專利名稱：一種咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，涉及一種咪唑類 抗真菌藥物的新劑型，尤其是抗真菌藥 物皮膚擦拭劑及其制備方法。
背景技術：
真菌對于健康人體而言通常是條件致病菌，但是當機體抵抗力降低、外部因素 不良時，就有可能造成全身或局部真菌感染。咪唑類抗真菌藥物是目前臨床上最常用的 一類治療真菌感染的藥物，臨床應用最廣泛。從其化學結構上可以看出，在其1位取代 咪唑部分為該類藥物抗真菌活性所必需，并由此可以演變出各種不同類型的咪唑及三唑 類抗真菌藥物。咪唑類抗真菌類藥物最大的特點是使用方便、療效肯定、不良反應相對 比較輕。咪唑類抗真菌藥物在體內代謝穩定吸收良好，因此既可口服又可注射，對淺部 真菌和深部真菌都有療效。目前臨床上常用的咪唑類抗真菌藥物主要有氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康 唑和益康唑。咪唑類抗真菌藥物療效確切，在臨床上主要有片劑、注射劑、膠囊劑、霜 齊U，但目前還存在著一系列問題，例如肝臟毒性大、口服吸收較差、靜脈使用可引起 血栓性靜脈炎等。
發明內容
針對上述現有技術的缺點和不足，本發明提供一種分布均勻、透明、穩定性 好、副作用小的咪唑類抗真菌藥物。一種咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑，其特征在于主要由下列重量百分比的原料組 成咪唑類抗真菌藥物0.1% 5%、表面活性劑1% 5%、皮膚滲透劑2% 4%、藥物 緩釋劑3% 5%、水溶性助溶劑30% 50%、增稠劑3% 7%、鹽類0.5% 1%、抗 靜電劑0.2% 0.5%、著色劑0.1% 0.3%、營養劑0.7% 1.5%、余量為蒸餾水。所述咪唑類抗真菌藥物可以為酮康唑、硝酸咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、 新康唑中的一種或幾種。新康唑的化學名稱是二氯苯基咪唑二氧戊環化學名順 式-4-[4-[[2-(2,4- 二氯苯基)-2- (1H-咪唑基甲基)-1,3- 二氧戊環_4_基]甲氧基] 苯基hi-哌嗪羧酸乙酯。所述表面活性劑可以為十二烷基磺酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、季銨鹽、椰油酰 基肌氨酸鈉、椰油酰胺MEA、吐溫、司盤中的一種或幾種，這些表面活性劑安全、無 毒，對皮膚無刺激。所述皮膚滲透劑可以為月桂氮卓酮、2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、1,5-二甲 基-2-吡咯酮中的一種或幾種，能很好的促進藥物滲透進入受感染的表層或深層患處， 更好的發揮療效。所述藥物緩釋劑可以為聚維酮、聚乙二醇、卡波姆、明膠中的一種或幾種，能 使藥物緩慢釋放，并在較長的一段時間內維持藥物的濃度保持在有效濃度。
所述水溶性助溶劑可以為乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇中的一種或幾種。所述增稠劑可以為羧甲基纖維素鈉、黃原膠、卡拉膠、果膠中的一種或幾種。所述鹽類物質可以為氯化鈉、氯化鎂、檸檬酸鈉中的一種或幾種。所述抗靜電劑可以為烷基磺酸、磷酸或二硫代氨基甲酸的堿金屬鹽、長鏈的烷 基季胺、磷鹽中的一種或幾種。所述著色劑可以為萬壽菊粉、紫育精粉、木薯葉粉、松針葉粉、類胡蘿卜素中 的一種或幾種。所述營養劑可以為氨基酸類或復合真菌多糖中的一種或其混合物，能有效修復 受感染破口，促進傷口愈合。本發明的皮膚擦拭劑粘度小、性質穩定，能夠透過皮膚進入血液循環，釋放速 度穩定，對治療由真菌引起的真菌性青春痘、頭屑等有持續、強有力的治療效果。 對本發明咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑的穩定性進行測定，分別對其做光穩定性試 驗、溫度穩定性試驗、離心試驗，觀察其是否有分層、渾濁或有晶體析出等現象。1、光穩定性試驗
取適量咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑裝入無色透明玻璃瓶中，密封，置于光照下，室溫 光照60 d，于1 d、5 d、10 d、20 d、40 d、60 d取樣。結果表明，咪唑類抗真菌皮膚擦 拭劑仍保持澄清透明，無渾濁、分層現象。2、溫度穩定性試驗
取適量咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑裝入無色透明玻璃瓶中，密封，置于4°C、25°C、 37°C三個溫度下留樣觀察30d，每隔5 d取樣。結果表明，咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑仍保 持澄清透明，無渾濁、分層現象，溫度穩定性好。3、高速離心試驗
取適量咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑裝入無色透明玻璃瓶中，密封，以lOOOr/min的轉 速進行離心，經離心20min后，咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑仍保持澄清透明，無渾濁、分 層和有晶體析出現象。本發明還提供了上述咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑的制備方法，其特征在于，包括 以下步驟
(1)、將藥物緩釋劑溶于蒸餾水中，并加入增稠劑、鹽類物質、抗靜電劑、著色劑和 營養劑備用；
⑵、將表面活性劑和皮膚滲透劑分別溶于少量水溶性助溶劑中，混合均勻，備
用；
(3)、將咪唑類抗真菌藥物溶解于水溶性助溶劑中，加入表面活性劑，加入少量蒸 餾水，攪拌均勻，緩慢滴加步驟⑵的含有表面活性劑和皮膚滲透劑的混合溶液，混合均 勻；
(4)、將步驟⑴的溶液緩慢加入步驟⑶溶液中，混合均勻后補加足量的蒸餾水，攪 拌直至形成穩定、均勻、透明的咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑。本發明制備方法工藝簡單，生產所需的能耗低，無需特殊設備即可大規模生產。本發明的咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑與現有技術相比，具有以下優點1、本發明的咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑中主要的溶劑為水溶性物質，皮膚外用比較清爽，沒有油膩感，易于濕潤皮膚，使角質層的結構發生變化，促進藥物透過皮膚到達患 處。2、本發明的咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑通過透皮給藥，避免了口服給藥可能發生 的肝臟首過效應，提高咪唑類抗真菌藥物的生物利用度。3、添加了藥物緩釋材料，延長藥物在患處的停留時間，提高藥物的利用率，減 少藥物的用量和用藥的次數。4、本發明所選用的營養劑為氨基酸類或復合真菌多糖，能有效修復受感染破 口，促進傷口愈合。5、本發明的咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑在配置過程中制備工藝簡單，生產所需的 能耗低，無需特殊設備即可大規模生產。以下通過試驗實例進一步說明咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑的抗真菌效果。試驗實例咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑對由真菌感染引起的輕型脂溢性皮炎的臨 床觀察。1、臨床資料
病例選擇
50例頭皮輕型脂溢性皮炎患者，其中男30例，女20例；年齡18 55歲，平均年 齡25.4歲；病程5月 18月，平均9個月。⑴病例入選標準輕度真菌感染皮膚病，有典型的臨床表現，并經真菌直接鏡 檢陽性確診；年齡、性別不限。⑵不入選標準用藥前2周內曾外用皮質類固醇或抗真菌藥物者，用藥前4周內 服用皮質類固醇或抗真菌藥物者；有內分泌代謝疾病；孕婦。⑶剔除病例標準患者或其他監護人不再同意接受此研究者；治療期間又患其 他疾病，加用其他藥物，不遵醫囑用藥或不按時復診者。但如果中斷治療是由于治療本 身的原因，如不良反應或不耐受引起，則不予剔除，并記錄下來。2、將本發明的咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑涂抹于患處并輕揉片刻，早晚各用藥1 次。總共治療7天，在就診的第1、3、5、7天分別檢查并做記錄。3、療效判定
⑴對脫屑、瘙癢、紅斑、糜爛等癥狀的治療效果。⑵臨床療效評價用藥后7天判定療效，分為痊愈、顯著療效、好轉、無效4級 標準。痊愈癥狀和體征完全消失；顯著療效癥狀和體征有明顯好轉；好轉癥狀和 體征有好轉；無效癥狀和體征無明顯改善。⑶真菌學評價消除為鏡檢陰性，為消除為鏡檢陽性。4、結果
咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑治療輕型脂溢性皮炎療效見表一_
病種I例數I痊愈I顯著療效I好轉I無效I痊愈率(％) I有效率(％)
頭屑_26_19_5_2_0_73J_9^3_
買皮瘙癢 T^_15 J0 0 88.2 00
有紅斑 tI~4 11 57.171.4
^j+150 丨38 丨8丨3 丨1 丨76.0丨92.0結果表明本發明咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑對治療真菌引起的輕型脂溢性皮炎有良 好的治療效果，平均痊愈率和有效率分別達到了 76%和92%，不良反應少，表明本發明 的咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑是很好的抗真菌藥物。
具體實施例方式
實施例1
精確稱取酮康唑lg，十二烷基磺酸鈉2g，月桂氮卓酮2g，卡波姆5g，，檸檬酸鈉 0.5g，二硫代氨基甲酸鈉0.2g，丙二醇30g、松針葉粉O.lg、蛋氨酸lg。在常溫下將5g 卡波姆溶于30g水中，并加入黃原膠4g、檸檬酸鈉0.5g，二硫代氨基甲酸鈉0.2g和松針 葉粉O.lg、蛋氨酸Ig攪拌至溶解備用；將2g十二烷基磺酸鈉溶于24.2ml水，加入30ml 丙二醇，混合均勻后加入月桂氮卓酮，最后加入酮康唑，攪拌至澄清。將上述卡波姆溶 液加入到酮康唑混合溶液中，繼續攪拌，直至溶液呈無色透明凝膠狀，即為咪唑類抗真 菌皮膚擦拭劑。實施例2
精確稱取硝酸咪康唑2g，椰油酰基肌氨酸鈉lg，月桂氮卓酮2g，卡波姆3g，卡拉膠 3g，氯化鈉lg，烷基磺酸鈉0.5g，丙二醇30g、類胡蘿卜素0.2g、甘氨酸lg。在常溫下 將3g卡波姆溶于30g水中，并加入卡拉膠3g，氯化鈉lg，烷基磺酸鈉0.5g，類胡蘿卜素 0.2g、甘氨酸Ig攪拌至溶解備用；將Ig椰油酰基肌氨酸鈉溶于26.3ml水，加入30g丙二 醇，混合均勻后加入月桂氮卓酮，最后加入硝酸咪康唑，攪拌至澄清。將上述卡波姆溶 液加入到硝酸咪康唑混合溶液中，繼續攪拌，直至溶液呈無色透明凝膠狀，即為咪唑類 抗真菌皮膚擦拭劑。實施例3
精確稱取新康唑(二氯苯基咪唑二氧戊環化學名順式-4-[4-[[2-(2,4-二氯苯 基)-2- (1H-咪唑-1-基甲基)-1,3- 二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]-1_哌嗪羧酸乙酯) 2g，椰油酰胺MEA 3g，5-甲基-2-吡咯酮3g，聚乙二醇5g，果膠6g，氯化鎂0.7g，烷 基磺酸鈉0.5g，類胡蘿卜素0.2g、甘氨酸lg、甘油30g。在常溫下將5g聚乙二醇溶于 30g水中，并加入果膠6g，氯化鎂0.7g，烷基磺酸鈉0.5g，類胡蘿卜素0.2g、甘氨酸lg， 攪拌至溶解備用；將3g椰油酰胺MEA溶于18.6ml水，加入30g甘油，混合均勻后加入 5-甲基-2-吡咯酮，最后加入新康唑，攪拌至澄清。將上述聚乙二醇溶液加入到新康唑 混合溶液中，繼續攪拌，直至溶液呈無色透明，即為咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑。
權利要求
1.一種咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑，其特征在于主要由下列重量百分比的原料組成 咪唑類抗真菌藥物0.1% 5%、表面活性劑1% 5%、皮膚滲透劑2% 4%、藥物緩釋 劑3% 5%、水溶性助溶劑30% 50%、增稠劑3% 7%、鹽類0.5% 1%、抗靜電 劑0.2% 0.5%、著色劑0.1% 0.3%、營養劑0.7% 1.5%、余量為蒸餾水。
2.如權利要求1所述的咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑，其特征在于所述咪唑類抗真菌藥物 為酮康唑、硝酸咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、新康唑中的一種或幾種。
3.如權利要求1所述的咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑，其特征在于所述表面活性劑為十二 烷基磺酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、季銨鹽、椰油酰基肌氨酸鈉、椰油酰胺MEA、吐溫、 司盤中的一種或幾種。
4.如權利要求1所述的咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑，其特征在于所述皮膚滲透劑為月桂 氮卓酮、2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、1,5-二甲基-2-吡咯酮中的一種或幾種。
5.如權利要求1所述的咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑，其特征在于所述藥物緩釋劑為聚維 酮、聚乙二醇、卡波姆、明膠中的一種或幾種。
6.如權利要求1所述的咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑，其特征在于所述水溶性助溶劑為乙 醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇中的一種或幾種。
7.如權利要求1所述的咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑，其特征在于所述增稠劑為羧甲基纖 維素鈉、黃原膠、卡拉膠、果膠中的一種或幾種。
8.如權利要求1所述的咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑，其特征在于所述鹽類物質為氯化 鈉、氯化鎂、檸檬酸鈉中的一種或幾種。
9.如權利要求1所述的咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑，其特征在于所述抗靜電劑為烷基磺 酸、磷酸或二硫代氨基甲酸的堿金屬鹽、長鏈的烷基季胺、磷鹽中的一種或幾種。
10.如權利要求1所述的咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑，其特征在于所述著色劑為萬壽菊 粉、紫育精粉、木薯葉粉、松針葉粉、類胡蘿卜素中的一種或幾種。
11.如權利要求1所述的咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑，其特征在于所述營養劑為氨基酸 類或復合真菌多糖中的一種或其混合物。
12.權利要求1-11任一權利要求所述咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑的制備方法，其特征在 于，包括以下步驟⑴、將藥物緩釋劑溶于蒸餾水中，并加入增稠劑、鹽類物質、抗靜電劑、著色劑和 營養劑備用；⑵、將表面活性劑和皮膚滲透劑分別溶于少量水溶性助溶劑中，混合均勻，備用；(3)、將咪唑類抗真菌藥物溶解于水溶性助溶劑中，加入表面活性劑，加入少量蒸 餾水，攪拌均勻，緩慢滴加步驟⑵的含有表面活性劑和皮膚滲透劑的混合溶液，混合均 勻；(4)、將步驟⑴的溶液緩慢加入步驟⑶溶液中，混合均勻后補加足量的蒸餾水，攪 拌直至形成穩定、均勻、透明的咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑。
全文摘要
本發明公開了一種咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑，其特征在于主要由下列重量百分比的原料組成咪唑類抗真菌藥物0.1%～5%、表面活性劑1%～5%、皮膚滲透劑2%～4%、藥物緩釋劑3%～5%、水溶性助溶劑30%～50%、增稠劑3%～7%、鹽類0.5%～1%、抗靜電劑0.2%～0.5%、著色劑0.1%～0.3%、營養劑0.7%～1.5%、余量為蒸餾水。本發明的皮膚擦拭劑粘度小、性質穩定，能夠透過皮膚進入血液循環，釋放速度穩定，對治療由真菌引起的真菌性青春痘、頭屑等有持續、強有力的治療效果。本發明還提供了上述咪唑類抗真菌皮膚擦拭劑的制備方法。
文檔編號A61P17/10GK102018667SQ201010524549
公開日2011年4月20日 申請日期2010年10月29日 優先權日2010年10月29日
發明者傅錦浩, 居保國, 陳偉良 申請人:杭州雷布科技有限公司