一種咪達唑侖組合物、其制備方法及用途的制作方法

專利名稱：一種咪達唑侖組合物、其制備方法及用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物和藥劑學領域，涉及一種咪達唑侖組合物、其制備方法及用途。
背景技術：
咪達唑侖(Midazolam)是一種苯并二氮卓類衍生物，具有抗焦慮、鎮靜、安眠、 肌肉松弛、抗驚厥等作用。有研究發現，適當劑量的咪達唑侖具有良好的抗癲癇效果， 可用于治療急性癲癇和熱性癲癇發作或用于癲癇癥患者癲癇發作急性處理(Minagawa， K. and S. Yanai. Efficacy of continuous intravenous infusion of midazolam in the treatment of status epilepticus in children. No To Hattatsu. 1998.30(4) 290-294.)。臨床上的咪達唑侖藥物有片劑和注射液兩種劑型。咪達唑侖在口服后吸收迅速， 1/2 1小時血藥濃度達峰值，但因其主要在肝臟經肝微粒體酶氧化代謝，所以片劑的口服有很大的首過效應，生物利用度僅約為50%。注射途徑給藥可一定程度上避免肝臟的首過效應，但由于注射途徑給藥，一般需專業人士操作，在用于癲癇急性發作處理時并不合適。因此，通過鼻腔粘膜給藥就成為了一個較為理想的途徑，起效迅速，不但可以避免肝臟的首過效應，而且給藥操作簡單，適合在癲癇急性發作時迅速給藥。1998年，英國研究者就將咪達唑侖水溶液通過鼻腔給藥途徑用于兒童癲癇的治療。受試者為3個月內在兒科急診部就診的1月齡至16歲的全身運動性癲癇患兒，其癲癇發作至少持續lOmin。咪達唑侖水溶液濃度為5mg · ml/1，按0. 2mg · kg—1的劑量一次滴入患者雙側鼻腔，治療有效標準為用藥后5min內癲癇發作停止，5 IOmin內發作停止者為效果延遲，IOmin后發作不能停止者為無效。治療結果顯示，20例患者兒童中，有19例被有效地控制了癲癇的發作，僅有的一例無效病例，用地西泮靜注治療也無效(Foreign Medical Sciences Section on Pharmacy. 1999. 26 (2) :116.)。但是，在該研究中，給藥濃度為5mg mL—1，而按要求的給藥劑量給藥，需要給藥的體積為1-2. 4ml (體重25-60kg)，遠超過鼻腔給藥的可承受體積 (0. 2ml)。鼻腔給藥可采用滴鼻、鼻噴等方式進行。由于鼻腔的生理特點，給藥體積一般遠小于注射給藥，所以這就需要大大提高溶液中咪達唑侖的濃度以達到一定的給藥量。有研究者對鼻腔給藥咪達唑侖進行了研究。通過一定的增溶手段，提高溶液中咪達唑侖的溶解度，以滿足鼻噴劑的要求。專利“包含高濃度咪達唑侖的藥用組合物”(專利申請號 200580007850. 3)中，采用向溶液中加入某種酸的方法對咪達唑侖進行增溶，并使其濃度達到了 SSmg^r1Wit5由于咪達唑侖本身顯弱堿性，加入酸后與之成鹽，如形成鹽酸鹽、馬來酸鹽等水溶性鹽，可明顯提高其在水溶液中的溶解度，確實為一種有效的手段。但是，該方法的一個致命缺點在于，為維持鹽的形態，溶液的PH值需保持在4以下。這明顯與鼻腔給藥制劑的最佳PH值存在較大偏差，存在著粘膜刺激性大、病人順應性差的問題。此外，還有研究者通過丙二醇助溶，或成鹽后加入其它高分子材料增溶等手段，試圖提高本品的溶解度或降低其酸度.Loftsson等所制備的制劑，主藥咪達唑侖濃度為17mg ^mL-LpH值為4. 3。比加酸成鹽法的PH值有改善，但仍偏酸，效果讓人不甚滿意(Knoester，P. D.，D. M. Jonker, et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of midazolam administered as a concentrated intranasal spray. A study in healthy volunteers. Br J Cl in Pharmacol. 2002. 53(5) :501-507. ；Loftsson,Τ. ,H. Gudmundsdottir,et al. Cyclodextrin solubilization of benzodiazepines :formulation of midazolam nasal spray. Int J Pharm. 2001. 212(1) :29-40.)。

發明內容
本發明人通過大量的研究和不懈的努力，發現采用環糊精和多元醇類相結合的方式，摸索調節了配比和配制工藝，使咪達唑侖的溶解度達到了 25mg/ml及以上，甚至達到 50mg/ml及以上(例如80mg/ml)，是注射液濃度的10倍，完全可以滿足鼻噴劑的給藥要求， 并且同時本發明的咪達唑侖組合物PH值可以為7. 0左右，符合鼻腔給藥最佳pH值要求，具有較小的刺激性和良好的鼻腔給藥順應性。并且本發明的咪達唑侖組合物凍融后并不析出，溶液狀態穩定。由此提供了下述發明本發明的一個方面涉及一種咪達唑侖組合物，按照該組合物的總體積計算，包括咪達唑侖2. 5-8. 0% (g/ml)，環糊精5-30% (g/ml)，多元醇類30-80% (ml/ml)；其中，所述環糊精選自β環糊精、羥丙基-β環糊精、Y環糊精、二甲基β環糊精、三甲基β環糊精、羥丙基β環糊精、HE-β環糊精中的一種或多種；所述多元醇類選自丙二醇、甘油、聚氧乙烯蓖麻油、以及聚乙二醇中的一種或多種。在本發明中，所述咪達唑侖組合物中咪達唑侖的含量(g/ml)以咪達唑侖(游離態，即游離堿)計算，可以使用咪達唑侖或其可藥用鹽(例如鹽酸咪達唑侖、馬來酸咪達唑侖等)。當使用咪達唑侖可藥用鹽時，要換算成咪達唑侖的含量。在本發明中，所述咪達唑侖組合物的pH為4. 5-10 ；優選為4. 5-8. 5，更優選為
6.5-8. 0，進一步優選為7. 0-8. 0，特別優選為7. 1-8. 0 ；具體地，可以為7. 0,7. 1,7. 2,7. 3、
7.4,7. 5,7. 6,7. 7,7. 8,7. 9、或 8. 0。在本發明的一個實施方案中，所述咪達唑侖組合物中咪達唑侖為3. 5-6.5% (g/ ml) ο在本發明的一個實施方案中，所述環糊精為羥丙基-β環糊精，所述多元醇類包括丙二醇；以及選自甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、以及聚乙二醇600中的一種或多種的其它多元醇類，并且所述其它多元醇類的含量為0-10% (ml/ml)。當其它多元醇類的含量為0時，即不含其它多元醇類，只包括丙二醇。在本發明的一個實施方案中，所述的咪達唑侖組合物包括咪達唑侖4. 5-5. 5% (g/ml)，環糊精10-15% (g/ml),
多元醇類50-70% (ml/ml)。優選地，所述多元醇類為60-65% (ml/ml)。在本發明的一個實施方案中，所述咪達唑侖組合物包括，咪達唑倉4.5%,4. 6%,4. 7%,4. 8%,4. 9%,5. 0%,5. 1%,5. 2%,5. 3%,5. 4%, 或 5. 5% (g/ml)，環糊精10%,10.5%U1%>11. 5%U2%U2. 5%,13%,13. 5%、14%、14. 5%、或 15% (g/ml),多元醇類60-65%(ml/ml)。在本發明的一個實施方案中，所述咪達唑侖組合物包括，咪達唑侖5% (g/ml),環糊精12.5% (g/ml)，多元醇類60-65% (ml/ml)；具體地，所述多元醇類為60%、61%、62%、63%、64%、或 65% (ml/ml)。在本發明的一個實施方案中，本發明的咪達唑侖組合物用于粘膜給藥，具體地，為鼻腔粘膜(即鼻腔給藥)或舌下粘膜。在本發明的一個實施方案中，所述咪達唑侖組合物為溶液劑、滴鼻劑、鼻噴劑；可選地，所述咪達唑侖組合物還包括藥學上可接受的輔料；其余成分為水。其中，所述的溶液齊IJ，優選通過鼻腔途徑給藥。所述藥學上可接受的輔料，包括穩定劑、賦形劑、抑菌劑、以及其它添加劑等，包括但不限于，例如聚山梨醇酯，泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、油性脂肪酸及其單或二甘油酯； 乳糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖醇、右旋糖苷、d-木糖、葡萄糖；磷脂、明膠、阿拉伯膠、蟲膠、瓜耳豆膠、瓊脂、海藻酸及其鹽、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚酰胺、醋酸纖維素、聚丙烯酸樹脂、乙基纖維素、卡波姆、苯扎氯胺、苯扎溴胺、EDTA、BHA等等。本發明的另一方面涉及上述的咪達唑侖組合物的制備方法，包括下述步驟按照上面所述的含量，將咪達唑侖或其可藥用鹽加入多元醇類中，溶解后加入環糊精，攪拌或超聲使之充分溶解后，用注射用水定容至需要的體積。檢測PH值，對于使用咪達唑侖馬來酸鹽或者鹽酸鹽的情況，可以采用本領域的常規方法將PH值進行調節至上述的本發明的咪達唑侖組合物的PH范圍，例如可以使用NaOH溶液。本發明的又一方面涉及本發明的咪達唑侖組合物在制備治療癲癇、抗焦慮、鎮靜、 安眠、肌肉松弛、或抗驚厥的藥物中的用途；具體地，所述癲癇為急性癲癇、全身運動性癲癇、熱性癲癇發作、或癲癇癥患者癲癇急性發作。本發明的咪達唑侖組合物給藥的劑量由藥劑師根據患者的具體情況確定，一般地，每次給藥的體積可以為100 μ 1左右。發明的有益效果本發明的咪達唑侖組合物具有良好的物理及化學穩定性，可通過鼻腔途徑給藥。 體外試驗及動物試驗結果顯示，該制劑組合物性質穩定、安全有效、粘膜刺激性及毒性小。與市場已有的咪達唑侖片劑相比，本發明通過鼻腔給藥，可顯著降低肝臟的首過效應，提高生物利用度，并且起效快，更適用于癲癇發作的治療和癥狀的緩解。與咪達唑侖注射液相比，本發明的組合物中咪達唑侖的濃度高，不低于25mg/ml，并且可以達到更高的濃度，且更易于鼻腔給藥，特別適合急性癲癇發作的緊急處理。同時，與目前采用加酸成鹽法增溶的鼻用溶液劑相比，本發明的組合物，PH近中性，更適合鼻腔粘膜給藥，刺激性小； 在此PH條件下，溶液中咪達唑侖大部分以游離態(游離堿)存在，親脂性更好，試驗顯示其更易于透過細胞膜，可以更快更好地吸收并發揮作用，起效快、生物利用度高，具有更好的安全性和順應性。用該組合物制備的咪達唑侖鼻用制劑，具有良好的物理化學穩定性、更優的治療效果以及更低的粘膜刺激性，保證產品的安全有效。
具體實施例方式下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發明，而不應視為限定本發明的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市購獲得的常規產品。實施例1 咪汰唑侖組合物樣品1的制備本品為鼻腔噴霧劑(鼻噴劑)，規格為5mg/100 μ L/噴(以咪達唑侖計)。處方咪達唑侖5g丙二醇40ml甘油IOmlβ-環糊精15g注射用水加至IOOml_制備工藝精密稱取咪達唑侖5g，溶于30ml丙二醇中，充分溶解后，加入15ml甘油、適量β-CD水溶液，充分攪拌或超聲使溶解混勻，冷卻至室溫后加注射用水至全量(加至 100ml) ο含量測定合格后，進行分裝。由此制得咪達唑侖組合物樣品1。用PH計測定制劑的PH值為7.6。本領域技術人員可以理解，盡管實施例1中的各組分的單位是g或ml，但是也可以理解為，只要各組分之間的比例滿足咪達唑侖(g) β-環糊精(g)丙二醇(ml)甘油 (ml)組合物總體積=5 15 40 10 100 (其余成分為注射用水)就可以。實施例2 咪達嗶侖組合物樣品2的制備本品為鼻腔用溶液劑，采用滴入的方式給藥(滴鼻劑)，規格為50mg/ml (以咪達唑侖計)。處方咪達唑侖5g丙二醇60ml甘油5ml羥丙基-β環糊精21g
注射用水加至IOOml_制備工藝精密稱取咪達唑侖5g，溶于60ml丙二醇中，充分溶解后，加入5ml甘油、適量 Hp-β-CD水溶液，充分攪拌或超聲使溶解混勻，冷卻至室溫后加注射用水至全量(加至 100ml) ο中間體含量測定合格后，進行分裝。由此制得咪達唑侖組合物樣品2。測定制劑的 PH值為7.8。本領域技術人員可以理解，盡管實施例2中的各組分的單位是g或ml，但是也可以理解為，只要各組分之間的比例滿足咪達唑侖(g)羥丙基-β環糊精(g)丙二醇 (ml)甘油(ml)組合物總體積=5 21 60 5 100 (其余成分為注射用水)就可以。實施例3 咪汰唑侖組合物樣品3的制備本品為溶液劑，通過鼻腔途徑給藥，溶液濃度為50mg/ml (以咪達唑侖計)。處方馬來酸咪達唑侖6. 8g丙二醇50mlβ -環糊精5g注射用水加至IOOml_注在上面的處方中，所用的主藥是馬來酸咪達唑侖，6. Sg的馬來酸咪達唑侖，相當于5g的咪達唑侖。由于涉及到不同的鹽型，所以為方便計量和對比不同溶液的濃度，統一折算成游離型的咪達唑侖來表示藥物濃度。也就是說，這個處方中，溶液的濃度仍然為 50mg/ml (以咪達唑侖計)。制備工藝精密稱取馬來酸咪達唑侖6. 8g，溶于50ml丙二醇中，充分溶解后，加入適量β-⑶ 水溶液，于80度水浴中攪拌1小時，冷卻至室溫后加注射用水至全量(加至100ml)，用NaOH 溶液調整PH為7. 0，即得咪達唑侖組合物樣品3。本領域技術人員可以理解，盡管實施例3中的各組分的單位是g或ml，但是也可以理解為，只要各組分之間的比例滿足馬來酸咪達唑侖(g) β環糊精(g)丙二醇(ml) 組合物總體積=6. 8 5 50 100(其余成分為注射用水)就可以。實施例4 咪達嗶侖組合物樣品4的制備本品為溶液劑，通過鼻腔途徑給藥，溶液濃度為35mg/ml (以咪達唑侖計)。處方咪達唑侖3. 5g丙二醇30ml聚乙二醇400:IOmlγ -環糊精30g注射用水加至IOOml_
制備工藝精密稱取咪達唑侖3. 5g，溶于40ml丙二醇中，充分溶解后，加入聚乙二醇400約 IOml和適量γ -⑶水溶液，水浴60度放置30分鐘，冷卻至室溫后加注射用水至全量(加至 100ml)，即得咪達唑侖組合物樣品4。測定制劑的pH值為7. 0。本領域技術人員可以理解，盡管實施例4中的各組分的單位是g或ml，但是也可以理解為，只要各組分之間的比例滿足咪達唑侖(g)環糊精(g)丙二醇(ml)聚乙二醇 400 (ml)組合物總體積=3. 5 30 30 10 100 (其余成分為注射用水)就可以。實施例5 咪汰唑侖組合物樣品5的制備本品為溶液劑，通過鼻腔途徑給藥，溶液濃度為65mg/ml (以咪達唑侖計)。處方咪達唑侖6. 5g丙二醇65ml甘油15mlHE- β -環糊精25g注射用水加至IOOml_制備工藝精密稱取咪達唑侖6. 5g，溶于65ml丙二醇中，充分溶解后，加入甘油15ml和適量 HE- β -⑶水溶液，水浴80度放置30分鐘，冷卻至室溫后加注射用水至全量(加至100ml)， 即得咪達唑侖組合物樣品5。測定制劑的pH值為7. 3。本領域技術人員可以理解，盡管實施例4中的各組分的單位是g或ml，但是也可以理解為，只要各組分之間的比例滿足咪達唑侖(g)環糊精(g)丙二醇(ml)甘油 (ml)組合物總體積=6. 5 25 65 15 100 (其余成分為注射用水)就可以。實施例6 咪達嗶侖組合物樣品6的制備本品為溶液劑，通過鼻腔途徑給藥，溶液濃度為80mg/ml (以咪達唑侖計)。處方咪達唑侖8g丙二醇70ml甘油6ml羥丙基-β環糊精15g注射用水加至IOOml_制備工藝精密稱取咪達唑侖8g，溶于70ml丙二醇中，充分溶解后，加入6ml甘油、適量 Hp-β-CD水溶液，充分攪拌或超聲使溶解混勻，冷卻至室溫后加注射用水至全量(加至 100ml) ο中間體含量測定合格后，進行分裝。由此制得咪達唑侖組合物樣品6。測定制劑的 PH值為7.9。本領域技術人員可以理解，盡管實施例6中的各組分的單位是g或ml，但是也可以理解為，只要各組分之間的比例滿足咪達唑侖(g)羥丙基-β環糊精(g)丙二醇(ml)甘油(ml)組合物總體積=8 15 70 6 100 (其余成分為注射用水)就可以。實施例7 纖毛毒件試騎1.試驗方法以蟾蜍為試驗對象，考察該組合物的纖毛毒性。選擇去氧膽酸鈉為陽性對照， 以生理鹽水為陰性對照，試驗組包括藥物濃度為50mg/ml的實施例1中制備的樣品1和實施例2中制備的樣品2。2.試驗步驟將蟾蜍仰臥固定于蛙板上，使口腔張開，用止血鉗牽拉，用手術剪小心分離上顎黏膜，分割成3mmX 3mm的黏膜。用生理氯化鈉溶液洗去血塊及雜物，將其平鋪在載玻片上，于黏膜表面滴加100 μ L的試液，蓋上蓋玻片，40Χ 10倍顯微鏡下觀察黏膜纖毛的擺動情況， 隨后置于水蒸汽飽和的層析缸中，溫度20 25°C。一定時間后取出樣品觀察，直至纖毛停止擺動，并記錄停擺的時間。用生理氯化鈉溶液沖洗黏膜上的藥液，繼續觀察黏膜擺動可否恢復，記錄恢復擺動的持續時間。在以上實驗中，并取1塊同1只蟾蜍上顎黏膜，以生理氯化鈉溶液同時作為自身對照。3.試驗結果如下面的表1所示。表1 纖毛毒性試驗結果
權利要求
1.一種咪達唑侖組合物，按照該組合物的總體積計算，包括 咪達唑侖2.5-8.0% (g/ml)，環糊精5-30% (g/ml),多元醇類30-80% (ml/ml)；其中，所述環糊精選自β環糊精、羥丙基-β環糊精、Y環糊精、二甲基β環糊精、三甲基 β環糊精、羥丙基β環糊精、HE-β環糊精中的一種或多種；所述多元醇類選自丙二醇、甘油、聚氧乙烯蓖麻油、以及聚乙二醇中的一種或多種。
2.根據權利要求1所述的咪達唑侖組合物，其PH為4.5-10 ；優選為4. 5-8. 5，更優選為 6. 5-8. 5。
3.根據權利要求1所述的咪達唑侖組合物，其中，咪達唑侖為3.5-6. 5% (g/ml)。
4.根據權利要求1所述的咪達唑侖組合物，其中， 所述環糊精為羥丙基-β環糊精，所述多元醇類包括丙二醇，以及選自甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、以及聚乙二醇 600中的一種或多種的其它多元醇類，并且所述其它多元醇類的含量為0-10% (ml/ml)。
5.根據權利要求1所述的咪達唑侖組合物，包括 咪達唑侖 4.5-5.5% (g/ml),環糊精10-15% (g/ml),多元醇類 50-70% (ml/ml)；
6.根據權利要求5所述的咪達唑侖組合物，其中，所述多元醇類為60-65%(ml/ml)。
7.根據權利要求6所述的咪達唑侖組合物，包括， 咪達唑侖5% (g/ml),環糊精12.5% (g/ml)，多元醇類60-65% (ml/ml)。
8.根據權利要求1所述的咪達唑侖組合物，其為鼻腔給藥的咪達唑侖組合物； 具體地，所述咪達唑侖組合物為溶液劑、滴鼻劑、鼻噴劑；可選地，所述咪達唑侖組合物還包括藥學上可接受的載體或者輔料。
9.權利要求1至8中任一項所述的咪達唑侖組合物的制備方法，包括下述步驟 按照權利要求1至8中任一項所述的含量，將咪達唑侖或其可藥用鹽加入多元醇類中，溶解后加入環糊精，攪拌或超聲使之充分溶解后，用注射用水定容至需要的體積。
10.權利要求1至8中任一項所述的咪達唑侖組合物在制備治療癲癇、抗焦慮、鎮靜、安目民、肌肉松弛、或抗驚厥的藥物中的用途；具體地，所述癲癇為急性癲癇、全身運動性癲癇、 熱性癲癇發作、或癲癇癥患者癲癇急性發作。
全文摘要
本發明屬于藥物和藥劑學領域，涉及一種咪達唑侖組合物、其制備方法及用途。具體地，所述咪達唑侖組合物按照其總體積計算，包括咪達唑侖2.5-8.0％(g/ml)，環糊精5-30％(g/ml)，多元醇類30-80％(ml/ml)；其中，所述環糊精選自β環糊精、羥丙基-β環糊精、γ環糊精、二甲基β環糊精、三甲基β環糊精、羥丙基β環糊精、HE-β環糊精中的一種或多種；所述多元醇類選自丙二醇、甘油、聚氧乙烯蓖麻油、以及聚乙二醇中的一種或多種。該組合物中咪達唑侖濃度可以25mg/ml以上，pH值在4.5-10.0之間。本發明還涉及該組合物的制備方法及其在制備治療癲癇、抗焦慮、鎮靜、安眠、肌肉松弛、或抗驚厥的藥物中的用途。
文檔編號A61P25/08GK102462685SQ201010544300
公開日2012年5月23日 申請日期2010年11月10日 優先權日2010年11月10日
發明者孫建緒, 張曉燕, 畢蕓祺, 鄭愛萍 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所