專利名稱：無痛新型前列地爾脂肪乳制劑的稀釋劑、稀釋配伍方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫用藥品系列，涉及一種藥物新制劑的稀釋劑、稀釋配方和使用，特別 是涉及無痛新型前列地爾脂肪乳制劑的稀釋劑、稀釋配伍方法和應用。
背景技術：
前列地爾(前列腺素El，PGE1)，系前列腺素家族中的一員，是當今國際公認的新 一代廣譜內源性藥物，廣泛存在于體內，是多不飽和脂肪酸(二高Y-亞麻油脂酸)的氧化 產物，具有顯著的擴張血管、增加血流量和抑制血小板聚集、防止血栓形成等作用，對心血 管疾病有明顯療效。其藥理作用包括擴張血管，改善末稍循環；抑制血小板聚集；抑制血 小板合成血栓素A2 (TXA2)，防止血栓形成；保護血小板細胞延長其壽命；抑制動脈粥樣斑 塊形成；保護缺血性心肌，縮小梗死面積。PGEl的化學性能不穩定，在體內代謝很快，在肺部氧化酶作用下，每通過一次肺循 環，即有60% 90%失活。常規前列地爾制劑為粉針劑，規格多為lml:0. lmg，在使用中，為 了保持藥效，通常采用大劑量5小時以上持續靜脈給藥的方法，但因此產生的副作用，特別 是血管巨痛使患者難以忍受。日本著名醫學家水島裕教授根據藥物轉運系統理論發明了前列地爾脂肪乳(又 稱之為前列地爾脂微球)靶向制劑，是將前列地爾溶解于大豆油中，以高壓均質機中將其 封入直徑僅0.2微米的脂肪乳(脂微球)中。脂肪乳劑型的優點(1)靶向性脂肪乳以 其特有的特性易于聚集于病變部位；(2)持續性在脂肪乳的屏障保護作用下，前列地爾在 肺部的滅活明顯降低；(3)高效性僅需傳統劑型十分之一的給藥量，療效更佳；(4)低副作 用在脂肪乳的屏障保護下，減少了血管的刺激和炎性反應；(5)使用簡便直接靜脈注射， 可在門診治療。但是脂肪乳制劑并不能將前列腺素100%的包裹在脂肪乳中，不可避免的仍然 有少量游離前列腺素存在乳滴外的水相中，因此要求在臨床使用中用糖、鹽水稀釋以降 低游離前列腺素的濃度，即便如此在臨床注射給藥過程還會引起注射部位發生率高達 (70-90% )的注射疼痛，血管刺激和炎癥，對患者機體和精神造成了嚴重影響[2，3，4]，從 而限制了其在臨床進一步的推廣應用。前列地爾脂肪乳為0/W型乳劑，以磷脂為乳化劑將大豆油包裹成乳滴，分散于水 相中，前列腺素是脂溶性化合物，故溶解和分散在油相中。脂肪乳的穩定性受溶液中乳化劑 (磷脂)的濃度影響，當溶液中乳化劑含量低于最小乳化濃度時，乳液的穩定性會破壞，乳 滴會聚合、破乳。所以糖和鹽水稀釋脂肪乳對制劑的穩定性有一定的危害，并非理想的稀釋 劑，更不是理想的稀釋方法。本發明依據我們對前列地爾脂肪乳注射液注射疼痛機理的研究，依據我們對脂肪 乳制劑理論的理解，通過空白脂肪乳取代普通的糖，鹽水來稀釋前列地爾脂肪乳制劑，既能 通過空白脂肪乳吸附了藥液中游離的前列腺素，稀釋了藥液，充分降低了游離前列腺素的濃度，避免了前列腺素引發的血管刺激、炎癥和疼痛，達到了無痛或者基本無痛的理想效 果。又保證了前列地爾脂肪乳的穩定性，防止了普通糖、鹽水稀釋引發的破乳危險和副作 用。突破了簡單的稀釋前列像素的局部濃度，以減輕血管刺激的常規方法。采用脂肪乳吸 附、稀釋、以及物理隔離等多種技術結合的來保證基本完全去除了注射疼痛的發生。
發明內容
本發明的目的在于提供一種減少前列地爾脂肪乳引起的血管刺激，降低注射疼痛 的新型稀釋劑和配伍方法。采用空白脂肪乳吸附前列地爾制劑水相中的游離前列腺素，稀 釋前列地爾脂肪乳制劑中游離的前列腺素，物理阻隔游離前列腺素與血管的接觸，減少血 管刺激，降低注射疼痛，改善患者的耐受性，有非常重要的臨床意義。本發明提供的無痛前列地爾脂肪乳組合物，是用空白脂肪乳稀釋前列地爾脂肪乳 制備而成。其中所述前列地爾脂肪乳屬于現有技術，是以前列地爾作為藥物活性成分的任 何前列地爾脂肪乳制劑，如選自前列地爾脂微球制劑，其他非普通前列腺素制劑，或者普通 前列腺素凍干制劑，優選前列地爾脂微球制劑。本發明的脂肪乳組合物，按照1 5或5以上=前列地爾脂肪乳空白脂肪乳 的體積比例將前列地爾脂肪乳與空白脂肪乳混合得到，另一種比例關系是，其中空白脂肪 乳的用量和前列地爾脂肪乳的用量比例為每1毫克前列地爾的前列地爾脂肪乳中加入 0. l"20ml的空白脂肪乳，優選加入0. 5-5ml的空白脂肪乳，更優選加入0. 8-1. 2ml的空白脂肪乳。本發明的脂肪乳組合物，其中空白脂肪乳使用的油選自精制大豆油、精制玉米 油、精制葵花子油、精制花生油、精制芝麻油、精制菜子油、精制橄欖油、精制沙棘油、精制魚 油、或者其它任何天然植物油、人工或者半人工制備的脂肪酸甘油脂或者其它油脂中的任 一種或者幾種的混合物；使用的卵磷脂選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、 氫化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂的任一種；空白脂肪乳的油含量是5% -35% ；脂肪乳粒 徑從SOnm到500nm。優選的空白脂肪乳是10% -30%的油含量的任意一種；空白脂肪乳的 粒徑分布從IOOnm到300nm之間。本發明優選的前列地爾脂肪乳處方如下
前列腺素El5mg植物油IOOg卵磷脂E9818g油酸2.4g維生素E5mg甘油22.1g 空白脂肪乳處方如下
權利要求
1.一種無痛前列地爾脂肪乳組合物，其特征在于，該組合物是用空白脂肪乳稀釋前列 地爾脂肪乳制備而成。
2.如權利要求1所述的脂肪乳組合物，其特征在于，其中前列地爾脂肪乳選自前列地 爾脂微球，或者其他非普通前列腺素制劑，或者普通前列腺素凍干制劑。
3.如權利要求1所述的脂肪乳組合物，其特征在于，其中空白脂肪乳的用量為每1毫克 前列地爾的前列地爾脂肪乳中加入0. l-20ml的空白脂肪乳。
4.如權利要求1所述的脂肪乳組合物，其特征在于，其中空白脂肪乳的用量為每1毫克 前列地爾的脂肪乳加入0. 5-5ml的空白脂肪乳。
5.如權利要求1所述的脂肪乳組合物，其特征在于，其中空白脂肪乳的用量為每1毫克 前列地爾的脂肪乳加入0. 8-1. 2ml的空白脂肪乳。
6.如權利要求1所述的脂肪乳組合物，其特征在于，其中空白脂肪乳使用的油選自精 制大豆油、精制玉米油、精制葵花子油、精制花生油、精制芝麻油、精制菜子油、精制橄欖油、 精制沙棘油、精制魚油、或者其它任何天然植物油、人工或者半人工制備的脂肪酸甘油脂 或者其它油脂中的任一種或者幾種的混合物；使用的卵磷脂選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷 脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂的任一種；空白脂肪乳的油含量是 5% -35% ；脂肪乳粒徑從80nm到500nm。
7.如權利要求1所述的脂肪乳組合物，其特征在于，空白脂肪乳是10%-30%的油含量 的任意一種；空白脂肪乳的粒徑分布從IOOnm到300nm之間。
8.如權利要求1所述的脂肪乳組合物，其特征在于，前列地爾脂肪乳處方1000mL前列腺素El5mg植物油IOOg卵磷脂E9818g油酸2.4g維生素E5 mg甘油22.1g空白脂肪乳處方IOOOmL植物油300 g卵磷脂E8012 g甘油16.7 g
9.如權利要求1所述的脂肪乳組合物，其特征在于，前列地爾脂肪乳處方IOOOmL
10. 一種組合包裝，其特征在于，由權利要求9所述的前列地爾脂肪乳和空白脂肪乳組 合包裝而成，兩種藥劑分別裝載在容器中，分立放置，組合包裝在一起。
全文摘要
本發明公開了一種無痛前列地爾脂肪乳組合物及其制備方法，本發明的脂肪乳組合物，按照最少1∶5＝前列地爾脂肪乳∶空白脂肪乳的比例將前列地爾脂肪乳與空白脂肪乳混合得到，本發明以主動吸附、物理隔離、和保護制劑的穩定性為對策，創建了一種全新的制劑稀釋方法，可以去除或者顯著降低前列地爾脂肪乳制劑引起的注射刺激和注射疼痛，改善了患者的治療耐受性。
文檔編號A61P7/02GK102000025SQ201010527600
公開日2011年4月6日 申請日期2010年10月26日 優先權日2010年10月26日
發明者傅經國, 尚斌, 惠民權, 王汝濤, 陳濤 申請人:西安力邦制藥有限公司