專利名稱：新型吡啶酮類hiv-1逆轉錄酶抑制劑的制備及其應用的制作方法
技術領域：
本申請涉及以非核苷類HIV-I逆轉錄酶抑制劑4-(環(huán)己基甲基氧)-6_苯乙 基-2 (IH)-吡啶酮-3-羧酸乙酯為先導物，根據生物電子等排原理和氫鍵作用等理論，設計 出一類相關結構的新分子。通過改變3，4，6位取代基，使合成出的新化合物的構象更有利 于與HIV-I逆轉錄酶結合，從而更有利于其抑制逆轉錄酶的活性，尋找新一類高活性、低毒 性的HIV-I逆轉錄酶抑制劑。其中，化合物4位2-甲基環(huán)己基具有較好的柔性，可更好的 適應RT酶的結合口袋，且對變異株也有一定的作用，使與逆轉錄酶的作用力增強；增大5位 取代基的體積更有利于發(fā)揮它的立體位阻作用使得限制化合物4位環(huán)己基的構象，同時改 變其電性效應，從而更好地與HIV-I逆轉錄酶的疏水性口袋上部的氨基酸殘基相互作用， 形成更強的作用力，影響酶的構象從而更好地產生對酶的抑制作用。進一步涉及對化合物 的逆轉錄酶活性評價及此類化合物作為HIV-I逆轉錄酶抑制劑的應用。
2.
背景技術：
艾滋病又稱獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)，是人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的 CD4+T淋巴細胞進行性減少和免疫缺失，常伴有實質器官的炎性疾病、神經障礙和惡性腫瘤 的臨床綜合癥。自1981年6月5日美國疾病控制中心(⑶C)發(fā)現了首批病毒以來，HIV/ AIDS以驚人的速度蔓延到了世界各地，直接威脅著人類的生命和健康，是當今最危險的流 行病之一。根據最新數據顯示，艾滋病流行至今，全球大約已有6000萬人感染了艾滋病病 毒，2500萬人死于艾滋病相關疾病。我國自1985年發(fā)現首例艾滋病感染病例以來，感染人 數增加迅速。據衛(wèi)生部通報，截至2008年9月30日，我國累計報告艾滋病病例264302例。 到目前為止，還沒有能治愈艾滋病的藥物。而且，國內臨床上所用的抗艾滋病藥物價格十分 昂貴。因此，研發(fā)具有自主產權的高效低毒的價格便宜的抗HIV藥物是一個十分迫切和重 要的課題。目前發(fā)現的HIV的兩種類型中，HIV-I和HIV-2型病毒?，F有的藥物主要是針對 HIV-1，抑制劑主要有核苷類HIV-I逆轉錄酶抑制劑、非核苷類HIV-I逆轉錄酶抑制劑、蛋白 酶抑制劑、整合酶抑制劑以及融合酶抑制劑?，F在臨床應用的藥物可以一定程度上延緩病 人病情，但不能徹底清除患者體內的病毒，長期用藥患者易產生耐藥性。目前，抗病毒組合 療法(又稱雞尾酒療法)是臨床上較為有效的療法。該療法是病人同時服用作用于不同靶 點的多種藥物，主要組合為HIV-I逆轉錄酶抑制劑和蛋白水解酶抑制劑，從而對病毒的復 制產生多重抑制。它能夠有效抑制HIV復制，顯著降低AIDS相關疾病的發(fā)病率和病死率。 然而，在艾滋病的治療過程中，不管是“雞尾酒療法”還是單獨給藥，療效都不是100 %，病人 都不能得到根治，而且，都會不同程度地出現藥物依賴性、耐藥性、藥物間相互作用、以及藥 物無法進入病毒宿主等問題。目前也尚無有效的HIV疫苗問世，而新出現的HIV病毒株又 表現出對臨床治療藥物越來越明顯的耐藥性。所以，研究開發(fā)更加有效的抗艾滋病的抑制 劑和藥物，改進治療方法，就具有更加緊迫的現實意義。在HIV的復制循環(huán)中，逆轉錄酶(RT)主要作用是RNA指導的DNA合成、RNA水解反應和DNA指導的DNA合成。因此，HIV逆轉錄酶是抗艾滋病藥物發(fā)展中的一個重要生物靶 點。逆轉錄酶抑制劑分為核苷類逆轉錄酶抑制劑和非核苷類逆轉錄酶抑制劑兩類。核苷類 逆轉錄酶抑制劑是DNA的天然底物的衍生物，通過阻斷病毒RNA的逆轉錄，即阻止病毒雙鏈 DNA形成，病毒失去復制的模板而起作用。屬于NRTIs的抗人免疫缺陷綜合征病毒藥物共有 9個品種，它們作用于逆轉錄酶與天然底物核苷結合的活性部位，但這些核苷類藥物也抑制 宿主細胞DNA的多聚酶活性，因此具有依賴劑量的特異毒性。非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)是一組與核苷無關、化學結構完全不同的特 異性抑制HIV-I逆轉錄酶的化合物。這組化合物的共同特點是可高度抑制HIV-1，但并 不抑制HIV-2和其他逆轉錄病毒；不是HIV-I逆轉錄酶底物競爭抑制劑，而是通過與酶活 性點附近的P66疏水區(qū)結合，并取代聚合酶結合位點的具有催化作用的天門冬氨酸殘基， 而達到抑制HIV-I復制的作用；不抑制其他的DNA聚合酶，故毒性很小，有很高的抗病毒 選擇指數，缺點是體內外易迅速產生耐藥毒株。這類藥物多半與核苷類藥物聯合應用。屬 于NNRTIs的抗人免疫缺陷綜合征毒藥物共有4個，即奈韋拉平(Neviapine)、地拉韋啶 (Delavirdine)、依非韋倫(Efavirenz)和依曲韋倫(etravirine)。這類藥物易產生耐藥 性，只需一個核苷酸變異，即產生耐藥，且與其他NNRTIs產生交叉耐性。非核苷類逆轉錄酶抑制劑具有結構多樣、高效、低毒以及與其他藥物的協同作用 等特性，加之藥物作用位點明確，酶的結構清楚，因而一直是尋找新的抗艾滋病毒藥物的重 要方向之一。新一類的吡啶酮類抗HIV-I逆轉錄酶抑制劑表現了較強的抗交叉耐藥性，已 成為國內外藥物研究的重點。發(fā)明人以非核苷類逆轉錄酶抑制劑4-(環(huán)己基甲基氧)-6_苯 乙基_2 (IH)-吡啶酮-3-羧酸乙酯為先導化合物，根據生物電子等排原理和氫鍵作用等理 論，設計出了一類相關結構的新分子。使化合物的4位環(huán)己基環(huán)具有更好的柔性，同時增大 3位取代基的體積同時改變其電性效應，從而更好地與HIV-I逆轉錄酶的疏水性口袋相互 作用，影響酶的構象而產生對酶的抑制作用，而使合成的化合物抗HIV-I逆轉錄酶的活性 更高。
3.
發(fā)明內容
發(fā)明人以非核苷類逆轉錄酶抑制劑4-(壞己基甲基氧)-6-苯乙基-2 (IH)-吡 啶酮-3-羧酸乙酯為先導化合物，按照藥物合理設計中先導化合物優(yōu)化的方法，根據生物 電子等排原理和氫鍵作用理論等設計了一類新型化合物，從而得到一類生物活性更好的 HIV-I逆轉錄酶抑制劑。本發(fā)明涉及以非核苷類HIV-I逆轉錄酶抑制劑4_(環(huán)己基甲基氧)-6_苯乙 基-2 (IH)-吡啶酮-3-羧酸乙酯為先導物，設計出了一類新型結構化合物，并對其進行結構 修飾，使新化合物的構象與HIV-I逆轉錄酶結合后，更有利于其抑制HIV-I逆轉錄酶的活 性，從而成為活性更好的新一類HIV-I逆轉錄酶抑制劑?；衔?位2-甲基環(huán)己基具有更 好的柔性，可以通過互變異構形成最適合的構象，使與逆轉錄酶的作用力增強；增大3位取 代基的體積更有利于發(fā)揮它的立體位阻作用使得化合物4位2-甲基環(huán)己基轉位，同時改變 其電性效應，從而更好地與HIV-I逆轉錄酶的疏水性口袋氨基酸殘基相互作用，形成更強 的作用力，影響酶的構象而更好地產生對酶的抑制作用。進一步涉及對化合物的逆轉錄酶 活性評價及此類化合物作為HIV-I逆轉錄酶抑制劑的應用。
本發(fā)明的部分化合物可按照以下合成路線制備，通過下列反應式將有助于理解本 發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內容。路線權利要求
1.通式I化合物
2.合成上述化合物的條件及試劑為下列反應式所描述的方法，(見第2-3頁)。
3.權力要求上述化合物作為HIV-I逆轉錄酶抑制劑的應用。路線全文摘要
本申請涉及以非核苷類HIV-1逆轉錄酶抑制劑4-(環(huán)己基甲基氧)-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯為先導物，根據生物電子等排原理和氫鍵作用等理論，設計出一類相關結構的新分子。見通式I，式中各個基團的定義如權利要求書所述。同時還涉及對化合物的逆轉錄酶活性評價及此類化合物作為HIV-1逆轉錄酶抑制劑的應用。使合成出的新化合物的構象更有利于與HIV-1逆轉錄酶結合，從而更有利于其抑制逆轉錄酶的活性，而成為新一類高活性、低毒性的HIV-1逆轉錄酶抑制劑。通式I
文檔編號A61K31/4412GK102001994SQ201010515280
公開日2011年4月6日 申請日期2010年10月22日 優(yōu)先權日2010年10月22日
發(fā)明者劉俊義, 李阿敏, 王孝偉, 邵一鳴, 馬麗英 申請人:中國疾病預防控制中心性病艾滋病預防控制中心, 北京大學