專利名稱：含有對酸不穩定的生理活性化合物的制劑組合物及其制法的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種緩釋性制劑組合物，更詳細地說，涉及一種制劑組合物，其持續釋 放胃酸分泌抑制劑作為對酸不穩定的有效成分，該制劑非常適于生物學應用；以及該組合 物的制法。
背景技術：
作為生理活性化合物的苯并咪唑類化合物或其堿金屬鹽、堿土金屬鹽等的生理學 上允許的鹽具有所謂的對質子泵的強抑制作用，是一種強力抑制胃酸的消化性胃潰瘍治療 劑。作為該治療劑，公知的有奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑等。上述化合物類的作用和組胺H2受體拮抗劑相比更為強效和具有持續性，目前是按 照一天一次的劑量用藥。但是，如果在早上服用，在就寢時對于胃酸分泌的抑制存在困難， 這一點已經開始在臨床上被指出。由此，預計通過使采用了所述苯并咪唑類化合物的治療劑具有所期望的一定的緩 釋性，并從而維持該治療劑的有效血液濃度，將會改善治療效果。然而，對于所述的這種生理活性化合物或僅僅用腸溶性聚合物被覆含有該生理活 性化合物的制劑組合物而制成的制劑組合物，能夠維持血液濃度卻難以得到足夠的緩釋 性。還有，對于生理活性化合物或僅僅用水不溶性聚合物被覆含有該生理活性化合物的制 劑組合物而制成的制劑組合物，是一種生理活性化合物的溶出速度較快的制劑組合物，但 是所述活性化合物可能會在胃酸中分解。進而，為了抑制在胃酸中的分解，如果增加水不溶 性聚合物的被覆量，則所述活性化合物的溶出延遲，得不到足夠的治療效果。雖然已經提出了一種用作為生理活性化合物的苯并咪唑類化合物和高級醇以及 脂肪酸酯類形成基質、以使其緩釋化的技術(參照專利文獻1)，但是生理活性化合物在胃 酸中仍然可能分解。此外，還提出了一種在含有奧美拉唑的腸溶性制劑的腸溶性包衣內側 設置溶出控制機構的緩釋性制劑組合物(參照專利文獻2)。然而，根據經驗法則已知的是，通常對于被覆了溶出控制膜的制劑，若對其再被覆 以包衣，則溶出控制膜會受到損傷，其溶出控制膜的機能會發生改變，制劑中的生理活性化 合物的溶出行為也會變化，因此在被覆腸溶性包衣時的涂敷工序(操作)中，必須要非常地 細心。基于這種技術的該制備方法(參照專利文獻3)，在被覆溶出控制膜后，必須進一步被 覆腸溶性包衣，這樣不得不分別地調制被覆(涂敷)液，存在生產繁瑣的問題。因此，本發明在考慮了這些問題的基礎上，特別提供一種使含有對酸不穩定的生 理活性化合物的緩釋性制劑組合物的簡便制備成為可能的、而且在具有所希望的緩釋性的 同時，可以長期維持所述生理活性化合物的有效血液濃度以改善治療效果、并且長期保存 后仍然穩定的組合物，以及該組合物的制法，以此作為本發明的目的。
專利文獻1 :W0 00/074654 號專利文獻2 :W0 99/32091 號專利文獻3 :W0 93/32091 號發明的公開本發明的發明者為了解決上述問題，進行了積極的研究，結果發現通過采用將腸 溶性聚合物和水不溶性聚合物混合的包衣，可以制造出具有溶出控制機能的腸溶性包衣， 由此完成了本發明。也就是說，通過具有(1)含有對酸不穩定的生理活性化合物的內核和(2)被覆該 內核且含有水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的、至少由一層構成的所述包衣的制劑組合 物，達成了本發明的上述目的。構成上述制劑組合物的包衣至少具有一層的結構，可以使其具有溶出控制機能和 腸溶性機能兩方面的功能，在提高生產性的方面也做出了貢獻。根據本發明的優選方式，所述制劑組合物的特征在于相對于所述包衣中含有的 水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的總重量，含有20 80重量％的所述水不溶性聚合物。根據本發明的優選方式，所述制劑組合物的特征在于所述包衣還含有增塑劑。根據本發明的優選方式，所述制劑組合物的特征在于所述包衣還含有堿性物質。根據本發明的優選方式，所述制劑組合物的特征在于所述水不溶性聚合物選自 乙基纖維素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物以及紫膠。根據本發明的優選方式，所述制劑組合物的特征在于所述腸溶性聚合物選自乙 酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸一甲基丙烯酸甲酯 共聚物以及甲基丙烯酸一丙烯酸乙酯共聚物。根據本發明的優選方式，所述制劑組合物的特征在于所述增塑劑選自檸檬酸三 乙酯、鯨蠟醇、甘油脂肪酸酯、丙二醇、聚乙二醇、硬化蓖麻油、硬化菜籽油、硅油。根據本發明的優選方式，所述制劑組合物的特征在于所述堿性物質選自氫氧化 鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉以及碳酸鉀。根據本發明的優選方式，所述制劑組合物的特征在于所述生理活性化合物是苯 并咪唑類化合物或其生理學上允許的鹽。根據本發明的優選方式，所述制劑組合物的特征在于所述苯并咪唑類化合物是 雷貝拉唑，其生理學上允許的鹽是鈉鹽。此外，通過包括將含有腸溶性聚合物和水不溶性聚合物的混合物的溶液噴霧(涂 覆)在含有對酸不穩定的生理活性化合物的內核上，以形成包覆所述內核的包衣的步驟的 制劑組合物制法，達到了上述目的。根據本發明的優選方式，所述制法的特征在于相對于所述包衣中含有的水不溶 性聚合物和腸溶性聚合物的總重量，含有20 80重量％的所述水不溶性聚合物。根據本發明的優選方式，所述制法的特征在于所述包衣還含有增塑劑。根據本發明的優選方式，所述制法的特征在于所述包衣還含有堿性物質。根據本發明的優選方式，所述制法的特征在于所述水不溶性聚合物選自乙基纖 維素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物以及紫膠。根據本發明的優選方式，所述制法的特征在于所述腸溶性聚合物選自乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物 以及甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯共聚物。根據本發明的優選方式，所述制法的特征在于所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、鯨 蠟醇、甘油脂肪酸酯、丙二醇、聚乙二醇、硬化蓖麻油、硬化菜籽油、硅油。根據本發明的優選方式，所述制法的特征在于所述堿性物質選自氫氧化鈉、氫氧 化鉀、碳酸鈉以及碳酸鉀。根據本發明的優選方式，所述制法的特征在于所述生理活性化合物是苯并咪唑 類化合物或其生理學上允許的鹽。根據本發明的優選方式，所述制法的特征在于所述苯并咪唑類化合物是雷貝拉 唑，其生理學上允許的鹽是鈉鹽。另外，本發明中所用的詞匯“對酸不穩定”意味著在胃酸中和/或酸性pH水溶液 中在化學上不穩定、分解被促進的性質。還有，本發明中所用的詞匯“內核”意味著單獨的生理活性化合物、或者也可以含 有通常在該技術領域中所用的各種制劑添加物的芯物質，呈片劑、顆粒、細粒等形態。再有，本發明中所用的詞匯“制劑組合物”意味著在所述內核上形成包衣的制劑 組合物、或者在所述內核上被覆中間包衣并進一步包覆所述中間包衣的制劑組合物。
圖1是顯示本發明的制劑組合物的溶出行為結果的圖。圖2是顯示本發明的其它制劑組合物的溶出行為結果的圖。圖3是顯示本發明另一些其它制劑組合物的溶出行為結果的圖。圖4是顯示本發明的是使被覆量成為約一定值(19. 3士0. 7mg)的制劑組合物的溶 出行為結果的圖。圖5是顯示本發明的制劑組合物在酸性液體中的穩定性結果的圖。本發明的最佳實施方式下面對本發明優選的實施方式進行詳細的說明。本發明提供了一種制劑組合物，該制劑組合物由含有生理活性化合物的內核和被 覆該內核的包衣構成，其中所述化合物是對酸不穩定的，所述包衣含有水不溶性聚合物和 腸溶性聚合物的混合物。本發明的制劑組合物優選是固態的制劑組合物，如片劑、顆粒劑、細粒劑、膠囊劑 等，可以是通常的可經由人的口而投藥的任何劑型。對于本發明中所用的內核中含有的對酸不穩定的生理活性化合物，沒有特別的限 制，可以列舉的是例如胃酸分泌抑制劑或抗生素等。作為所述胃酸分泌抑制劑的是苯并咪 唑類化合物或其生理學上允許的鹽等，作為所述抗生素的是青霉素類抗生素或大環內酯類 抗生素等。作為所述苯并咪唑類化合物的具體的例子，可以列舉的是雷貝拉唑、奧美拉唑、泮 托拉唑、蘭索拉唑等，作為其生理學上允許的鹽，可以列舉的是堿金屬鹽、堿土金屬鹽等。作 為堿金屬鹽的具體的例子，優選是鈉鹽、鉀鹽等，作為堿土金屬鹽的具體的例子，優選是鎂 鹽等。此外，最適用于本發明的化合物的結構式如下所示。
權利要求
一種制劑組合物，具有(1)含有對酸不穩定的生理活性化合物的內核，和(2)被覆該內核的包衣，其含有水不溶性聚合物和腸溶性聚合物，由至少一層構成。
2.如權利要求1所記載的制劑組合物，其中，相對于所述包衣中含有的水不溶性聚合 物和腸溶性聚合物的總重量，含有20 80重量％的所述水不溶性聚合物。
3.如權利要求1所記載的制劑組合物，其中，所述包衣還含有增塑劑。
4.如權利要求1所記載的制劑組合物，其中，所述內核還含有堿性物質。
5.如權利要求1所記載的制劑組合物，其中，所述水不溶性聚合物選自乙基纖維素、甲 基丙烯酸氨基烷基酯共聚物以及紫膠。
6.如權利要求1所記載的制劑組合物，其中，所述腸溶性聚合物選自乙酸琥珀酸羥丙 基甲基纖維素、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物以及甲 基丙烯酸_丙烯酸乙酯共聚物。
7.如權利要求3所記載的制劑組合物，其中，所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、鯨蠟醇、 甘油脂肪酸酯、丙二醇、聚乙二醇、硬化蓖麻油、硬化菜籽油、硅油。
8.如權利要求4所記載的制劑組合物，其中，所述堿性物質選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、 碳酸鈉以及碳酸鉀。
9.如權利要求1所記載的制劑組合物，其中，所述生理活性化合物是苯并咪唑類化合 物或其生理學上允許的鹽。
10.如權利要求9所記載的制劑組合物，其中，所述苯并咪唑類化合物是雷貝拉唑，其 生理學上允許的鹽是鈉鹽。
11.一種制劑組合物制備方法，包括以下步驟將含有水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的混合物的溶液噴霧到含有對酸不穩定的生 理活性化合物的內核上，以形成被覆所述內核的包衣。
12.如權利要求11所記載的制備方法，其中，相對于所述包衣中含有的水不溶性聚合 物和腸溶性聚合物的總重量，含有20 80重量％的所述水不溶性聚合物。
13.如權利要求11所記載的制備方法，其中，所述包衣還含有增塑劑。
14.如權利要求11所記載的制備方法，其中，所述包衣還含有堿性物質。
15.如權利要求11所記載的制備方法，其中，所述水不溶性聚合物選自乙基纖維素、甲 基丙烯酸氨基烷基酯共聚物以及紫膠。
16.如權利要求11所記載的制備方法，其中，所述腸溶性聚合物選自乙酸琥珀酸羥丙 基甲基纖維素、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物以及甲 基丙烯酸_丙烯酸乙酯共聚物。
17.如權利要求13所記載的制備方法，其中，所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、鯨蠟醇、 甘油脂肪酸酯、丙二醇、聚乙二醇、硬化蓖麻油、硬化菜籽油、硅油。
18.如權利要求14所記載的制備方法，其中，所述堿性物質選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、 碳酸鈉以及碳酸鉀。
19.如權利要求11所記載的制備方法，其中，所述生理活性化合物是苯并咪唑類化合 物或其生理學上允許的鹽。
20.如權利要求19所記載的制備方法，其中，所述苯并咪唑類化合物是雷貝拉唑，其生理學上允許的鹽是鈉鹽。
全文摘要
本發明提供含有對酸不穩定的生理活性化合物的制劑組合物及其制法。本發明的制劑組合物具有含有對酸不穩定的生理活性化合物的內核以及被覆所述內核且含有水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的混合物的包衣。本發明的制劑組合物具有所希望的緩釋性，由此可以長期維持所述生理活性化合物的有效血液濃度以改善治療效果，并且長期保存后仍然穩定。
文檔編號A61K47/04GK101982199SQ20101051579
公開日2011年3月2日 申請日期2002年11月20日 優先權日2001年11月21日
發明者青木茂 申請人:衛材R&D管理有限公司