專利名稱：用于治療皮膚的過氧化苯甲酰組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療皮膚的新型組合物，更具體地講，涉及用于治療粉刺的含有 過氧化苯甲酰的組合物，同時對皮膚產生低水平的刺激。
背景技術：
粉刺和皮脂溢性皮炎是人體皮膚病癥，其特征在于從位于毛囊皮脂腺器中的皮脂 腺過度流出皮脂或皮膚油。皮脂通過稱為毛囊管的管道到達皮膚表面。管道中和皮膚上存 在的過量皮脂可阻止或淤塞皮脂從毛囊管的連續流動，因而使皮脂增厚并形成被稱為粉刺 的固塞。當這種情況發生時，引發毛囊開口的過度角質化，因而使管道完全封閉。通常的結 果為丘疹、膿皰或囊腫，它們通常受到可以引起繼發性感染的細菌的污染。這些情況描述了 當今所知的粉刺的特征，病情較輕的稱為皮脂溢性皮炎。皮膚護理粉刺治療既應該有效，并且還應該耐受性良好。由于粉刺的流行性和慢 性特征，以及其對心理的影響，有效和耐受性良好的治療的可用性是至關重要的。由粉刺治 療(例如過氧化苯甲酰)所引起的灼熱、干燥和脫皮如同粉刺一樣可能給某些病人帶來困 擾，并可能造成病人不遵守治療方案。違反治療方案將導致治療功效降低。這已經限制了 目前大多數過氧化苯甲酰類祛斑治療產品有效降低刺激風險的功效。提交于2005年6月20日的美國專利申請公布No. 2006/0008538A1公開了含有抗 粉刺劑、抗微生物劑和乳酸鹽的組合物，該專利公開以引用方式并入本文中。申請人現在已 經發現了緩和親脂性抗粉刺劑(例如過氧化苯甲酰)的刺激性，改善此種親脂性化合物的 毛囊遞送并提供有效粉刺治療的方法。
發明內容
本發明涉及用于治療粉刺的組合物，該組合物包含抗粉刺劑、助溶劑和酯的混合 物以及局部用載體，其中所述酯具有至少約30°C的熔點并且所述混合物與所述局部用載體 基本上不混溶。本發明還涉及治療毛囊疾病的方法，該方法包括對需要治療的皮膚區域局部施用 組合物，該組合物包含抗粉刺劑、助溶劑和酯的混合物以及局部用載體，其中所述酯具有至 少約30°C的熔點并且所述混合物與所述局部用載體基本上不混溶。通過本發明的具體實施方式
和權利要求書，本發明的其他特征和優點將顯而易 見。
圖1示出了實例4所述的皮膚等效樣品中的IL-I α反應。
具體實施例方式據信根據本文的描述，本領域的技術人員可最大限度地利用本發明。下面的具體實施例應該理解為僅僅是示例性的，并且無論如何都不會以任何方式限制本公開的其余部 分。除非另有定義，否則本文使用的所有科技術語的含義與本發明所屬領域的普通技 術人員通常所理解的含義相同。另外，將本文提及的所有出版物、專利申請、專利及其他參 考文獻以引用方式并入本文中。除非另外指明，否則無論何時使用的任何百分比均為重量 / 重量(w/w) O如本文所用，“毛囊疾病”指影響毛囊的病癥或疾病，例如粉刺、紅斑痤瘡、毛囊炎、 毛囊角化癥和休止期增生、毛囊過度角質化或蟾皮病、毛囊魚鱗病、禿頭癥和毛囊發育不 良、多毛癥、毛囊漏斗、真菌丘疹、頭皮屑和皮脂溢出。如本文所用，“局部施用”是指直接敷在或抹在外層皮膚上，例如使用手或涂敷器， 如擦拭物、粉撲、滾輪或噴霧器。如本文所用，“美容上可接受的”指該術語描述的化合物或組合物適用于與組織 (例如皮膚)接觸而不具有不適當的毒性、不相容性、不穩定性、刺激性、過敏反應等。該術 語并非意圖限制其描述的化合物/組合物只能用作化妝品(例如成分/產品可用作藥物)。如本文所用，“安全有效量”指足夠治療粉刺的化合物或組合物的是，但這個量也 足夠低以避免產生嚴重的副作用。“推銷”的意思是促銷、宣傳和推銷。推銷的例子包括(但不限于)關于含有該組 合物的產品或在商場、雜志、報紙、廣播、電視、互聯網等中的文字、視頻或口頭陳述。本發明的組合物可用于治療毛囊疾病，例如粉刺、紅斑痤瘡、高脂血癥、皮脂溢出、 頭皮屑、皮脂腺增生、濾泡皮疹、皮脂蠕形螨毛囊感染(例如毛囊炎)、葡萄球菌膿皰壞死性 痤瘡和胡須假毛囊炎、毛囊角化病和體止期增生、毛孔角化癥、毛囊角化過度或蟾皮病、毛 囊性魚鱗病、禿頭癥、毛囊發育不良、多毛癥、油性皮膚、多毛癥、毛囊漏斗和真菌丘疹。如本文所用，術語“治療”或“處理”是指治療(如癥狀的緩和或消除和/或治愈) 和/或預防或抑制病癥(如皮膚疾病)。本發明的組合物在需要該治療時也可用于平衡膚色(例如淡化皮膚的暗淡區)， 平滑皮膚(例如減少皮膚上的紋理)，減少皮脂的分泌，以及減少皮膚上油、光澤和/或毛孔 的顯現。需要治療的此類皮膚的例子包括(但不限于)具有過度色素沉著的皮膚(例如雀 斑、炎癥后色素過度沉著(PIH)或有顏色的疤痕)、粗燥的皮膚、油性皮膚或具有可見大毛 孔的皮膚。在一個實施例中，該組合物用于治療粉刺，包括(但不限于)治療或預防粉刺瑕 疵、粉刺丘疹、出現前丘疹、黑頭和/或白頭。所謂“出現前丘疹”是指發炎的毛囊，這些毛 囊出現在皮膚表面并且用肉眼觀察時不是很明顯(如作為病灶)。在一個實施例中，本發明涉及含有抗粉刺劑的組合物。所謂抗粉刺劑是指已經被 美國食品藥品監督管理局批準的用于粉刺局部治療的化合物。抗粉刺劑的例子包括(但 不限于)水楊酸、過氧化苯甲酰、硫、視黃酸、假絲酵母/葡萄糖/菜籽油酸甲酯發酵產物、 泥炭水、間苯二酚、粉沙土、泥炭、百滅寧、壬二酸、氯林肯霉素、阿達帕林、紅霉素、磺胺醋酰 鈉、米諾環素、四環素、鹽酸土霉素、磺胺醋酰鈉、氨苯砜、類視色素，例如異維A酸、維A酸、 炔雌醇、炔諾肟酯、煙酰胺和它們的衍生物，以及它們的組合。在一個實施例中，組合物中抗 粉刺劑的量按組合物的總重量計為約0. 001重量％至約30重量％，例如約0. 01重量％至約15重量％ (例如約0. 1重量％至約5重量％，或約0. 5重量％至約2重量％ )。該組合物還含有助溶劑和酯的混合物。在一個實施例中，助溶劑具有約5至約10的極性參數。在另一個實施例中，助溶劑可選自揮發性硅氧烷和低閃點潤膚劑。助溶劑的其他 非限制性例子包括(但不限于)脂肪烴，例如異癸烷、異己基癸烷、異鏈烷烴、烷烴、由甘油 和脂肪酸形成的酯，以及它們的組合。按組合物的總重量計，助溶劑優選的范圍為約0.1重 量％至約30重量％，或約0. 5重量％至約10重量％。優選使用基本或完全覆蓋或封裝抗 粉刺劑的量。本發明的酯具有至少約30°C的熔點。酯的例子包括但不限于C16或更長的直鏈 烷醇乳酸酯、烴蠟、米糠蠟、蜂蠟、巴西棕櫚(卡洛巴)蠟、葵花籽鯨蠟醇乳酸酯、肉豆蔻醇乳 酸酯、蠟、小燭樹臘、牛油樹脂、鯨蠟醇硬脂酸酯、鯨蠟醇、乙基己基甘油、礦脂、膽固醇、它們 的衍生物，以及它們的組合。所用酯優選的范圍為約0. 1重量％至約15重量％或約0. 5重 量％至約5重量<% (按組合物的總重量計)。有利地是，根據本發明，抗粉刺劑遞送到更多數量的毛囊中，并且在毛囊中遞送的 深度更大。具體地講，在相同大小的皮膚區域上，局部施用結合根據本發明的助溶劑和酯的 混合物的抗粉刺劑與局部施用未結合助溶劑和酯的混合物的相同抗粉刺劑相比較，抗粉刺 劑遞送到的毛囊數量增加了至少約50%，例如增加了至少65%。在一個實施例中，抗粉刺劑為過氧化苯甲酰并且助溶劑為揮發性硅氧烷。過氧化 苯甲酰顆粒用揮發性硅氧烷和潤膚劑的結合物(具有6到10的極性參數)預涂。揮發性 硅氧烷具有低于150°C的閃點，優選低于120°C。揮發性硅氧烷可以為(例如)揮發性環狀 聚硅氧烷(例如含有4到6個硅氧烷基團的環狀硅氧烷)或含有甲基基團的直鏈或支鏈聚 硅氧烷、六甲基二硅氧烷(DC 200Fluid 0. 65cst Dow Corning)、八甲基三硅氧烷(DC 200 Fluid lest Dow Corning) ； 1，1，1，3，5，5，5-七甲基-3-辛基三硅氧燒、1，1，1，3，5，5，5-七 甲基-3-己基三硅氧燒(DC2-1731, Dow Corning)；十甲基四硅氧燒(DC 200 Fluidl. 5cst Dow Corning)；五硅氧烷、十二甲基五硅氧烷(DC 200 Fluid 2cst DowCorning) ；1,1,1,5, 5，5-六甲基-3-苯基-3(三甲基甲硅烷基)氧基]三硅氧烷(Dow 556 Fluid)；以及例如 在美國專利No. 5084577中描述的那些化合物，以及它們的組合。在一個實施例中，本發明的組合物還含有磷脂。磷脂的例子包括(但不限于)合成 磷脂和天然磷脂，例如由二酯磷脂和三酯磷脂組成的磷脂，例如椰油酰胺丙基PG-二甲基 氯化銨(c。iaiiPid* C, Colonial Chemical, Inc.，South Pittsburgh, Tenn.，USA)、硬脂酰胺 丙基PG- 二甲基氯化銨(c。iaiipid· ST)、葵花油酰胺丙基PG- 二甲基氯化銨(C。lalipicT SUN)、 橄欖油酰胺丙基PG- 二甲基氯化銨磷酸酯鈉(c。iaiiPid· 0L)、葡萄籽油酰胺丙基PG- 二甲基 氯化銨磷酸酯鈉(c。iaiiPid-GS)、亞油酰胺丙基PG-二甲基氯化銨磷酸酯CcoiaiipicfSAFEL)、 PEG-8 二甲基硅油葵花油酰胺丙基PG- 二甲基銨復合物(c^aupicf SIL)、蓖麻醇酸酰胺丙 基PG- 二甲基氯化銨磷酸酯(Colalipid· RC)、椰油基PG- 二甲基氯化銨磷酸酯鈉(ArlasiIk* 磷脂 CDM，Uniqema，ICI Group of Companies，wilton，UK)、椰油酰胺丙基 PG-二甲基氯化 銨(Arlasilk*磷脂PTC)、硬脂酰胺丙基PG_ 二甲基氯化銨(Arlasilk·磷脂SV)、亞油酰胺丙基 PG- 二甲基氯化銨磷酸酯(ArlasiIk*磷脂EFA)、亞油酰胺丙基PG- 二甲基氯化銨磷酸酯二甲 硅油(Arlasilrf粦脂PLN)、肉豆蔻酰胺基丙基PG_ 二甲基氯化銨磷酸酯(Arlasilk-磷脂PTM)和琉璃苣油酰胺丙基PG- 二甲基氯化銨磷酸酯鈉(Al.iasiik·磷脂GLA)，以及它們的組合。在一個實施例中，本發明的組合物含有高熔點的乳酸酯。此類乳酸酯的例子包括 (但不限于)長碳鏈乳酸酯，例如C16-C35乳酸酯，例如鯨蠟醇乳酸酯。此類乳酸酯在本發 明的組合物中的量可以為約0. 1重量％至約50重量％，例如約0. 5重量％至約20重量％， 或約1重量％至約10重量％ (按組合物的總重量計)。在一個實施例中，該組合物包含皮脂混溶試劑。皮脂混溶試劑是指通過如下檢測 可以確定能夠與皮脂混溶的試劑。人工皮脂按照D. Obsorne和Hatzenbuhler編著的書 ("Topical Drug Delivery Formulations，，, Osborne and A. Amann,Marcel Dekker, Inc., New York, 1990, pages 69-85 (局部給藥制齊[J, Osborne and A. Amann, Marcel Dekker 公司 出版，組約，1990年，第69-85頁))中名稱為‘‘The Influence of Skin Surface Lipids on Topical !formulations”(皮膚表面油脂對局部制劑的影響)的章節，第79頁(表5. 4)所 述的方法進行制備。室溫下，該皮脂為白色蠟狀物質。用精密微量移液管將50.mii. 1的皮 脂置于200. mu.l透明小瓶中。然后向該小瓶中加入100. mu. 1的受試試劑。該小瓶在32 度下加熱，并在開始階段和8個小時時進行肉眼觀察。如果該試劑可與皮脂混溶，則該皮脂 將變成透明的。以下是皮脂混溶試劑的非限制性例子芳香醇，例如具有C6H5-R(OH)化學結構 的酚，其中R為脂族基團，例如芐醇和苯乙醇；芳香乙二醇乙醚，例如乙二醇苯醚；基于環 氧丙烷或環氧丁烷的乙二醇醚，例如丙二醇甲醚以及美國專利No. 5，133,967中公開的那 些物質；脂肪酸、多不飽和脂肪酸，例如亞油酸、亞麻酸、十八碳四烯酸、富含必需脂肪酸 或多不飽和脂肪酸的植物、果實、或海產提取物，例如(但不限于)歐洲越桔(vaccinium myrtillus)禾中子油、大果越桔(vaccinium macrocarpon)禾中子油、紅豆越桔(vaccinium vitis-idaea)禾中子油、；子(rubus idaeus)禾中子油、云 (rubus chamaemorus)禾中子 油、紅醋栗(ribes nigrum)種子油、沙棘(hippophae rhamnoides)種子油、車前葉藍薊 (echium plantagineum)禾中子油、大麥(hordeum vulgare)禾中子油、樣木芽(betula alba bud)提取物、沙巴棕提取物、琉璃苣油、月見草油、金縷梅提取物和豆油；鯨蠟醇酸酯；異硬 脂醇苯甲酸酯；四辛酸季戌四醇酯；異硬脂醇苯甲酸酯；甲基葡萄糖苷醚；生育酚乙酸酯； 烷基芐基二甲基氯化銨；以及芐索氯銨，以及它們的組合。在一個實施例中，本發明的組合物包含抗微生物劑。所謂抗微生物劑是指殺滅微 生物或預防或抑制其生長或增殖的化合物。抗微生物劑的例子包括(但不限于)乙醇、 丙醇、甜菜堿、苯扎氯銨、芐索氯銨、月桂精氨酸、sugarquat、甲芐索氯銨、西吡氯銨、2，4， 4’，-三氯-2-羥基二苯醚(三氯生)、對氯間二甲苯酚(PCMX)、碘丙炔醇丁基氨甲酸酯、雙 咪唑烷基脲、葡萄糖酸氯己定、醋酸洗必泰、羥乙磺酸洗必泰、鹽酸氯己定、合克替啶、季銨 15、三氯碳酰苯胺、聚六亞甲基雙胍、西吡氯銨、咪唑烷基脲、重氮烷基咪唑脲、3-碘-2-丙 炔基-N- 丁氨基甲酸丁、2-甲基-4-異噻唑啉酮、二甲基乙內酰脲、5-氯-2-(2，4- 二氯苯 氧基)酚、甘油單月桂酸酯、茶多酚(camellia sinensis)、假絲酵母/葡萄糖/菜籽油酸甲 酯發酵產物、過氧化氫、苯酚、泊洛沙姆188、PVP-碘、硫脲、天然抗微生物劑例如肉桂油、肉 桂醛、檸檬草油、丁香油、沙巴棕提取物、白百里香油、紅百里香油、百里酚、茶樹油、海岸松 (pinus pinaster)皮提取物、迷迭香葉提取物、葡萄籽提取物和萎葉油、含銀的化合物例如 硝酸銀、乳酸銀、檸檬酸銀和銀沸石、多元醇的抗微生物脂肪酸酯、多元醇的脂肪族醚及其烷氧基化衍生物，以及它們的組合。在一個實施例中，按組合物的總重量計，組合物中抗微生物劑的量為約0.001重 量％至約10重量％，例如約0.01重量％至約5重量％ (例如約0. 05重量％至約2重量％)。在一個實施例中，抗微生物劑為殺真菌劑，例如唑。例子包括(但不限于) 咪康唑、酮康唑、益康唑、伊曲康唑、絲他康唑、氟康唑、伏立康唑、氯碘羥喹、比佛那唑 (bifoconazole)、特康唑、布康唑、噻康唑、奧苷康唑、硫康唑、沙康唑、克霉唑、i^一烯酸、鹵 普羅近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、環吡酮胺、特比萘芬、阿莫羅芬、萘替芬、二氯苯基咪 唑二氧戊環、灰黃霉素、可用于美容的上述化合物的鹽，以及它們的組合。在一個實施例中，抗微生物劑為抗生素或防腐劑。例子包括(但不限于)莫匹羅 星、硫酸新霉素、桿菌肽、多粘菌素B、1氧氟沙星、四環素(例如鹽酸氯四環素、鹽酸氧四環 素和鹽酸四環素)、磷酸克林霉素、硫酸慶大霉素、甲硝唑、己基間苯二酚、甲芐索氯銨、酚、 季銨化合物、茶樹油，以及它們的組合。在一個實施例中，本發明的組合物包含銀屑病試劑。抗銀屑病試劑的例子包括 (但不限于)皮質類固醇(例如倍他米松二丙酸酯、倍他米松戊酸酯、丙酸氯倍他索、二乙酸 二氟拉松、鹵貝他索丙酸酯、曲安奈德、地塞米松、氟輕松醋酸酯、氟輕松、哈西奈德、曲安兩 龍醋酸酯、氫化可的松、戊酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、阿氯米松雙丙酸酯、氟氫縮松、 糠酸莫米松和甲潑尼龍)、甲氨蝶呤、環孢菌素、卡泊三醇、蒽林、頁巖油、二氯苯基咪唑二氧 戊環、酮康唑、柏油、水楊酸、1-氧-2-巰基吡啶鋅、硫化硒、氫化可的松、硫、2，2’-二硫烷基 雙(4，6-二氯苯酚)(硫雙二氯酚)、6_羥基-1，3-苯并喝噻-2-酮(噻克索酮)、2，7_ 二 甲基噻蒽(二甲噻蒽)、薄荷醇和鹽酸普莫卡因，以及它們的組合。在一個實施例中，本發明的組合物包含抗病毒劑。抗病毒劑的例子包括(但不限 于)咪喹莫特、普達非洛、鬼白樹脂、干擾素α、阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、reticulos 和西多福韋。在個實施例中，本發明的組合物包含抗皮脂溢出劑或皮脂抑制劑，例如elubiol。在另一個實施例中，該組合物包含表面活性劑，例如(但不限于)甲基椰油基牛磺 酸鈉、月桂基磺酸鈉、月桂醇磺基乙酸鈉、椰油基羥乙磺酸鈉、烯烴磺酸鈉、二辛基磺基琥珀 酸鈉、兩性材料(例如椰油酰胺丙基羥基磺基甜菜堿)、結構表面活性劑，以及它們的組合。在一個實施例中，本發明的組合物包含去屑劑。去屑劑的例子包括(但不限 于)1-氧-2-巰基吡啶鋅、elubiol、柏油、水楊酸或硫化硒、硫、酮康唑、皮質類留醇(例如 氟輕松)、咖啡因，以及它們的組合。在個實施例中，本發明的組合物包含治療毛發角化病的活性劑。治療毛孔角化病 的活性劑的例子包括(但不限于)氟尿嘧啶、咪喹莫特、氨基酮戊酸，以及它們的組合。在一個實施例中，本發明的組合物包含抗炎劑。抗炎劑的例子包括(但不限于) 非甾族和留族抗炎劑，例如皮質類固醇，例如氫化可的松、羥基去炎松α甲基地塞米松、磷 酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、脫氧米松、醋酸去氧皮質酮、地塞米 松、二氯松、二乙酸二氟拉松、戊酸二氟可龍、氟縮酮氫可松、氟氯奈德、氟氫可的松、新戊酸 氟米松、氟輕松、氟輕松醋酸酯、氟可丁酯、氟可龍、醋酸氟潑尼定(氟強的松)、氟氫縮松、 哈西奈德、乙酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、甲基強的松龍、曲安奈德、可的松、可托多松、 醋酸氟輕松、氟氫可的松、醋酸雙氟拉松、fluradrenalone acetonide、甲羥松、amciafel、安西非特、倍他米松、氯潑尼松、乙酸氯潑尼松、氯可托龍、clescinolone、二氯松、二氟潑尼 酯、氟二氯松、氟尼縮松、氟甲去氧潑尼松龍、氟培龍、戊酸氫化可的松、氫化可的松環戊丙 酸酯、氧可松氨酯、甲潑尼松、帕拉米松、氫化潑尼松、潑尼松、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他 米松和氟羥氫化潑尼松，以及它們的組合。非留族抗炎劑的實例子包括(但不限于)COX抑 制劑、LOX抑制劑和p38激酶抑制劑、免疫抑制劑(例如環孢菌素)、以及細胞因子合成抑制 劑。其他天然的抗炎劑包括(但不限于)龍牙草、乳香屬、蘆薈、洋甘菊、熏衣草、大豆或燕 麥、β-葡聚糖和桃柘酮的提取物。其他活性劑包括(但不限于)傷口愈合增強劑，例如海 藻酸鈣、膠原、重組人血小板衍生的生長因子(PDGF)以及其他生長因子、酮舍林、伊洛前列 素、前列腺素Ε. sub. 1和透明質酸；疤痕減輕劑，例如甘露糖-6-磷酸酯；止痛藥；清創劑， 例如木瓜蛋白酶，以及酶清創劑；以及麻醉劑，例如利多卡因和苯佐卡因。在一個實施例中， 該組合物包括以下的一種或多種薄荷醇、樟腦、抗組胺劑、或局部麻醉劑(例如丁卡因、利 多卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、布比卡因、馬比佛卡因、狄布卡因、依替卡因、布他卡因、環美 卡因、己卡因、丙美卡因和甲哌卡因)、辣椒堿、或燕麥片。在一個實施例中，組合物中抗炎劑、抗病毒劑、抗銀屑劑和/或其他活性劑的量按 組合物的總重量計為約0. 001重量％至約10重量％，例如約0. 01重量％至約5重量％ (例 如約0. 05重量％至約2重量％ )。在一個實施例中，本發明的組合物包含用來促進或延緩毛發生長的毛發生長調節 劑，以便治療禿頭癥和多毛癥，例如5-α還原酶抑制劑。5-α還原酶抑制劑的例子包括(但 不限于)非那雄胺、度他雄胺、酮康唑、米諾地爾和天然提取物(例如(但不限于)大豆和 異黃酮)。本發明的組合物還可以包含醇。適當的醇的例子包括(但不限于)乙醇。在一個 實施例中，組合物中含有的醇的量按組合物的總重量計低于40重量％，例如約0. 01重量％ 至約40重量％，例如約0. 1重量％至約30重量％，或約1重量％至約20重量％。在一個實施例中，該組合物包含非離子表面活性劑。非離子表面活性劑的例子公 開于 Wenninger 禾口 McEwen 編著的 International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook(國際化妝品成分詞典和手冊)中第四55_2976頁(The Cosmetic,Toiletry,and Fragrance Assoc.，Washington, D. C.，9. sup. th Edition，2002 (美國化妝品與香料協會， Washington, D. C.，第9增刊版，2002年))(以下簡稱"CTFA手冊”)。在一個實施例中，該組合物包含亮膚劑。亮膚劑的例子包括(但不限于)類視色 素，例如視黃醇、阿達帕林、視黃醛、維A酸(視黃酸、全反維生素A酸)、異維A酸、9-順式視 黃酸、阿維A酯及其代謝產物阿曲汀、他佐羅汀、蓓薩羅丁和阿達帕林，以及它們的衍生物 和組合物；大豆、甘草、百合的提取物和酪氨酸抑制劑，例如對苯二酚、抗壞血酸基葡糖苷、 曲酸、D-泛酰巰基乙胺-S-磺酸鈣、熊果甘、抗壞血酸磷酸鎂、噴妥撒(pantothiol)、二氫硫 辛酸、arlatone glycolic和水果酸(a_羥基酸或AHA)、乳酸、檸檬酸、扁桃酸、b_羥基酸例 如水楊酸、β -羥基丁酸、肉毒堿、3-羥基丙酸及其衍生物，以及它們的組合。在一個實施例中，該組合物可包含光效應成分、修色劑(例如氧化鐵、氧化鈦、氧 化鋅、二氧化硅)、粘土(例如高嶺上)、淀粉(例如玉米淀粉和大米淀粉)、色彩再現材料 或光色材料例如(但不限于)珠光材料、由高和低折射率電介質材料(例如TiOx、TiOx和 FeOx)獲得的衍射顏料。
在另一個實施例中，本發明的組合物可包含成膜或多孔聚合物，其形成微薄層以 進一步降低刺激性，提高穩定性并持續地釋放活性物質(例如ΒΡ0)。在另一個實施例中，該組合物可包含提高組合物美感和活性成分釋放率的化合 物。所謂“提高美感”包括(但不限于)提高組合物的觸感、紋理和光滑度。適當的化合物 的例子包括(但不限于)二氧化硅、二氧化硅水合物、膠態二氧化硅、硫酸鋁，以及它們的組I=I O在另一個實施例中，該組合物可包含冷卻劑或加溫劑。冷卻劑或加溫劑的例子包 括(但不限于)薄荷醇、沸石，以及它們的組合。在一個實施例中，本發明的組合物的pH值大于約3. 0并小于約10. 0，例如小于約 8.0，例如小于約7.0。可用于本發明的組合物包含適于局部皮膚用藥的制劑。該組合物還可包含美容上 可接受的局部用載體。美容上可接受的局部載體占組合物重量的約50%至約99% (例如 占組合物重量的約80%至約95% )。可任選地，微量成分(例如芳香劑、著色劑)通常少量存在，例如小于10重量％， 并優選小于2重量％。此種添加劑應溶解于非水相或水相/水或與非水相或水相/水混溶。該組合物可制成各種各樣的產品類型，包括(但不限于)固體和液體組合物，例如 乳液、霜膏、凝膠、棒狀物、噴劑、剃須膏、油膏劑、清洗液和實心棒、糊劑、粉末、摩絲、面膜、 表皮、化妝品和擦拭物。這些產品類型可含有幾種類型的美容上可接受的局部載體，包括 (但不限于)溶液、乳狀液(如微乳狀液和納米乳狀液)、凝膠、固體和脂質體。該組合物也 可結合其他裝置使用，例如皮膚研磨裝置、皮膚按摩裝置、電刺激裝置、光治療裝置、超聲波 裝置、射頻裝置、加熱/冷卻裝置和微滲透裝置。以下為此類載體的非限制性實例。其他的 載體可由本領域普通技術人員配制。可用于本發明的組合物能配制成溶液。這些溶液通常包含水性溶劑(例如，美容 上可接受的水性溶劑，其含量為約50%至約99%，或約90%至約95% )。可用于本主題發明的組合物可配制成包含潤膚劑的溶液。此類組合物優選地包含 約2%至約50%的一種或多種潤膚劑。如本文所用，“潤膚劑”是指用來防止或緩解干燥，以 及用來保護皮膚的物質。各種各樣的合適的潤膚劑是已知的，并且可用于本文。參見CTFA 手冊，其中包括適當材料的多種例子。用于本主題發明的局部用組合物可制成(但不限于)乳液，包括潤濕劑，例如丙二 醇、丁二醇、己二醇、甘油，或列于CTFA手冊中的那些物質。乳液可以由此類溶液制成。乳液通常包含約至約20% (例如，約5%至約 10% )的一種或多種潤膚劑和約50%至約90% (例如，約60%至約80% )的水分。可以由溶液配制的另一種產品是霜膏。霜膏通常包含約5%至約50% (例如，約 10%至約20% )的一種或多種潤膚劑和約45%至約85% (例如，約50%至約75% )的水 分。還可以由溶液配制的另一種產品是油膏劑。油膏劑可包含簡單的動物或植物油 基質或半固體碳氫化合物。油膏劑可包含約2%至約10%的一種或多種潤膚劑和約0. 1% 至約2%的一種或多種增稠劑。可用于本發明的增稠劑或增粘劑的更加完整的公開可見于 CTFA 手冊第 1693-1697 頁。
可用于本發明的組合物能配制成乳狀液。如果載體是乳狀液，那么約至約 10% (例如，約2%至約5%)的載體包含乳化劑。乳化劑可以為非離子型、陰離子型或陽 離子型。合適的乳化劑公開于例如CTFA手冊第1673-1686頁。乳液和霜膏能配制成乳狀液。通常此類乳液包含0.5%至約5%的乳化劑。此類 霜膏通常含有約至約20% (例如約5%至約10% )的潤膚劑；約20%至約80% (例如 30%至約70% )的水；以及約至約10% (例如約2%至約5(%)的乳化劑。水包油和油包水型單乳液護膚制劑，例如乳液和霜膏是化妝品領域所熟知的，并 且可用于本主題發明。多相乳狀液組合物(例如水包油包水型)也可用于本主題發明。通 常，此類單乳狀液或多相乳狀液包含水分、潤膚劑和乳化劑作為其主要成分。本發明的組合物還可配制成凝膠(例如，使用合適的膠凝劑制成水性凝膠)。用于 水性凝膠的適當膠凝劑包括(但不限于)天然樹膠、丙烯酸和丙烯酸酯聚合物和共聚物以 及纖維素衍生物(例如羥甲基纖維素和羥丙基纖維素)。用于油(例如礦物油)的適當膠 凝劑包括但不限于氫化丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物和氫化乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物。此 類凝膠通常包含介于約0. 1重量％和5重量％之間的此類膠凝劑。在一個實施例中，該組合物是無水的。在一個實施例中，此種無水組合物在應用時 是放熱的。本發明的組合物也可配制成同體制劑(例如蠟基棒、皂條組合物、粉末、含有粉末 的擦拭物或敷料)。除了前述的組分外，用于本主題發明的組合物還可包含各種各樣的其他油溶性物 質和/或水溶性物質，這些物質通常用于組合物中，按本領域既定的水平施用于皮膚上。該組合物可在需要時施用和/或作為常規療法的一部分，施用范圍從每周一次到 一天一次或多次(如一天兩次)。用量因最終使用者的年齡和生理狀況、治療持續時間、具 體的化合物、產品或所用的組合物、所用的具體美容上可接受的載體等因素而異。以下描述了幾個非限制性實例。實例1 根據本發明的組合物含有表1中的成分，該組合物通過以下方法制備首先在攪 拌的同時，向燒杯中加入過氧化苯甲酰和約IOOg的水以及versene ΝΑ。用氫氧化鉀將 過氧化苯甲酰相的PH值調節為5. 2-5. 5，然后對混合物進行低溫加熱，直到其溫度達到 30-350C。在另一個燒杯中，將Ceraphyl 28緩慢加熱至30-35°C，然后手動攪拌加入DC246 流體，并將該預混合物攪拌加入已從加熱中取下的過氧化苯甲酰相中，并使其混合30分鐘 以上。然后將brij 30、甘油、磷脂PTC和ceraphyl 41同剩下的水一起加入。接下來加入 卡波普和羥丙基甲基纖維素，并攪拌直到混合均勻。然后加入BZK，并將該體系的pH值調節 為 5. 2-5. 5。表權利要求
1.一種治療粉刺的組合物，所述組合物包含抗粉刺劑、助溶劑和酯的混合物以及局部 用載體，其中所述酯具有至少約30°c的熔點，并且所述混合物與所述局部用載體基本不混 溶。
2.根據權利要求1所述的組合物，其中所述抗粉刺劑選自水楊酸、過氧化苯甲酰、硫、 視黃酸、壬二酸、氯林肯霉素、阿達帕林、紅霉素、磺胺醋酰鈉、氯化鋁、間苯二酚、氨苯砜、氧 化鋁，以及它們的組合。
3.根據權利要求1所述的組合物，其中所述抗粉刺劑為過氧化苯甲酰。
4.根據權利要求3所述的組合物，其中所述過氧化苯甲酰的存在量為所述組合物的約 0. 1重量％至約15重量％。
5.根據權利要求1所述的組合物，其中所述助溶劑選自揮發性環狀聚硅氧烷、揮發性 直鏈聚硅氧烷、含有甲基基團的支鏈聚硅氧烷、脂肪族烴以及它們的組合。
6.根據權利要求1所述的組合物，其中所述助溶劑的存在量為所述組合物的約0.1重 量％至約30重量％。
7.根據權利要求1所述的組合物，其中所述酯選自C16或更長的直鏈烷醇乳酸酯、烴 蠟、米糠蠟、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、葵花籽鯨蠟醇乳酸酯、肉豆蔻醇乳酸酯、蠟、小燭樹臘、牛油 樹脂、鯨蠟醇硬脂酸酯、鯨蠟醇、乙基己基甘油、礦脂、膽固醇、它們的衍生物、以及它們的組合。
8.根據權利要求6所述的組合物，其中所述酯的存在量為所述組合物的約0.1重量％ 至約15重量％。
9.根據權利要求1所述的組合物，其中所述組合物還包含磷脂。
10.根據權利要求1所述的組合物，其中所述組合物包含乳酸酯。
全文摘要
本發明涉及用于治療皮膚的新型組合物，更具體地講，涉及用于治療粉刺的含有過氧化苯甲酰的組合物，同時具有更好的傳遞性并對皮膚產生低水平的刺激。
文檔編號A61P17/00GK102048724SQ20101051169
公開日2011年5月11日 申請日期2010年10月8日 優先權日2009年10月2日
發明者C·薩斯克, J·M·吳 申請人:強生消費者公司