專利名稱：藥物組合物的制作方法
藥物組合物本申請是申請日為2005年4月29日、發明名稱為“藥物組合物”的PCT/ EP2005/051980的發明專利申請的分案申請，原申請的中國專利申請號為200580013592. X。本發明涉及含有抗毒蕈堿藥物溴環扁吡酯(glycopyrrolate)，例如鹽格隆溴銨的 藥物組合物。特別是，本發明涉及具有長時間穩定性的干粉組合物，和制備它們的方法。溴環扁吡酯是一種在治療例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纖維化 (CF)和有關呼吸道疾病的病癥中有效的抗毒蕈堿藥物。已知提供干粉制劑形式的溴環扁 吡酯制劑，利用干粉吸入器給藥。常用的是溴環扁吡酯的鹽例如格隆溴銨。本發明所用的術語“溴環扁吡酯”包括溴環扁吡酯的鹽形式或抗衡離子制劑， 例如格隆溴銨，以及分離的立體異構體和立體異構體的混合物。也包括溴環扁吡酯的衍 生物。WO 01/76575公開了通過干粉吸入器遞送溴環扁吡酯。此申請中公開的制劑可 以含有硬脂酸鎂以改進干粉的分散作用并且通過控制釋放溴環扁吡酯達到協助延長治療 效果。研究表明該制劑的治療效果可以超過12小時或少于12小時。WO 01/76575還公 開硬脂酸鎂以特定方式應用于微粉化溴環扁吡酯顆粒的表面上，隨后用于具有延遲釋放 性質的吸入制劑。WO 00/28979簡要公開了含有0.2% w/w福莫特羅和0.5% w/w溴環扁吡酯的聯 合形式并且含有一般在轉鼓混合機內與乳糖載體(98.8% w/w)混合的0.5% w/w硬脂酸 鎂的干粉組合物。它聲稱硬脂酸鎂對該制劑具有避免水分侵入有害作用的保護效果。WO 96/23485，WO 01/78694, WOOl/78695, WO 02/43701 和 WO 02/00197 均 公開了硬脂酸鎂與干粉吸入體系合用與不含有此添加劑的制劑相比可以改進制劑中微粉 化藥物顆粒的分散性。改進藥物顆粒分散性的添加劑材料常常稱作力控制劑(force control agent)。然而，在研發用于干粉吸入器的干粉制劑來治療C0PD、哮喘、CF和有關呼吸 性疾病的工作中，已經發現上述文獻未教導令人滿意的溴環扁吡酯的強效和穩定干粉制 劑的制備內容。已經發現按照現有技術得到的微粉化粉末的溴環扁吡酯在儲存穩定性上存在問 題，甚至在該制劑包括改進分散性或者防水的添加物質例如硬脂酸鎂的情況下也是如 此，如WO 00/28979所述。事實上，已經發現溴環扁吡酯在其穩定性上存在嚴重問題，尤其是直接按照常 規微粉化過程時。任何藥物，尤其是溴環扁吡酯的微粉化可以包括將較粗糙料粉注入到 包括多重高速碰撞的體系中。通常未微粉化藥物的原料粉是以基本上大于10 μ m的粒徑 存在。微粉化過程的目的是將初級粒徑減小至足以遞送到呼吸道內的尺寸。例如，已知 適當的尺寸可以是10-0.1 μ m，并且優選6-0.1 μ m或者5-0.5 μ m。多重高速碰撞用于微粉化來達 到將顆粒破碎成所需尺寸的研磨作用。另外公認的是此研磨作用還可以導致非晶體物質的產生，尤其是在顆粒表面上。此類非晶體物質 可以是無定形物質。從格隆溴銨粉末的研究已經發現非晶體或無定形格隆溴銨物質的存在可造成嚴 重的物理不穩定性。這種不穩定性似乎歸因于無定形部分對水分的過分吸收，造成部分 溶出，并且隨后重結晶。無定形溴環扁吡酯似乎當儲存在低至30%的相對濕度時過度吸 收水，表明該無定形溴環扁吡酯內在的不穩定性，甚至在一般認為“干燥”的條件下也 如此。事實上，僅僅吸取非常少量的水(少至約4%)被認為足以引起重結晶。所以，溴 環扁吡酯與大多數活性劑相比非常不穩定，包括那些一般被認為對水分敏感的活性劑。冷凍干燥可以獲得100%無定形溴環扁吡酯。發現這種無定形溴環扁吡酯非常吸 濕。在室溫下下儲存這種無定形溴環扁吡酯(30-50% RH(相對濕度)/21-25°C )導致在 數分鐘內轉化為極粘的物塊。通過DVS (動態蒸汽吸附作用)證實了這種吸濕性(RH > 0%), DVS是一種水分吸附分析，并且在試驗后無定形成為結晶并且是板結固體。通過DSC (差示掃描量熱法)測定的干燥無定形溴環扁吡酯樣本的玻璃轉化溫度 為65°C。從許多物質發現水分起著增塑劑的作用，即，它降低玻璃轉化溫度。人們認為 在這種情況中玻璃轉化可以降低至室溫以下(低至30-40% RH)并且出現結晶。在結晶 之前樣本變粘。所以，結果是先前為無定形的重結晶部分在結晶部分之間成為膠體的形 式，與燒結過程相似。同樣地，無定形溴環扁吡酯是利用Biichi實驗室噴霧干燥器通過噴霧干燥的 藥物水溶液來制成的。立刻將粉末收集在收集漩流器內，該粉末形成一種濕的漿液而無 法回收到干粉。在較短時間內，與儲存吸入性產品所要求的相比，干粉溴環扁吡酯制劑中的非 晶體物質可能吸收水分，甚至在通常被認為相對干燥的條件下也如此。水分的吸收導致 濕的中間體形式的產生，隨后重結晶且新生成的結晶結構可釋放出不需要的多余水分。 這個過程可能導致在顆粒之間存在的接觸點上形成穩固橋連。而這些橋連形式，已經被 發現可足以使粉末分散性明顯降低。所以本發明的目的在于提供一種含有溴環扁吡酯的干粉組合物，其具有比傳統 干粉溴環扁吡酯制劑更高的穩定性。本發明的目的還在于提供一致且可靠制備含有溴環 扁吡酯的穩定干粉組合物的方法。按照本發明的一個方面，提供穩定至少1年，更優選穩定至少2年且最優選穩定 至少3年的含有溴環扁吡酯的干粉制劑。溴環扁吡酯可以是溴環扁吡酯的鹽、異構體或衍生物，或其混合物。在一實施 方式中，溴環扁吡酯不是R，R-溴環扁吡酯。組合物的穩定性應當是由粉末在這些時段內的一致分散性表示的，例如，它可 以測定一致良好的微細顆粒分數或微細顆粒劑量。在本發明的一實施方式中，當儲存在 藥物產品 的正常溫度和濕度下時，該微細顆粒分數(<5μιη)在至少1年內，至少2年或 至少3年期間始終大于約30%。在本發明的另一實施方式中，微細顆粒分數(<5μιη) 在至少1年內，至少2年或至少3年期間始終大于約40%。優選地，當該制劑儲存在標 準試驗條件下，例如 25°C /60% RH, 30°C /60% RH, 40°C /70% RH 或 40°C /75% RH 下時，該微細顆粒分數(<5μιη)始終大于30%或大于40%。
優選地，本發明的干粉制劑的微細顆粒分數始終為至少約30%，至少約40%， 至少約50%，至少約60%，至少約70%或至少約80%。優選地，本發明的干粉制劑的微細顆粒劑量始終為至少約30%，至少約40%， 至少約50%，至少約60%，至少約70%或至少約80%。在本發明的另一實施方式中，干粉制劑為了儲存進行包裝和/或用干粉吸入器 給藥，并且當儲存在正常溫度和濕度下時該包裝的制劑在至少1、2或3年內穩定，即經 包裝制劑或含有該制劑的產品不必為了維持所需穩定性而儲存在受控環境下。由于常規溴環扁吡酯制劑的不穩定性似乎是因為吸收水分，所以人們提出許多 提高穩定性的措施。首先，通過改進溴環扁吡酯的加工來減少溴環扁吡酯的無定形含量。當將溴環 扁吡酯微粉化時，可以改進微粉化過程，例如通過調節碾磨的條件，從而防止無定形物 質的形成。此外或者其他，微粉化產物可以被"調濕"以除去無定形物質。或者，可以將溴環扁吡酯的顆粒精心處理使其含有很少或不含有無定形物質。 達到此目的的適當方法是本領域技術人員熟知的。例如，可以通過例如超臨界流體加 工方法采用二氧化碳，或者其他控制形式的結晶或沉淀方法如緩慢沉淀法，通過乳化方 法，超聲_結晶方法等制備具有低非晶體含量的溴環扁吡酯粉末。其次，優選減少粉末儲存時干粉制劑與水分的接觸。在這方面，特別希望減少 當以膠囊劑或鼓泡劑儲存時制劑與水分的接觸。最后，干粉制劑中含有添加物質可以提高粉末的分散性并保護該制劑免于被水 分侵入。獲得多個批次的微粉化溴環扁吡酯，隨后密封儲存數周，觀察到物質從微細內 聚粉末變為固體附聚物的物理變化。下列部分概括了對所述批次的經微粉化的溴環扁吡酯進行的試驗批次A:微粉化0.5kg/hr注射壓力IObar微粉化壓力TbarSympatec 分級dlO 0.7 μ m, d50 1.8 μ m，d90 3.6 μ m干燥損失0.7%DVS是指結晶物質。在儲存時，發現在整裝粉末中存在軟塊的物質，并且反復 顆粒分級使d50值在2.6-3.5 μ m的范圍內。批次B 微粉化0.5kg/hr注射壓力IObar微粉化壓力TbarSympatec 分級dlO 1.0 μ m，d50 2.4 μ m, d90 4.8 μ m干燥損失0.6%水活度54%RHDVS是指存在無定形物質。在儲存時，發現存在大的硬塊，并且反復顆粒分級使d50值在36-160 μ m的范圍內。批次C 微粉化0.4kg/hr注射壓力IObar微粉化壓力9.8barSympatec 分級dlO 0.8 μ m, d50 2.3 μ m, d90 4.8 μ m干燥損失0.4%DVS是指存在無定形物質。在儲存時，發現在整裝粉末中存在大的硬塊，并且 反復顆粒分級使d50值為51 μ m。復微粉化批次C 微粉化0.5kg/hr注射壓力IObar微粉化壓力9barSympatec 分級dlO 1.0 μ m，d50 2.4 μ m, d90 4.5 μ m干燥損失0.5%儲存時，在整裝粉末中只發現存在軟塊的物質。上述概括表明，所選批次的微粉化溴環扁吡酯已經形成了硬的附聚物，并且這 可能與無定形物質的存在有關，對于第一批次，它不含有可檢測的無定形物質，在儲存 后具有良好的粉末性質。所以，硬附聚物的形成肯定是發生在含有表面非晶體物質的微 粉化粉末中，不論是否用賦形劑、任何防水劑、力控制劑，或本身進行配制。無定形物質位于表面以產生此類的最大作用。無定形物質相對于整個物質的含 量可以非常小，只要它足以產生這種效果即可。非晶體物質從其外周環境吸收水分。水 分的來源可以包括周圍的空氣或氣體，周圍的賦形劑或添加劑(例如乳糖或力控制劑)， 包裝或裝置，例如明膠或其他膠囊材料，或塑料。試驗證明，在上述現有技術中公開的所有利用常規方法制備的微粉化格隆溴銨 原型制劑，包括那些含有添加劑(包括硬脂酸鎂)的，被發現在約6個月的時間內降解或 霧化性能惡化。當在干燥條件下甚至發生這種惡化。性能的惡化已經達到初始性能的約 30-50 %或更多。此類惡化使這些制劑在商業應用上無吸引力。人們提出在采用潮濕空氣或其他氣體條件下進行微粉化可以幫助減少無定形物 質的生成。WO 99/54048和WO 00/32165都公開了在增高濕度下碾磨可以減少無定形物 質的生成。WO 00/32313公開了在降低了的溫度下用氦氣或氦氣和另一種氣體的混合物 碾磨能夠減少無定形物質的形成。應當注意這些現有技術無一公開在這些特定條件下碾 磨溴環扁吡酯是有益的。然而，現有技術中公開的碾磨條件在微粉化實踐中不標準并且可以被充分證實 這些方法難以控制。也可以證明難以以商業化規模采用這樣的方法。最后，此類方法可 以為了溴環扁吡酯所特有的問題幫助控制無定形物質的生成的程度還不得而知。如上所 述，溴環扁吡酯由于其固有的不穩定性而存在特定的問題。按照本發明的一個實施方式，含有溴環扁吡酯的干粉制劑采用在減少無定形物 質形成的條件下進行的方法，優選微粉化方法來制備。適當的微粉化條件的實例包括提高相對濕度(例如30-70% )或用氦在降低的溫度下微粉化。在另一實施方式中，將含有溴環扁吡酯的干粉制劑微粉化并且隨后進行"調 濕"步驟以消除或減少無定形物質的含量。此類調濕步驟包括暴露在濕氣下以促進無定 形物質的重結晶而不形成硬的附聚物。此類調濕的實例在下文中詳細討論。已知明膠膠囊含有10-15%級別的水，并且由于這提供了足夠水源從而帶來水分 不穩定性問題。明膠膠囊的含水量已經被證實隨著膠囊內容物對水分的提取而降低。明 膠膠囊內的含水量起增塑劑的作用，由此當水被提取并且含水量降低時，該膠囊變得更 脆，這將影響其沖孔等。有關改進 hypromellose 膠囊的最新文獻(B.E.Jones, Drag Delivery Technology,
第3卷第6期，第2頁，2003)，描述了與干粉吸入器所用明膠膠囊相關的問題。這些 問題包括改變脆性并且由此改變沖孔一致性，并且相關分散性能是明膠含水量變化的函 數。還探討了明膠充當可釋放給膠囊的粉狀內容物的水分來源的潛在性，因為這是靜電 電荷性質的變化。膠囊可以用hypromellose (HPMC)或其他不依賴于水分作為增塑劑的纖維素或纖
維素衍生物制備。此類膠囊的含水量可小于10%，或甚至小于5%或3%，并且這使該膠 囊更加適用于溴環扁吡酯。膠囊還可以由含有一種或多種非水的增塑劑例如PEG、甘油、山梨糖醇或其他 類似聚合物和共聚物的明膠來制備，由此使得含水量降低至小于10%，或甚至小于5% 或3%。另外，膠囊可以由小于10%，或甚至小于5%或3%的低含水量的合成塑料或熱 塑塑料(聚乙烯或聚碳酸酯或有關塑料)來制備。其他具有低含水量的膠囊由淀粉或淀 粉衍生物或殼聚糖制備。在上述膠囊中，剩下了脆性的問題。此外，膠囊例如那些由纖維素制備的膠囊 已經被發現刺穿更加一致且可靠，并且穿孔能夠更加干凈利索的形成和成為球形，并且 減少顆粒的脫落。發現可以改進粉末內容物的霧化，并且更加穩固。在另一解決干粉溴環扁吡酯制劑吸收水分問題的方法中，采用吸入器裝置，它 包括使制劑防水的措施，例如在密封鼓泡內，例如箔泡，并且適當密封防止濕氣侵入。此類裝置是已知的，例如GyroHaler(Vectura)或Diskus(GSK)裝置。如果用簡單 機械，例如用GyroHaler刺穿鼓泡時它被認為特別適合。這種裝置是由Vectura開發的并 且它是一種適用于粉末形式藥物的口服或經鼻給藥的吸入裝置。粉狀藥物儲存在一條鼓 泡內并且各個鼓泡具有可刺穿的蓋罩。當使用吸入器時，將成排鼓泡的蓋罩刺破，由此 允許經過鼓泡產生氣流來遞送其中所含的劑量，并將該劑量攜帶出鼓泡且經吸入器口進 入到使用者的氣道內。具有可穿刺蓋的鼓泡的這種排列使得該鼓泡具有最佳可行密封。 相反，在其中鼓泡蓋為揭開式的鼓泡體系例如Diskus中，較難以維持最佳密封，這是因 為存在對揭開所需的粘合劑的性質的限制。由此，在本發明的另一實施方式中，含有溴環扁吡酯的干粉制劑儲存在由一種 材料制成的包裝內，該包裝本身的含水量小于10%，優選小于5%且更優選小于3%。該包裝還應當優選阻止水分的侵入，由此將粉末與外部水分源隔開。箔密封的 鼓泡是防止水分侵入的包裝的一個實例。
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后一方面中，防止外部來源水分的侵入可以借助于附加包裝。例如，HPMC膠 囊可以儲存在密封環境內，例如一個附加層的箔包裝。在另一實施方式中，干粉制劑是由多劑量干粉吸入器裝置分配，其中粉末儲存 在儲庫內，與各個包裝的劑量相對。在這樣的實施方式中，該裝置應當提供比常規儲庫 裝置更加優異的防水作用。例如，該裝置包括一種或多種下列特征密封的儲庫室(例 如包括密封墊圈以密封該儲庫室)，具有極低滲水性的塑料材料(形成儲庫室的側壁)， 和干燥劑。在本發明的另一實施方式中，含有溴環扁吡酯的干粉制劑進一步含有添加劑物 質，例如所謂的力控制劑。力控制劑是一種降低粉末制劑內微細顆粒之間的粘結性，由 此在分配干粉吸入器中的粉末時促使去內聚作用的物質。適宜的力控制劑公開在WO 96/23485中并且它們優選由生理可接受物質組成， 盡管事實上這些物質可能不總能夠到達肺。力控制劑可以含有或由一種或多種選自氨基酸及其衍生物，和肽及其衍生物的 化合物組成，肽優選具有0.25-1000Kda的分子量。氨基酸、肽和肽的衍生物是生理可接受的，并且在吸入活性物質的顆粒時達到 可接受的釋放或去內聚作用。當所述的力控制劑含有氨基酸時，它可以是一種或多種任 何上述氨基酸亮氨酸，異亮氨酸，賴氨酸，纈氨酸，蛋氨酸，和苯丙氨酸。該力控制 劑可以是氨基酸的鹽或衍生物，例如天冬甜素或乙酰舒泛K。也可以使用氨基酸的D-和 DL-型。所述力控制劑可以含有一種或多種水溶性物質。如果到達肺下部這有助于機體 吸收力控制劑。力控制劑可以含有兩極性離子，它可以是兩性離子。還適宜包括鋪展劑作為力 控制劑，有助于組合物分散到肺內。適宜的鋪展劑包括表面活性劑例如已知的肺表面活 性劑(例如ALEC，注冊商標)，它含有磷脂類，例如DPPC (二棕櫚酰磷脂酰膽堿)和 PG(磷脂酰甘油)的混合物。其他適宜的表面活性劑包括，例如，二棕櫚酰磷脂酰乙醇 胺(DPPE)，二棕櫚酰磷脂酰肌醇(DPPI)。該力控制劑可以含有硬脂酸金屬鹽或其衍生物，例如，硬脂基富馬酸鈉或硬脂 基乳酸鈉。適宜地，它含有硬脂酸金屬鹽。例如，硬脂酸鋅，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬 脂酸鈉或硬脂酸鋰。優選地，添加劑物質含有硬脂酸鎂或由硬脂酸鎂組成。力控制劑可以含有或由一種或多種表面活性物質組成，特別是固態的表面活性 物質，它可以是水溶性或水可分散的，例如卵磷脂，特別是大豆卵磷脂，或者基本上水 不溶的，例如固態脂肪酸例如油酸，月桂酸，棕櫚酸，硬脂酸，芥酸，山崳酸，或其衍 生物(例如酯和鹽)，例如山崳酸甘油酯。此類物質的特定實例是磷脂酰膽堿類，磷脂酰 乙醇胺，磷脂酰甘油類和天然和合成肺表面活性劑的其他實例；月桂酸和其鹽，例如， 十二烷基硫酸鈉，十二烷基硫酸鎂；甘油三酯例如Dynsan 118和CutinaHR;和大多數糖 酯。另外，力控制劑可以是膽固醇。其他可行的力控制劑包括苯甲酸鈉，室溫下為固體的氫化油，滑石粉，二氧化 鈦，二氧化鋁，二氧化硅和淀粉。用作力控制劑還有成膜劑，脂肪酸和其衍生物，以及 脂質和脂質類物質。
特別適用于本發明的力控制劑包括硬脂酸鎂，氨基酸包括亮氨酸，賴氨酸，精 氨酸，組氨酸，半胱氨酸和其衍生物，卵磷脂和磷脂。這些力控制劑的包含被認為能夠 提高溴環扁吡酯治療呼吸疾病例如COPD，哮喘或CF的效能。此外，可以認為重要的是任何力控制劑大多數存在于溴環扁吡酯顆粒的表面 上，以及載體顆粒的表面上或者不位于載體顆粒的表面上。已經發現高剪切混合法適宜 達到此目的。除了降低溴環扁吡酯制劑的微細顆粒之間的粘結作用以外，當本發明使用添加 物質，包括上述力控制劑時，可以具有進一步的益處。人們已提出某些力控制劑，例如 硬脂酸鎂，自身能夠減少水分侵入到干粉制劑內。此外，許多力控制劑用作表面活性劑。當將這些試劑施用給肺部時，它們易于 快速鋪展到肺的表面。假定表面活性劑的這種快速分散作用可以有助于制劑中溴環扁吡 酯的分散，由此協助和提高其治療作用。由上文可見，已經看出對含溴環扁吡酯干粉制劑的微細顆粒分數的預期改進達 到適合吸入產品的時期(例如1，2，3年)可以通過適當的調濕來獲得，和/或通過保護 制劑免于水分，和/或通過摻入適當的添加劑，例如力控制劑。事實上，如下面的實施 例所述，兩種或多種這些措施的聯合可以達到最佳結果。干粉制劑防水的保護作用可能 特別重要。本發明的一個非常重要的優點在于允許比先前使用的更少的劑量。劑量的減少 可能更加一致和可預見地施用溴環扁吡酯，例如，通過將一致性改進的微細顆粒分數和 微粒顆粒劑量與常規制劑觀察到的相比。所以，當分散的劑量較小時，活性劑的給藥量 相同，并且獲得相同的治療效果。本發明的制劑可以含有溴環扁吡酯作為僅有的藥用活性劑。或者，除了溴環扁 吡酯以外，制劑還可以含有一種或多種其他活性劑。附加的活性劑包括，例如1)甾族藥物，例如，alcometasone，倍氯米松，二丙酸倍氯米松，倍他米松，布 地奈德，氯倍他索，地夫可特，二氟米松，去氧米松，地塞米松，氟氫可的松，氟尼縮 松，氟輕松，fluometholone，氟替卡松，丙酸氟替卡松，氫化可的松，去炎松，癸酸南 諾龍，硫酸新霉素，利美索龍，甲潑尼龍和強的松龍；2)抗生素和抗菌劑，例如，甲硝唑，磺胺嘧啶，三氯生，新霉素，阿莫西林， 兩性霉素，克林霉素，阿柔比星，更生霉素，制霉菌素，莫匹羅星和氯己定；3)系統性活性藥物，例如硝酸異山梨酯，單硝酸異山梨酯，阿撲嗎啡和煙堿；4)抗組胺藥物，例如，氮革斯汀，氯苯那敏，阿司咪唑，cetirizine，桂利嗪， desloratadine，氯雷他定，羥嗪，苯海拉明，fexofenadine，酮替芬，異丙嗪，異丁嗪和特 非那定；5)抗炎劑，例如，吡羅昔康，nedocromil，芐達明，雙氯芬酸鈉，酮洛芬，布洛 芬，類肝素，奈多羅米，色甘酸鹽，fasafungine和碘氧胺；6)抗膽堿能藥物，例如，阿托品，苯扎托品，雙環哌丙醇，環噴托酯，奧昔布 寧，鹽酸奧芬那君，丙環定，丙胺太林，丙哌維林，tiotropium，托吡卡胺，曲司氯銨， 異丙托溴銨和氧托溴銨；7)止吐藥，例如，bestahistine，dolasetron,大麻隆，普氯拉嗪，奧丹亞龍，三氟拉嗪，托品色創，多潘立酮，東莨菪堿，桂利嗪，甲氧氯普胺，苯甲嗪，茶苯海明和 異丙嗪；8)激素藥物，例如，普羅瑞林，甲狀腺素，salcotonin，生長激素，替可克肽， 后葉加壓素或去氨加壓素；9)支氣管擴張藥，例如沙丁胺醇，非諾特羅，福莫特羅和沙美特羅；10)擬交感神經藥物，例如腎上腺素，去甲腎上腺素，右旋苯丙胺，dipirefin， 多巴酚丁胺，多培沙明，去氧腎上腺素，異丙腎上腺素，多巴胺，假麻黃堿，曲馬唑啉 和賽洛唑啉；11)抗真菌藥物，例如，兩性霉素，caspofungin，克霉唑，硝酸益康唑，氟康 唑，酮康唑，制霉菌素，伊曲康唑，特比萘芬，voriconazole和咪康唑；12)局部麻醉劑，例如，丁卡因，布比卡因，氫化可的松，甲潑尼龍，丙胺卡 因，丙美卡因，ropivacaine，短桿菌素，苯佐卡因和利多卡因；13)鴉片類，優選疼痛控制劑，例如，丁丙諾啡，右嗎拉胺，海洛因，磷酸可 待因，右丙氧芬，雙氫可待因，阿片全堿，福爾可定，洛哌丁胺，芬太尼，美沙酮，嗎 啡，羥考酮，非那佐辛，哌替啶和其與止吐藥的組合；14)鎮痛劑和用于治療偏頭痛的藥物例如可樂定，可待因，coproxamol，右丙氧 芬，麥角胺，舒馬曲坦，曲馬多和非甾族抗炎藥；15)麻醉激動劑和阿片解毒劑例如納洛酮和噴他佐辛；16)磷酸二酯酶V型抑制劑，例如西地那非(sildenafil)；和17)上述任何的藥學可接受鹽。優選地，附加活性劑是有效治療呼吸疾病的藥學活性劑，例如β 2-激動劑，甾 族化合物，抗膽堿能藥，磷酸二酯酶IV抑制劑等。在一實施方式中，本發明的制劑不包 括福莫特羅。下列實施例用于支持本發明的上述討論。實施例1制劑A將含有微粉化格隆溴銨與Pharmatose 150Μ (DMV)的混合物摻混得到60 μ g劑量。制劑B將含有微粉化格隆溴銨和Pharmatose 150M (DMV)的混合物摻混得到120 μ g劑量。制劑C將含有微粉化格隆溴銨和Pharmatose 150M (DMV)的混合物摻混得到60 μ g劑量。制劑D將含有微粉化格隆溴銨和Pharmatose 150M (DMV)的混合物摻混得到120 μ g劑量。制劑E將含有微粉化格隆溴銨和Pharmatose 150M (DMV)的混合物摻混得到60 μ g劑
10量。制劑F將含有微粉化格隆溴銨和Pharmatose 150M (DMV)的混合物摻混得到120 μ g劑量。這些粉末隨后加載到明膠膠囊內達到60 μ g和120 μ g的適當劑量。這些隨后被 包裝和儲存在40°C /70% RH, 30°C /60% RH和25°C /60% RH的選定條件下。微細顆粒分數是通過將該膠囊從Miat MonoHaler裝置射到多級液體沖擊器內、 采用歐洲藥典第4版2002定義的方法來評估。測定釋放劑量(DD)、微細顆粒劑量(FPD) 和微細顆粒分數(FPF)。此處微細顆粒分數在各種情況中定義為相對于釋放劑量而言小 于5 μ m的質量分數。釋放劑量(DD)也是通過用歐洲藥典2002定義的方法收集到DUSA 管內來評估。
在
權利要求
1.一種適合吸入的含有溴環扁吡酯和硬脂酸鎂的干粉制劑，其中所述溴環扁吡酯 是被微粉化的，然后進行調濕步驟，包括將所述溴環扁吡酯暴露于30-100%相對濕度 的濕條件下，其中該制劑在至少1年的時期內穩定，該穩定性指的是當所述制劑儲存在 250C /60%的相對濕度下時，該微細顆粒分數(< 5μιη)始終大于約30%。
2.權利要求1的干粉制劑，其中所述調濕包括將所述溴環扁吡酯暴露于50-90%相對 濕度的濕條件下。
3.權利要求1的干粉制劑，其中該制劑在至少2年的時期內穩定。
4.權利要求1的干粉制劑，其中該制劑在至少3年的時期內穩定。
5.權利要求1的干粉制劑，其中粉末的微細顆粒分數持續為至少約40%。
6.上述權利要求任一項的干粉制劑，其中制劑的穩定性是通過防止或減少制劑吸取 水分來達到的。
7.上述權利要求任一項的干粉制劑，其中所述的調濕包括破壞在微粉化期間或之后 形成的任何穩固橋連。
8.上述權利要求任一項的干粉制劑，其中所述硬脂酸鎂作為能夠減小制劑內微細顆 粒之間粘結性的力控制劑。
9.權利要求8的干粉制劑，其中該力控制劑還充當表面活性劑。
10.權利要求8或9的干粉制劑，其中該力控制劑防止水分侵入到該制劑內。
11.上述權利要求任一項的干粉制劑，其中該制劑儲存在由含水量低于10%的材料制 成的包裝內。
12.權利要求11的干粉制劑，其中該包裝材料具有小于5%的含水量。
13.權利要求12的干粉制劑，其中該包裝材料具有小于3%的含水量。
14.權利要求11、12或13所述的干粉制劑，其中該包裝是HPMC膠囊。
15.上述權利要求任一項的干粉制劑，其中該制劑儲存在能夠防止外源性水分侵入的 包裝內。
16.權利要求15的干粉制劑，其中該包裝是箔密封鼓泡。
17.權利要求11-14任一項的干粉制劑，其中該包裝本身能夠防止外源水分的侵入。
18.權利要求1-17任一項的干粉制劑，包括除溴環扁吡酯以外的一種或多種附加活性劑。
19.權利要求18的干粉制劑，其中所述附加活性劑是β2-激動劑、留族化合物、抗 膽堿能藥或磷酸二酯酶IV抑制劑。
20.—種含有上述權利要求任一項的干粉制劑的干粉吸入器裝置。
全文摘要
本發明涉及藥物組合物。具體地說，本發明設計含有抗毒蕈堿藥物溴環扁吡酯，例如格隆溴銨鹽的藥物組合物。特別是，本發明涉及具有改進的長時間穩定性的干粉組合物，和制備它們的方法。
文檔編號A61K9/00GK102008453SQ20101056424
公開日2011年4月13日 申請日期2005年4月29日 優先權日2004年4月30日
發明者D·莫爾頓, M·肖特, R·達維斯 申請人:維克特拉有限公司