專利名稱：化合物及其作為l-型鈣通道阻滯劑或/和乙酰膽堿酯酶抑制劑的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及化學合成領域，特別涉及化合物及其作為L-型鈣通道阻滯劑或/和乙酰膽堿酯酶抑制劑的應用。
背景技術：
阿爾茨海默病，是一種以慢性、進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經系統退行性疾病，主要病理特征表現為老年斑、神經元纖維纏結和神經元丟失，嚴重影響患者的認知、記憶、語言功能及個人生活能力和情感人格等。目前，世界上較為接受的阿爾茨海默病病理為“膽堿能缺失學說”。學說認為患者大腦內神經遞質——乙酸膽堿的缺失是導致阿爾茨海默病的關鍵原因。膽堿酯酶是生物神經傳導中的一種關鍵性的酶，在膽堿能突觸間，該酶能夠降解乙酰膽堿，終止神經遞質對突觸后膜的興奮作用，保證神經信號在生物體內的正常傳遞。但是乙酰膽堿酯酶由于能夠催化乙酰膽堿的裂解反應，會導致乙酰膽堿缺失，神經信號傳遞失敗，從而影響機體的認知、記憶等功能。目前多采用乙酰膽堿酯酶抑制劑來抑制膽堿酯酶的活性，延緩乙酰膽堿水解的速度，提高突觸間隙乙酰膽堿的水平，達到治療阿爾茨海默病的目的。血管性癡呆是由各種腦血管疾病引起的獲得性智能損害綜合征，臨床表現為記憶力、計算力、注意力及執行功能等方面的智能衰退，是僅次于阿爾茨海默病的第二位最常見的癡呆原因。研究人員認為，一種損傷機制為腦梗死、缺血缺氧性低灌注及出血性病變，導致腦組織容積減少、神經元遲發性壞死，進而引起腦內乙酰膽堿能神經受損，乙酰膽堿釋放減少，逐漸出現記憶障礙、認知障礙、社會和日常生活、活動能力下降。服用乙酰膽堿酯酶抑制劑，能有效地改善患者的認知功能、執行功能和日常生活能力。血管性癡呆患者腦皮質神經元的另一損傷機制是由于腦內鈣內流增加，導致學習和記憶功能下降。如果鈣通道拮抗劑如尼莫地平等進入腦組織，與鈣通道有關的受體可逆地與之結合，從而抑制鈣離子流入神經細胞，就可以提高對缺血的耐受性，擴張腦血管和改善腦供血，保護神經元，有效改善血管性癡呆患者的認知功能。因此，研發一種既能抑制乙酰膽堿酯酶活性，又能阻滯細胞外鈣通過鈣通道流入細胞的化合物，具有重要意義。
發明內容
本發明針對阿爾茨海默病和血管性癡呆的發病機理為鈣內流增加和乙酰膽堿釋放減少，提供了化合物及其作為L-型鈣通道阻滯劑或/和乙酰膽堿酯酶抑制劑的應用。本發明所述化合物對L-型鈣通道和乙酰膽堿酯酶具有明顯的抑制作用。為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案本發明提供了通式為Y-L-X的化合物，Y選自結構如式I、式II或式III所示的基團，
權利要求
1.一種通式為Y-L-X的化合物，其特征在于，Y選自結構如式I、式II或式III所示的基團，
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R4以及Ar獨立選自C1-C8烷基、C2-C8 鏈烯基或C2-C8炔基，其一個或兩個以上的-CH2-基團任選被-0-、-S-、-S02-或/和-NR5-置換，R5選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R4以及Ar獨立選自C1-C8烷基、C2-C8 鏈烯基或C2-C8炔基，其任選被一個或兩個以上的羰基氧或/和羥基取代。
4.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R7選自C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8 炔基，其任選被C1-C4烷氧基或-NR5R6取代，R5和R6獨立選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或 C2-C8塊基。
5.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R5和R6獨立選自C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，其任選被苯基或苯基取代物置換。
6.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，L和R選自C1-C12亞烷基、C2-C12亞鏈烯基或C2-C12亞炔基，其一個或兩個以上的-CH2-基團任選被-ο-、-S-、-S02-、亞環烷基、亞芳基、亞雜脂環基、亞雜芳基或/和-NR5-置換，R5選自氫.C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
7.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，L和R選自C1-C12亞烷基丄2-(12亞鏈烯基或C2-C12亞炔基，其任選被一個或兩個以上的羰基氧或/和羥基取代。
8.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R4獨立選自C1-C4烷基，R2和R3獨立選自-COOR7, L為直接鍵，X為式IV所示結構，R7選自C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
9.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R4為C1-C4烷基，R2和R3獨立選自-COOR7, X為式VII所示結構，Ar為其C1-C4被取代的苯基，R7選自C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8 炔基。
10.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R4獨立選自C1-C4烷基，R3為-COOR7, X為式IV、VII或IX所示結構，Ar為在其C1-C4被取代的苯基或苯并噁二唑基，R7選自C1-C8 烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基。
11.如權利要求1至10中任一項所述的化合物，其特征在于，包括其異構體、藥學上可接受的等價物或其混合物。
12.如權利要求1至11中任一項所述的化合物，其特征在于，具體為二甲基-4- (3- ( 二甲氨基甲酰氧)苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-異丙基-5- (2-甲氧基乙基)-4- (3- ( 二甲基氨基甲酰基)苯基)-2，6- 二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯；二甲基-4- (3-硝基-4- ( 二甲氨基甲酰氧)苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氫吡啶-3，5-二羧酸酯；5_異丙基-3-甲基-2- (4- (二甲基氨基甲酰氧基)苯基-6-甲基-4- (3-硝基苯基)-1， 4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯；5-異丙基-3-甲基-2- (4- ( 二甲基氨基甲酰氧基)苯基)-6-甲基-4- (1-甲基-5-硝基-IH-咪唑-2-基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-乙基-5-甲基-2-((2-((5-((6-氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊基)氨基)乙氧基)甲基)-4-(2_氯苯基)-6_甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯；3-乙基-5-甲基-4- (2-氯)-2- ((2- (4- ( 二甲基氨基甲酰氧基)苯基氨基)乙氧基) 甲基)-6_甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯；3-(5-((6_氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊烷基)_5_甲基_2，6_ 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(5-((6_氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊烷基)_5_甲基_2，6_ 二甲基-4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(2-((1-(3-(甲基氨基甲酰氧基)苯基)乙基)(甲基)氨基)乙基)-5_甲基-2， 6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(2-((4-( 二甲基氨基甲酰氧基)苯基)(甲基)氨基)乙基)-5_甲基-2，6-二甲基-4- (3-硝基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(4-(4-(6_氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)哌嗪基)苯乙基)_5_甲基_2，6_ 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(3-(4-(3-( 二甲基甲酰氧基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)-5_甲基-2，6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-甲基-5-(2-(甲基(2-((1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)乙基)氨基)乙基)_2， 6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(2-(甲氨基)-2-(3-( 二甲基胺甲酰氧基)苯基)乙基)-5_甲基-2，6-二甲基-4- (3-硝基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(2-(6-(( 二甲氨基甲酰)氧)-1，2，3，4_四氫異喹啉-1-基)乙基)_5_甲基-2， 6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-甲基-5-(1-(2-((1，2，3，4-四氫吖啶_9_基)氨基)乙基)哌啶_4_基)-2，6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(2-(2-((6-氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)乙氧基)乙基)_5_甲基-2，6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3- (2- (6- (( 二甲氨基甲酰)氧)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)乙基)_5_甲基-2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-((6-(( 二甲氨基甲酰)氧)-2_甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基)_5_甲基-2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-甲基-5-(1-(3-((1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)丙基)哌啶_4_基)-2，6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-甲基-5-((5-((6-氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊基)氨基甲酰基)_2， 6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3-羧酸酯；3-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-5-((1-(2-((1，2，3，4-四氫吖啶_9_基)氨基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)_1，4-二氫吡啶-3-羧酸酯；3-甲基-5-(5-((1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊基)_2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(5-((6-氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊基)_5_甲基_2，6_ 二甲基-4- (2-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(5-((6_氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊基)_5_甲基-4-(2-氯苯基)-2， 6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯；3-(10-((6-氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)癸基)_5_甲基_2，6_ 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(2-((2-((6-氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)乙基)硫代)乙基)_5_甲基-2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(5-((6-氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊基)_5_乙基_2，6_ 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；5_ (5- ((6-氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊基)-3-甲基-2- ((2-氨基乙氧基)甲基)-4- (2-氯苯基)-6-甲基-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(5-((6_氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊基)_5_異丙基-2，6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3- (5- ((6-氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊基)_5_甲基-4-(苯并[c] [1，2， 5]惡二唑-4-基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯；3- (1- (4- ( 二甲基氨基甲酰氧基)苯基)哌啶-4-基)-5-甲基-2，6- 二甲基-4- (3-硝基)_1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯；3-(3-(4-( 二甲基氨基甲酰氧基)苯基氨基)丙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基)_1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯；(E) -3- (5- ((6-氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)戊基)_5_ 甲基-4- (2- (3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(4-(2-((6_氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)乙基)環己基)_5_甲基-2，6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-甲基-5-((1-(2-((1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)乙基)哌啶_4_基)甲基)_2， 6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯；3-(4-((6_氯-1，2，3，4-四氫吖啶-9-基)氨基)丁醇_2_炔-1-基)-5-甲基-2， 6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸酯。
13.如權利要求1至12中任一項所述的化合物作為L-型鈣通道阻滯劑或/和乙酰膽堿酯酶抑制劑的應用。
14.如權利要求1至12中任一項所述的化合物在制備調節鈣體內穩態、治療心血管疾病、中風或癡呆藥物中的應用。
15.如權利要求14所述的應用，其特征在于，所述癡呆包括阿爾茨海默病或血管性癡呆。
16.一種包含如權利要求1至12中任一項所述化合物的藥物組合物。
全文摘要
本發明公開了化合物及其作為L-型鈣通道阻滯劑或/和乙酰膽堿酯酶抑制劑的應用。100nmol/L的本發明所述化合物對L-型鈣通道的抑制率為8.71-35.77％，1000nmol/L的本發明所述化合物對L-型鈣通道的抑制率為26.43-83.54％，本發明所述化合物對乙酰膽堿酯酶活性的IC50為16-1470nmol/L，可見，本發明所述化合物對L-型鈣通道具有有效地阻滯作用，對乙酰膽堿酯酶具有明顯的抑制作用，因此，本發明還提供所述化合物在制備治療心血管疾病、中風或老年性癡呆藥物中的應用。
文檔編號A61K31/4422GK102464608SQ20101054630
公開日2012年5月23日 申請日期2010年11月15日 優先權日2010年11月15日
發明者叢欣, 馮林, 劉飛, 李海島, 董情理, 陳榮 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司