專利名稱：一種硫代二酮哌嗪類化合物制備方法及其應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種硫代二酮哌嗪類化合物制備方法及其應用，具 體涉及用海洋來源真菌煙曲霉As/^r^iVAAs/^i^atos生產一種硫代二酮哌嗪類化合物 bisdethiobis (methylthio) gliotoxin的方法，及其在制備細胞增殖抑制劑或腫瘤細胞殺 傷劑中的用途。
背景技術：
硫代二酮哌嗪類化合物是一類微生物特有的次級代謝產物。其結構特征是大多由兩個 氨基酸環合而形成的二酮哌嗪母核，且在不同位置上連接有含硫取代基。該類化合物具有 抗腫瘤、抗病毒、抗菌、免疫抑制等作用。本發明所涉及的化合物bisdethiobis (methylthio) gliotoxin是膠霉毒素二硫 鍵打開的衍生物。文獻報道(伐￡ . Pharm. Bull. 1986，34, ；340_；344)此化合物具有較強 的拮抗血小板激活因子(PAF)的活性，有抗炎、抗過敏作用。而對該化合物的抗腫瘤活性卻 未有 艮道。
發明內容
本發明的目的在于提供一種硫代二酮哌嗪類化合物制備方法及其應用。本發明是通過如下技術方案實現的本發明所述的化合物是從海洋來源微生物次級代謝產物中尋找具有抗腫瘤活性的物 質，對由中國各海域采集到的海洋微生物(細菌、真菌和放線菌)菌株進行篩選，發現真菌煙 敘UAspergillusfumigatus發酵提取物具有較好的腫瘤細胞生長抑制活性，進而對該菌 株進行大量培養發酵和代謝產物的系統分離，從中得到了本發明的化合物，并通過各種波 譜手段鑒定其結構為硫代二酮哌嗪類化合物bisdethiobis (methylthio) gliotoxin,如式 (I)所示內徑為10 mm的色譜柱，以粒徑為5 mm的ODS為填料，以甲醇-水60 40為流動相洗脫，tE 為32 min得式(I)化合物。本發明采用MTT法測試了式(I)化合物對人前列腺癌PC-3細胞株的生長抑制活 性；采用臺盼蘭法測試了式(I)化合物對人白血病U937細胞株的生長抑制活性。實驗證實， 式(I)化合物對兩種細胞株均表現出明顯的生長抑制作用。因此，其可用作細胞增殖抑制 劑或腫瘤細胞殺傷劑。本發明的式(I)化合物可通過微生物發酵培養，然后從發酵物中分離純化得到； 也可通過化學方法合成該類化合物。本發明的制備方法簡單，易操作，重復性好。
具體實施例方式在如下的實施例中所指的化合物結構如式(I)所示
權利要求
1.一種制備如下式(I)所示的硫代二酮哌嗪類化合物的方法，
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于將乙酸乙酯萃取物經硅膠柱色譜，以 氯仿-甲醇進行梯度洗脫，氯仿-甲醇100 1的洗脫物再經硅膠柱色譜，石油醚-丙酮100 15洗脫物經半制備高效液相色譜進一步純化，以甲醇-水60 40為流動相洗脫，得式(I)化 合物。
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于半制備液相中使用長度為250mm，內 徑為10 mm的色譜柱，以粒徑為5 mm的ODS為填料，化合物的tK為32 min。
4.權利要求1所述的式(I)化合物在制備細胞增殖抑制劑或腫瘤細胞殺傷劑中的用途。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種硫代二酮哌嗪類化合物制備方法和應用。本發明用從采自遼寧營口環渤海灣海域潮間帶的海泥樣品分離得到的真菌煙曲霉Aspergillusfumigatus，通過對其進行大量發酵，發酵液經過濾后，用乙酸乙酯萃取獲得含有硫代二酮哌嗪類化合物的萃取物，然后從萃取物中分離純化出硫代二酮哌嗪類化合物。本發明的制備方法簡單，易操作，重復性好。制備的化合物對腫瘤細胞株表現出明顯的生長抑制作用，有望成為抗腫瘤藥物的先導化合物。
文檔編號A61P35/00GK102051394SQ20101055529
公開日2011年5月11日 申請日期2010年11月23日 優先權日2010年11月23日
發明者華會明, 景永奎, 李占林, 王宇, 白皎, 裴月湖 申請人:沈陽藥科大學