 用于在最終的無菌包裝中實現較高的肝素活性水平。由于對包裝進行無菌密封，在各時長 的存儲后將電子束處理用于延長肝素表面的儲存壽命是可行的。圖4中示出的結果顯示，在電子束處理后肝素表面密度有逐步的降低，其中較高 電子束劑量導致肝素密度損失較大。該發現是意料之內的，因為高能量電子束處理有可能 引起表面的肝素發生一定的鏈燒灼，較高劑量導致肝素從支架表面脫離量較高。因而接下 來本發明應該調節至最佳的范圍，在該范圍內可確保肝素活性同時使肝素含量損失程度最 小。在所測試的范圍中，肝素含量的損失沒有影響剩下的肝素表面的肝素活性。25KGy的傳 統電子束劑量看起來處于可確保無菌性同時又維持高水平肝素活性的最佳范圍之內。實例2在該研究中，讓帶肝素涂層的支架接受九個循環的DMSO暴露，其模擬制備藥物洗 脫支架中所用的藥物填充處理的真實處理條件。在每次暴露后用例如如下條件的組合除去 與支架表面上的肝素涂層混合的溶劑DMSO 在室溫下或在55C下保持一小時，然后在室溫 下或在55C下進行二十四小時的退火。在這些長時間溶劑處理和移除步驟后，將帶肝素涂 層的支架與干燥劑一起真空包裝并通過25KGy劑量的電子束處理進行滅菌。通過標準的AT III吸收測定法測定經歷各種條件的支架的肝素活性。表1. DMS0、溫度和電子束組合對肝素活性的影響
權利要求
1.一種對具有生物活性表面的醫療裝置進行滅菌的方法，所述方法包括如下步驟將所述醫療裝置置于具有干燥劑的包裝中；用非反應性氣體吹掃所述包裝至少一次；在所述包裝內產生真空至少一次以除去任何剩余的氣體和水分；密封所述包裝；以及使所述包裝和所述醫療裝置暴露于一個或多個劑量的電子束輻射，持續預定的一段時 間并且處于預定的劑量水平和溫度下。
2.根據權利要求1所述的醫療方法，其中所述裝置選自心血管、血管內和神經血管支 架；心血管、血管內和神經血管藥物洗脫支架；血管內移植物；血管和靜脈支架移植物；血 管成形術球囊；動靜脈分流、氧合器、人造心臟膜及輔助裝置；腹主動脈瘤裝置。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述醫療裝置包含選自如下的材料不銹鋼、鋁、 鎳鈦諾、鈷鉻和鈦以及它們的合金。
4.根據權利要求1所述的方法，其中所述醫療裝置另外還包含選自如下的材料聚縮 醛、聚氨酯、聚酯、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚乙烯 醇、聚丙烯、聚甲基戊烯、聚醚酮、聚苯醚、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚砜、丙烯腈-丁二烯-苯乙 烯、聚醚酰亞胺、聚偏二氟乙烯，以及它們的共聚物和組合。
5.根據權利要求1所述的方法，其中所述醫療裝置另外還包含選自如下的材料聚乳 酸、聚乙醇酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己內酯、聚對二氧環己酮、聚碳酸亞丙基酯以及它 們的共聚物、膠原、彈性蛋白、幾丁質、殼聚糖、珊瑚、透明質酸、骨以及它們的組合。
6.根據權利要求1所述的方法，其中所述生物活性材料選自未分級肝素、部分解聚的 肝素、低分子量肝素(LMWH)，和其他化學或生物改性的肝素。
7.根據權利要求1所述的方法，其中所述電子束劑量在IOKGy至40KGy之間。
8.根據權利要求1所述的方法，其中所述醫療裝置另外還含有藥物活性組分。
9.根據權利要求9所述的方法，其中所述藥物選自由雷帕霉素、紫杉醇及衍生物和類 似物組成的抗增殖劑。全文摘要
本發明提供了一種用于醫療裝置，例如導管、組織工程支架或藥物遞送載體材料中所用的含肝素的材料和生物材料上的生物活性肝素涂層的單步驟最終滅菌處理方法。這可包括可受益于抗血栓形成作用改善且生物相容的肝素表面的任何醫療裝置或植入物。其他相關裝置的例子可包括涂覆有肝素或肝素衍生物的用于減少凝固和再狹窄的支架、牙科用或眼科用植入物。這些材料可包含另外的聚合物組合物例如聚乙烯亞胺、硫酸葡聚糖或它們的改性形式。可將這些材料與肝素涂層一起施加至諸如金屬、陶瓷或生物衍生材料之類的其他醫療裝置基材上。
文檔編號A61L2/08GK102058893SQ20101056445
公開日2011年5月18日 申請日期2010年11月16日 優先權日2009年11月16日
發明者C·李, J·Z·趙, R·法羅蒂科, T·L·帕克, T·M·阮 申請人:科迪斯公司