專利名稱：治療皮膚病的含輔料的糠酸莫米松分離式水混懸劑藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及ー種皮膚用藥物，由作為單獨包裝的含有一種或幾種皮膚藥用輔料的糠酸莫米松與單獨包裝的水共同組成。
背景技術：
皮膚炎癥如濕疫(eczema)、變應性皮炎(allergic dermatitis)、特應性皮炎(atopic dermatitis)蕁麻疫(Urticaria)等都是由某種變應原引起變態反應而造成皮膚炎癥。皮膚給藥系統中，皮膚是藥物進入體內的主要屏障，研究發現只有極少數藥物具有優良的皮膚透過性，多數藥物不易穿過人體皮膚這一有效的，選擇性的屏障，相對而言脂溶性較高的藥物更容易穿過表皮。治療皮膚病，最常見的制劑類型是透皮吸收給藥，透皮給藥系統或經皮吸收制劑(transdermal thrapeutic systems, transdermal drug deliverysystems，簡稱TTS，TDDS):是指在皮膚表面給藥，使藥物以恒定速率(或接近恒定速率)通過皮膚，進入體循環產生全身或局部治療作用的新劑型。其優點體現在藥物吸收不受消化道內pH、食物、轉運時間等因素影響；避免肝臟首過效應；克服因吸收過快產生血藥濃度過高而引起的不良反應；可持續控制給藥速度，靈活給藥等，常見的透皮給藥系統包括巴布齊U、軟膏劑、搽劑、凝膠劑等。但是由于上述制劑需要添加大量的輔料，這些輔料有可能會對皮膚產生各種不良反應，例如某些患者會對輔料產生過敏癥狀，尤其是2歲以下的嬰幼兒皮膚較成人更加薄，膏劑、凝膠劑中的長鏈脂、酒精、抑菌劑等輔料對皮膚存在刺激作用，所以針對部分易過敏人群及2歲以下的嬰幼兒，應該盡量減少藥物輔料的使用。與常見的透皮吸收制劑如巴布齊U、軟膏劑、搽劑、凝膠劑相比皮膚用水混懸劑主要以水為主，其他輔料所占比例較小，尤其適合以過敏人群和兒童。皮膚用水混懸劑通過透皮吸收存在一種制劑學的困難，如果混懸粒子較大，則無法通過表皮組織，如果混懸粒子過小如納米級，但是與大粒子相比，小粒子比表面積大，具有較高的表面能，因此該系統為盡量降低其表面能而使小粒子表面的分子脫離小粒子，通過溶液擴散吸附到大粒子表面。最終，小粒子逐漸變小而大粒子逐漸長大，即奧斯特瓦爾德熟化現象。奧斯特瓦爾德熟化的速度主要由分子擴散和表面作用決定。混懸微粒由于其粒徑分布不均勻，因此奧斯特瓦爾德熟化現象尤其明顯((Welin-Berger K,Bergenstahl B.InhiDition of Ostwald ripening in local anesthetic emulsions byusing hydrophobic excipients in the disperse phase[J]. Int J Pharm，2000，200(2)249-260.)o微粒混懸劑屬熱動力學不穩定體系，粒子有聚集的趨勢，以最小化其表面自由能。由于微粒的比表面積大，因此粒子相互接觸碰撞的機會増加，同時粒子間存在較強的相互吸引力，分子間作用力強，粒子很容易發生不可逆聚集以降低其表面能(Wong J，Brugger A，Khare A，et al. Suspensions for intravenous (IV) injection a review oidevelopment, preclinical and clinical aspects[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2008,60(8)939-954 ；Kesisoglou F, Panmai S, Wu Y. Nanosizing—oral formulation developmentand biopharmaceutical evaluation[J]. Adv Drug Deliv Rev,2007,59(7) :631-644.)。如何解決微粒混懸劑中粒子不穩定的問題，一直是制劑學中需要解決的問題之一，但是無論通過添加輔料，還是改善粒子結構，都無法保證微粒混懸劑不出現奧斯特瓦爾德熟化現象，尤其是皮膚類混懸劑屬于多次使用，更有可能出現上述問題。
發明內容
通過試驗，我們驚奇的發現，將混懸藥物與水分離，由単獨包裝的含有ー種或幾種皮膚藥用輔料及難溶于水的皮膚用藥物、単獨包裝的水共同組成，兩者在使用時通過簡單震蕩可以形成皮膚用水混懸劑。這種全新的透皮吸收治療皮膚疾病的劑型，既可以在使用時保證水混懸劑可以以微粒形式透過皮膚治療皮膚病，又可以儲存較長時間，避免出現奧 斯特瓦爾德熟化現象致使顆粒變大，從而影響藥物的療效。技術的關鍵在于單獨包裝的難溶于水的D90粒徑為0. 1-10 U m皮膚用藥物經過ー定時間的儲存，并不出現結塊、顆粒聚集、分散能力下降等問題，仍然能經過簡單震蕩與單獨包裝的水形成均勻混懸狀態而易被皮膚吸收。由于單獨包裝難溶于水的皮膚用藥物中含有一種或幾種皮膚藥用輔料，其中表面活性劑在水中可以起到潤濕的作用，使藥物微粒在與水混合后更容易形成混懸液，避免出現藥物微粒在與水混合過程中出現漂浮在水面的現象，但是由于表面活性劑往往具有引濕性，在與藥物微粒長時間儲存中會造成藥物微粒成團的現象，無法與水形成混懸劑，所以發明人加入了固體填充劑，如乳糖或/和氨基酸，避免出現上述問題，同時這些固體填充劑可以在與水混合過程中較為迅速的溶于水中，不影響混懸劑的形成，同時可以保證一定的滲透壓，有利于混懸藥物的滲透。同時所用的水可以由制藥企業隨產品提供，也可以由醫院提供，也可以使用日常干凈的水，如開水冷卻后的溫水或常溫水，這樣可以降低成本，方便患者使用。本發明所指的粒徑是D90粒徑，即ー個樣品的累計粒度分布數達到90%時所對應的粒徑，它的物理意義是粒徑小于它的顆粒占90%。本發明提供一種透皮吸收治療皮膚病的藥物組合物，由作為單獨包裝的含有ー種或幾種皮膚藥用輔料及D90粒徑為0. 1-10 u m糠酸莫米松、単獨包裝的水共同組成。所述皮膚用藥物的D90粒徑優選為1-10 ym。所述皮膚用藥物的微粒形態是球形或類球形。所述的藥物組合物，其特征是還可以増加ー種混合藥物與水的器具。所述糠酸莫米松的用量為0.01% 0.2%。優選0.05% 0. 1%。所述的藥物組合物，其特征是所述的輔料含有表面活性剤、固體的填充劑中的一種或幾種。所述輔料中的表面活性劑為固體非離子表面活性劑中的ー種或幾種，所述的固體非離子表面活性劑為聚こニ醇-硬脂酸酷、聚こニ醇、蔗糖脂肪酸酷、聚氧こ烯烷基醚、聚氧こ烯-聚氧丙烯ニ醇及其類似物、泊洛沙姆、泰洛沙泊中的ー種或幾種。所述輔料中的表面活性劑還可以為氨基酸類、卵磷脂類表面活性劑。所述氨基酸表面活性劑為月桂酰肌氨酸鈉、月桂酰谷氨酸鈉、椰油酰谷氨酸鈉、椰油酰谷氨酸ニ鈉、椰油酰谷氨酸鉀、椰油酰基谷氨酸TEA鹽、椰油酰甘氨酸鈉、椰油酰甘氨酸鉀、月桂酰亮氨酸鈉、椰油酰亮氨酸鈉、月桂酰亮氨酸鉀、椰油酰亮氨酸鉀。所述卵磷脂類表面活性劑為大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂。所述表面活性劑優選為美國中央大豆公司生產的SOLEC F大豆卵磷月旨、S大豆卵磷脂。所述百分比為所述成分占藥物組合物的重量百分比。所述的藥物組合物，其特征在于表面活性劑的HLB值7-12。所述的藥物組合物，其特征在于所述固體填充劑為可溶于水的糖類、氨基酸中的ー種或幾種。所述可溶于的水氨基酸為甘氨酸、蘇氨酸、纈氨酸。所述可溶于水糖類包括單糖和/或ニ糖。所述單糖為甘露醇、果糖、葡萄糖，所述ニ糖為麥芽糖、海藻糖、纖維ニ糖、乳糖、蔗糖。所述ニ糖為乳糖。所述的乳糖為a-乳糖一水合物，3 -無水乳糖，無定形噴霧干燥乳糖、結晶干燥乳糖中的ー種或幾種。優選結晶干燥乳糖。所述的藥物組合物，其特征在于所述単獨包裝的水為滅菌水。所述的藥物組合物，其特征在于所述糠酸莫米松微粉化方法可以采用噴霧干燥 法，流化床超音速氣流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶劑法、CO2超臨界法制備。優選采用噴霧干燥法、CO2超臨界輔助霧化法制備。所述的藥物組合物，其特征在所述于糠酸莫米松可以單次或多次劑量的形式進行包裝。所述單次或多次劑量的形式包裝為密封防水包裝。所述多次劑量的形式包裝為鋁箔泡罩。所述的藥物組合物，在制備治療人或動物皮膚炎癥藥物中的應用。所述的藥物組合物，在制備治療人或動物皮膚濕疹、日光疹藥物中的應用。所述的藥物組合物，在制備治療2歲以下中嬰幼兒皮膚炎癥藥物中的應用。所述的藥物組合物，在制備治療2歲以下中嬰幼兒的尿布疹、脂溢性皮炎、異位性皮炎中的應用。本發明提供的藥物組合物，由糠酸莫米松微粒與含有藥物輔料的水組成，兩者在使用時通過簡單震蕩可以形成皮膚用水混懸劑并可以保持一定時間的穩定性。同時由于藥物與水分開包裝，當病癥程度不同時，可以調整加入到含有藥物輔料的水中藥物劑量，使單ー藥物可以在實際使用中擁有多種劑量，便于患者使用，同時也減少了藥物的浪費，符合低碳減排的要求。
具體實施例方式下述實施例所指的粒徑為D90粒徑。粒徑測量儀器島津激光衍射式粒度分布測量儀SALD-7101一、透皮吸收藥物微粒的制備實施例I至10所得到的藥物微粒分裝的膠囊為植物膠囊，分裝后膠囊用玻璃瓶密封包裝。實施例I將0. 2g糠酸莫米松溶于こ醇，過濾后，滅菌，濾液噴霧干燥，微粉化使粒徑達到3 u m,與粒徑均為30 y m的Ig月桂酰肌氨酸鈉、I. 5g結晶性乳糖混合后過200目篩3次混勻后，分裝在2號膠囊中，每粒膠囊有糠酸莫米松2mg。電鏡觀察藥物微粒為類球形。エ藝條件為進ロ溫度為100°C，出口溫度為70°C，氣流量90%，噴嘴出口內徑為0. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min,進樣速度50mL/h
實施例2將糠酸莫米松Ig溶于こ醇，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使粒徑達到3 U m,與粒徑均為30 y m的12g月桂酰谷氨酸鈉、15g結晶性乳糖混合后用200目篩3次混勻后滅菌，分裝到2號膠囊內，每粒膠囊有糠酸莫米松lmg。電鏡觀察微粒為類球形。エ藝條件為進ロ溫度為105°C，出口溫度為70°C，氣流量90%，噴嘴出口內徑為0. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min,進樣速度50mL/h。實施例3將0. 5g糠酸莫米松溶于こ醇，過濾后，濾液噴霧干燥，使之粒徑達到3 u m,與粒徑均為30 的13g月桂酰亮氨酸鈉、15g結晶性乳糖混合后過200目篩3次混勻后滅菌，分裝到2號膠囊內，每粒膠囊有糠酸莫米松0. 5mg。電鏡觀察微粒為類球形。エ藝條件為進ロ溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內徑為0. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min,進樣速度50mL/h。實施例4將糠酸莫米松0. 5g溶于こ醇，過濾后，濾液噴霧干燥，使粒徑達到2. 5 y m，與粒徑為30iim的15g結晶性乳糖，以及13g的美國中央大豆公司的SOLEC F大豆卵磷脂混合后過200目篩3次混勻后，分裝到2號膠囊內，每粒膠囊有糠酸莫米松0.5mg。電鏡觀察微粒為類球形。エ藝條件為進ロ溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內徑為0. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min,進樣速度50mL/h。實施例5將糠酸莫米松Ig溶于こ醇，過濾后，濾液噴霧干燥，使粒徑達到3 Pm，與粒徑為30 y m的15g結晶性乳糖，以及IOg的美國中央大豆公司的S大豆卵磷脂混合后過200目篩3次混勻后滅菌，分裝到2號膠囊內，每粒膠囊有糠酸莫米松lmg。電鏡觀察微粒為類球形。エ藝條件為進ロ溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內徑為0. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min,進樣速度50mL/h。實施例6將糠酸莫米松Ig溶于こ醇，過濾后，濾液噴霧干燥，使粒徑達到3 u m,與粒徑均為30pm的Ig月桂酰肌氨酸鈉、I. 5g結晶性乳糖混合后過200目篩3次混勻后滅菌，分裝到2號膠囊內，每粒膠囊有糠酸莫米松lmg。電鏡觀察微粒為類球形。エ藝條件為進ロ溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內徑為
0.Icm,噴嘴空氣流速800ml/min,進樣速度50mL/h。實施例7將糠酸莫米松0. 5g溶于こ醇，過濾后，濾液噴霧干燥，使粒徑達到3 u m,與粒徑均為30 的12g月桂酰谷氨酸鈉、15g結晶性乳糖混合后過200目篩3次混勻后滅菌，分裝到2號膠囊內，每粒膠囊有糠酸莫米松0. 5mg。電鏡觀察微粒為類球形。エ藝條件為進ロ溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內徑為
0.Icm,噴嘴空氣流速800ml/min,進樣速度50mL/h。實施例8將糠酸莫米松Ig溶于こ醇，過濾后，濾液噴霧干燥，使粒徑達到3 u m,與粒徑均為30pm的13g月桂酰亮氨酸鈉、15g結晶性乳糖混合后過200目篩3次混勻后滅菌，分裝到2號膠囊內，每粒膠囊有糠酸莫米松lmg。電鏡觀察微粒為類球形。エ藝條件為進ロ溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內徑為
0.Icm,噴嘴空氣流速800ml/min,進樣速度50mL/h。實施例9將0. 2g糠酸莫米松利用流能磨(使用南京大學儀器廠QM-3A)粉碎微粉化使粒徑達到3 u m,與粒徑均為30 y m的Ig月桂酰肌氨酸鈉、I. 5g結晶性乳糖混合后過200目篩3次混勻后滅菌，分裝在2號膠囊中，每粒膠囊有糠酸莫米松2mg。電鏡觀察微粒為無確定形。實施例10
將Ig糠酸莫米松利用流能磨(使用南京大學儀器廠QM-3A)粉碎微粉化使粒徑達到3 u m,與粒徑均為30 y m的12g月桂酰谷氨酸鈉、15g結晶性乳糖混合后過200目篩3次混勻后滅菌，分裝在2號膠囊中，每粒膠囊有糠酸莫米松lmg。電鏡觀察微粒為無確定形。對照實施例トI將實施例I得到的微粒與注射用水按照2mg/ml的比例，進行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對照實施例ト2按照實施例I的方法得到的不與藥物輔料混合的微粒(只含有藥物)與注射用水按照2mg/ml的比例，進行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對照實施例2-1將實施例2得到的微粒與注射用水按照lmg/ml的比例，進行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對照實施例2-2按照實施例2的方法得到的不與藥物輔料混合的微粒(只含有藥物)與注射用水按照lmg/ml的比例，進行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對照實施例3-1將實施例3得到的微粒與注射用水得到的水按照0. 5mg/ml的比例，進行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對照實施例3-2按照實施例3的方法得到的不與藥物輔料混合的微粒(只含有藥物)與注射用水按照0. 5mg/ml的比例，進行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對照實施例4-1將實施例4得到的微粒與注射用水按照0. 5mg/ml的比例，進行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對照實施例4-2按照實施例4的方法得到的不與藥物輔料混合的微粒(只含有藥物)與注射用水按照0. 5mg/ml的比例，進行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對照實施例5-1將實施例5得到的微粒與注射用水按照lmg/ml的比例，進行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。
對照實施例5-2按照實施例5的方法得到的不與藥物輔料混合的微粒(只含有藥物)與注射用水按照lmg/ml的比例，進行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對照實施例6-1將實施例6得到的微粒與注射用水按照lmg/ml的比例，進行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對照實施例6-2按照實施例6的方法得到的不與藥物輔料混合的微粒(只含有藥物)與注射用水按照lmg/ml的比例，進行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。
對照實施例7-1將實施例7得到的微粒與注射用水按照0. 5mg/ml的比例，進行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對照實施例7-2按照實施例7的方法得到的不與藥物輔料混合的微粒(只含有藥物)與注射用水按照0. 5mg/ml的比例，進行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對照實施例8-1將實施例8得到的微粒與注射用水按照lmg/ml的比例，進行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對照實施例8-2按照實施例8的方法得到的不與藥物輔料混合的微粒(只含有藥物)與注射用水按照lmg/ml的比例，進行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。ニ、相關藥效學試驗穩定性實驗將實施例1-10、對照實施例1-1至8-2分成實施例1-10組、對照實施例1-1至8-2組，每組40個單位，在40°C ±2°C，相対濕度75 % ±5 %的情況下進行穩定性試驗，分別于存儲0個月、I個月、3個月時取樣測藥物的D90粒徑，每次取10個單位，其中實施例1-10組毎次所取的10個膠囊在進行粒徑試驗前，每個膠囊與Iml注射用水在安瓿內混合，并用手上下震蕩20秒后立即進行測定粒徑；對照實施例1-1至8-2組在進行粒徑試驗前，用手上下震蕩20秒后立即進行測定粒徑。3個月時測定粒徑后，將實施例1-10分別與注射用水混合形成的混懸劑、對照實施例1-1至8-2的混懸劑加蓋在40°C ±2°C，相対濕度45% ±5%的情況下保存24小時后，用手上下震蕩10秒后進行粒徑試驗。其中實施例1-2、2-2、3-2、4-2、5-2、6-2、7-2、8-2等5個實施例由于未加入表面活性劑，在測量0個月數據時發現，大部分藥物粒子漂浮在水面上，測量I個月粒徑吋，仍然無法保證產品的均勻，這樣會造成藥品的均一性無法保證，所以該實施例已經不存在使用價值，不再進行長期穩定性試驗。實驗結果如下
權利要求
1.一種透皮吸收治療皮膚病的藥物組合物，由作為單獨包裝的含有ー種或幾種皮膚藥用輔料及D90粒徑為0. 1-10 u m的糠酸莫米松、單獨包裝的水共同組成。
2.如權利要求I所述的藥物組合物，其特征是所述糠酸莫米松的用量為0.01% 0. 2%。
3.如權利要求I所述的藥物組合物，其特征是所述的輔料含有表面活性剤、固體的填充劑中的ー種或幾種。
4.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述輔料中的表面活性劑為固體非離子表面活性劑中的ー種或幾種。
5.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述輔料中的表面活性劑為氨基酸類、卵磷脂類表面活性剤。
6.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于固體填充劑為可溶于水的糖類、氨基酸中的ー種或幾種。
7.如權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述可溶于水糖類為乳糖。
8.如權利要求I中所述的藥物組合物，其特征在于所述糠酸莫米松物微粉化方法可以采用噴霧干燥法，流化床超音速氣流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶劑法、CO2超臨界法制備。
9.如權利要求I中所述的藥物組合物，其特征在所述含有一種或幾種皮膚藥用輔料及D90粒徑為0. 1-10 u m的糠酸莫米松可以采用單次或多次劑量的形式進行包裝。
10.如權利要求I至9中任一所述的藥物組合物，在制備治療人或動物皮膚炎癥藥物中的應用。
全文摘要
治療皮膚病的含輔料的糠酸莫米松分離式水混懸劑藥物，由作為單獨包裝的含有一種或幾種皮膚藥用輔料及難溶于水的D90粒徑為0.1-10μm糠酸莫米松、單獨包裝的水共同組成。
文檔編號A61K9/10GK102716078SQ201010556868
公開日2012年10月10日 申請日期2010年11月23日 優先權日2010年11月23日
發明者孫亮, 趙琳, 陳松 申請人:天津金耀集團有限公司