專利名稱：具有抗hiv活性的茶皂苷元衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物及其制備方法 與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
艾滋病自1981年在臨床中被發(fā)現(xiàn)以來，傳播速度極快，每年約有210萬人死于艾 滋病，并新增250萬艾滋病感染者。然而迄今為止，艾滋病仍然是無法治愈的致命性傳染性 疾病，如何找到一種有效抑制艾滋病毒的藥物，已經(jīng)成為當(dāng)今世界醫(yī)藥工作者面臨的最大 課題。
傳統(tǒng)的抗艾滋病藥物為HIV蛋白酶、整合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，但是它們生物利 用度低，毒副作用強(qiáng)，且易產(chǎn)生耐藥性。從天然產(chǎn)物中尋找抗艾滋病活性化合物成為抗艾滋 病研究的一個重要方向。
在天然化合物中，三萜類化合物顯示了優(yōu)異的抗HIV活性。彭真華等(三萜類化 合物抗HIV進(jìn)展，天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，2009，21，258-26 論述了齊墩果酸、熊果酸、山楂 酸等五環(huán)三萜類皂苷具有較好的抗HIV作用。因此以五環(huán)三萜化合物為基礎(chǔ)，合成一系列 高效低毒的先導(dǎo)化合物為抗HIV新藥的發(fā)現(xiàn)提供了較大的可能性。
茶皂素是存在于茶籽或油茶籽中一種主要成分，它由皂苷元、糖體和有機(jī)酸三部 分組成，是一類齊墩果烷型五環(huán)三萜類皂苷化合物，廣泛存在于山茶科植物的根、莖葉、 花、果之中。它具有抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗氧化等多種生物活性。我國是油茶高產(chǎn)的國家， 油茶籽中皂素的含量占12%，具有較大的開發(fā)價值。
茶皂苷經(jīng)水解后可獲得茶皂苷元，它們的結(jié)構(gòu)為五環(huán)三萜化學(xué)物，基本骨架與齊 墩果酸相似，但目前尚無其用于抗HIV實(shí)驗(yàn)報道。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的首要目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，對茶皂苷元進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾， 提高其水溶性，引入抗HIV活性基團(tuán)，提供一種高效低毒的具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生 物，為研制抗HIV藥物提供有潛力的先導(dǎo)化合物。
本發(fā)明的另一目的在于提供上述具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物的制備方法。
本發(fā)明的再一目的在于提供上述具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)
具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物，其結(jié)構(gòu)如式I所示
權(quán)利要求
1.具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物，其特征在于所述茶皂苷元衍生物具有如式I 所示的結(jié)構(gòu)
2.權(quán)利要求1所述具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物的制備方法，其特征在于包括以 下步驟(1)以茶皂苷元為原料，在吡啶溶劑中以4-二甲氨基吡啶為催化劑與三苯甲基氯反應(yīng) 得到化合物al ；(2)al在無水吡啶溶劑中以二甲氨基吡啶為催化劑與醋酸酐發(fā)生乙?；磻?yīng)，再向溶 液中加入對甲基苯磺酸吡啶鹽，反應(yīng)得到化合物a2 ；(3)用氯鉻酸吡啶嗡鹽氧化a2得到化合物a3；(4)再用NaClO2和NaH2PO4氧化a3得到a4；(5)用甲醇，氫氧化鈉水溶液水解a4得到如式I所示的具有抗HIV活性的茶皂苷元衍 生物；或者，a4在二氯乙烷/1-羥基苯并三氮唑溶劑中與L-亮氨酸甲酯反應(yīng)，得到化合物 bl，bl在20 30°C下水解得到如式I所示的具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物；再或者， 用a4在二氯乙烷/1-羥基苯并三氮唑溶劑中與4S- (8-氨基辛酰胺)-3R-羥基-6-甲基庚 酸苯甲酯反應(yīng)，得到化合物cl，cl在甲醇/四氫呋喃溶劑中與氫氧化鈉反應(yīng)，得到如式I所 示的具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物；所述的茶皂苷元是具有如式V所示結(jié)構(gòu)的茶前皂草精醇-A，
3.根據(jù)權(quán)利2所述具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物的制備方法，其特征在于所述茶皂苷元與三苯甲基氯是以12的摩爾質(zhì)量比參加反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利2所述具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物的制備方法，其特征在于所述 a2與氯鉻酸吡啶嗡鹽是以1 2的摩爾質(zhì)量比參加反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利2所述具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物的制備方法，其特征在于所述a3與NaClO2是以3 1的質(zhì)量比參加反應(yīng)；所述a3與NaH2PO4是以3 1的質(zhì)量比參加反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利2所述具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物的制備方法，其特征在于所述 a4與L-亮氨酸甲酯是以1 1.25的摩爾質(zhì)量比參加反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利2所述具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物的制備方法，其特征在于所述 a4與4S-(8-氨基辛酰胺)-3R-羥基-6-甲基庚酸苯甲酯是以1 0. 8的摩爾質(zhì)量比參加 反應(yīng)。
8.權(quán)利要求1所述具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物的應(yīng)用，其特征在于所述茶皂 苷元衍生物與藥學(xué)上可接受的載體或藥用賦形劑結(jié)合制成抗HIV的藥物制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物的應(yīng)用，其特征在于所述 藥物制劑為口服或注射用藥劑型的任何一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物的應(yīng)用，其特征在于所述 藥物制劑為茶皂苷元衍生物的單方或復(fù)方制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物及其制備方法與應(yīng)用。具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物具有如式I所示的結(jié)構(gòu)，通過以下步驟制備而成(1)以茶皂苷元為原料，在吡啶溶劑中以4-二甲氨基吡啶為催化劑與三苯甲基氯反應(yīng)得到化合物a1；(2)a1在無水吡啶溶劑中以二甲氨基吡啶為催化劑與醋酸酐發(fā)生乙?；磻?yīng)，再向溶液中加入對甲基苯磺酸吡啶鹽，反應(yīng)得到化合物a2；(3)用氯鉻酸吡啶嗡鹽氧化a2得到化合物a3；(4)再用NaClO2和NaH2PO4氧化a3得到a4；(5)用甲醇，氫氧化鈉水溶液水解a4得到如式I所示的具有抗HIV活性的茶皂苷元衍生物。本發(fā)明的茶皂苷元衍生物抗HIV活性高；制備工藝簡單，反應(yīng)條件易于控制，產(chǎn)品純度高，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P31/18GK102030807SQ20101051591
公開日2011年4月27日 申請日期2010年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月21日
發(fā)明者葉勇, 王延芳 申請人:華南理工大學(xué)