一種治療高血壓病胰島素抵抗的藥物組合物及其制備方法

專利名稱：一種治療高血壓病胰島素抵抗的藥物組合物及其制備方法
一種治療高血壓病胰島素抵抗的藥物組合物及其制備方法本發明涉及一種降低血壓與改善胰島素抵抗、治療高血壓病胰島素抵抗的藥物組 合物，以及該藥物組合物的制備方法。高血壓是最常見的心血管病，是全球范圍內的重大公共衛生問題。在我國，高血壓 存在著患病率高、死亡率高、殘疾率高的“三高”和知曉率低、治療率低、控制率低的“三低” 特點。2006年一項針對中國14省市高血壓現狀的流行病學研究顯示高血壓總患病率標 準化后為27. 86%，男性病人高血壓患病率為34. 72%，女性為25. 34%，男性高于女性，年 齡分組顯示患病率隨年齡增加而增加；各地區患病率進行比較顯示北方高于南方。高血壓 知曉率為60. 7%，治療率標準化后為37. 7%，控制率為5. 7%。由于高血壓疾病的嚴重危害 性及發病率的逐年增高，同時高血壓的知曉率，特別治療率和控制率偏低；在我國急需改善 高血壓的預防、檢測和治療狀況，使得高血壓藥物具有極大的市場前景。原發性高血壓病病因不明，血流動力學障礙出現心功能活動增強、外周血管阻力 升高等引起血壓升高的基本因素。胰島素抵抗(IR)是指胰島素靶組織器官(肝臟、肌肉、脂 肪組織等)對胰島素生理反應的敏感度降低，葡萄糖攝取和利用的效率降低，機體代償性 分泌過多胰島素產生高胰島素血癥，以維持血糖的穩定。近年來大量臨床與實驗研究證實 原發性高血壓病約50%左右伴隨有胰島素抵抗(insulin resistance，IR)。胰島素抵抗通 過增強交感神經活性、導致血管平滑肌增殖、血管活性物質增加等加重血流動力學紊亂、維 持血壓升高。高血壓病合并胰島素抵抗是部分高血壓病患者采用常規降壓藥物不能有效控 制血壓、致心腦腎等靶器官損傷、甚至出現心腦血管事件的重要原因。因此積極研制針對高血壓合并胰島素抵抗的藥物，對于提高原發性高血壓病血壓 的控制率、減輕高血壓及胰島素抵抗對血管及心腦腎靶器官的損傷具有重要意義。中藥以 其整體調理的特點對于高血壓病合并胰島素抵抗的治療具有一定的優勢，目前市場尚無專 用于治療高血壓病合并胰島素抵抗中成藥品種，研究開發既有降低血壓、又能改善胰島素 抵抗的中藥成品藥物，可極大地提高產品的市場競爭力，填補市場空白，產生良好的社會效 益、獲得可觀的經濟效益。本發明的目的在于提供一種既能有效降低血壓、又能改善高胰島素血癥、調節糖 脂代謝紊亂的中藥新藥，以及它的制備方法。本發明的目的是這樣實現的一種治療糖尿病胰島素抵抗的藥物組合物，其特征 在于它主要由以下重量份的原料藥制成，地龍3-8份、黃連1. 5-5份、肉桂0. 5-2份。該藥物組合物的制備方法包括以下步驟a)按重量配比3-8 1.5-5 0. 5_2分別稱取地龍、黃連、肉桂備用；b)地龍采用水提醇沉、黃連采用乙醇回流提取，形成浸膏粉，肉桂提取揮發油；
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c)將揮發油與浸膏粉混合，加入輔料，加工成形。高血壓病(原發性高血壓)合并胰島素抵抗多見頭暈甚則眩暈欲仆、頭痛、面紅、 口干，或目赤、或午后潮熱、疲倦乏力、心煩胸悶、肢體麻木、舌質紫暗等，部分患者無明顯癥 狀，依其癥狀表現屬于中醫“眩暈”、“頭痛”、“消渴”等病癥范疇，雖病變機制復雜，但我們認 為肝陽亢盛為標、腎氣虛弱為本、瘀血阻絡虛實夾雜是高血壓病合并胰島素抵抗發生、發展 的重要中醫病機特點。針對高血壓合并胰島素抵抗的上述病機特點，我們采用平肝清熱、補益腎元、暢調 理血脈、虛實兼顧的方法進行治療，經過反復篩選，擬定了本藥物組合物。本發明(藥物組合物)由地龍、黃連、肉桂等藥組成。各藥配伍比例為比 3-8 1.5-5 0.5-2，上述藥物組合物按比例稱取后，地龍采用水提醇沉，黃連采用乙醇回 流提取，形成浸膏粉，肉桂提取揮發油；將揮發油與浸膏粉混合，加入輔料，干燥后即得本發 明(藥物組合物)粉末劑。方中地龍清熱平肝、活血通脈。地龍咸寒，其性下行，能去熱邪、泄肝火、解郁熱，利 小便，為平肝清熱之佳品；地龍又善行走串，走血分，能通血脈、利關節、消瘀滯。《本草綱目》
謂平品“其性寒下行，性寒故能解諸熱疾，下行故能利小便，......通經絡也”。《本草經疏》
記載地龍“大寒能祛熱邪，除大熱，......咸主下走，利小便”。針對高血壓病合并胰島素
抵抗肝陽亢盛、瘀血內阻之標實的特點，應用地龍為清熱平肝、活血通脈契合病機。地龍化 學成分主要為多種酶類和蛋白質，此外還有蚯蚓解熱堿、蚯蚓素、蚯蚓毒素、次黃嘌呤、琥珀 酸等。藥理實驗表明地龍具有良好的降壓作用，同時有抗凝血、溶血栓、免疫增強等作用。 地龍提取物對正常的家兔和大白鼠有緩慢而持久的降壓作用，對腎型高血壓也有明顯的降 壓作用。地龍降壓蛋白可不同程度地降低自發性高血壓大鼠的舒張壓和收縮壓，其降壓機 制可能與降低自發性高血壓大鼠血漿腎臟局部醛固酮水平，升高血漿腎臟局部6-酮-前列 腺素-Fl的含量有關。方中黃連清熱瀉火。黃連苦寒，苦以降陽、寒以勝熱，能瀉肝心之火、清肺胃之熱。
《本草正義》謂“黃連大苦大寒......心、脾、肝、腎之熱，膽、胃、大小腸之火，無不治之。”
《名醫別錄》記載“黃連......止消渴”；《本草剛目》也有“治消渴，用酒蒸黃連”之記載。
黃連與地龍相配伍，協助加強地龍清熱平肝作用，對于高血壓合并胰島素抵抗中肝陽亢盛、 肝木伐胃、木火刑金所導致的眩暈、頭痛、消渴等癥的病機十分契合。黃連主含多種生物堿 主要是黃連素(小蘗堿)、其次為黃連堿、藥根堿、甲基黃連堿等。大量研究證實黃連具有 明顯的降低血壓、改善胰島素抵抗、調節血脂等藥理效應。黃連素通過抗膽堿酯酶增強乙酰 膽堿作用，擴張周圍血管，降低血管阻力，具有降低收縮壓和舒張壓的良好效應，臨床上對I 期、II期高血壓有較好的效果。黃連素可以降低正常小鼠及四氧嘧啶糖尿病小鼠和自發性 糖尿病小鼠的血糖，同時對大鼠胰島素抵抗模型、黃連素有增強胰島素敏感性的作用，黃連 素還能明顯改善實驗性2型糖尿病小鼠的脂代謝異常。方中肉桂補腎扶元、通暢經脈。肉桂辛、甘、大熱，善引火歸元、補腎元虛損、鼓舞氣 血生長、通利營衛血脈。《得配本草》認為“補命門之相火，通上下之陰結”。《別錄》載肉桂 “通血脈，理疏不足，宣導百藥無所畏”。《藥性類陰》謂“桂能導引陽氣，宣通血脈”。而《本 草求真》記載“肉桂，氣味甘辛，其色紫赤，有鼓舞血氣之能，性體純陽，有招導引誘之力”。 肉桂配黃連，名交泰丸，有交通心腎之功，能上清肺(心)胃之熱，下補腎元之虛；肉桂伍地
4龍能引火歸元、有利于肝陽的平抑，同時協助其活血化瘀、通行血脈之力。肉桂主含揮發油， 肉桂水煎劑對全身血管有擴張作用，桂皮油對兔離體心臟有抑制作用，對末梢血管有持續 性擴張作用；肉桂能明顯減低腎上腺再生高血壓模型大鼠的血壓和尿醛固酮排出，顯著增 高紋狀體和下丘腦的腦啡呔含量，改善主動脈內膜的高血壓性損害。肉桂揮發油可顯著降 低四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖；在體外實驗中，肉桂的水溶性提取物能增加葡萄糖的吸收 和激活糖原合成，增加胰島素受體的磷酸化作用，并可能有助于觸發胰島素級聯系統，肉桂 還有抗血栓形成的藥理作用。總之，龍連舒脈膠囊中地龍、黃連、肉桂三藥相伍，地龍為主藥，黃連、肉桂為輔佐 藥，寒熱并用以協調陰陽、瀉補同行以兼顧虛實，共湊清熱平肝、補腎通脈之功，有利于高血 壓病合并胰島素抵抗病變中肝陽亢盛與血脈之瘀的清除、腎元之虛的恢復，方證相符。且 現代藥理研究證實地龍、黃連、肉桂分別具有降低血壓、改善胰島素抵抗、降低血脂與抗血 栓、抗氧化等藥理效應。因此，本方對于高血壓病合并胰島素抵抗的治療既符合傳統中醫理 論指導，又具有現代藥理客觀依據。高血壓病胰島素抵抗(II型糖尿病)是一標實本虛之病，標實以肝陽亢盛為主、瘀 血貫穿始終，本虛突出的表現為腎虛氣弱。本發明藥物組合物具有清熱平肝、活血通脈以治 標、補腎扶元以治本的作用，本方組方精簡，在傳統經方交泰丸的基礎上加用地龍，寒溫同 用、清補兼施。對高血壓病胰島素抵抗契合病機、療效突出。

圖1 本發明藥物組合物對基礎狀態血管環張力的影響；圖2-1、2_2 本發明藥物組合物對苯腎上腺素預收縮的血管環張力的影響；圖3 本發明藥物組合物與陽性對照藥1 (松齡血脈康膠囊)舒血管效果比較。實施例1 本發明所述藥物組合物主要由以下重量份的原料藥制成，地龍3-8份、黃連1. 5-5 份、肉桂0. 5-2份。a)按重量配比3-8 1.5-5 0. 5_2分別稱取地龍、黃連、肉桂備用；b)地龍采用水提醇沉、黃連采用乙醇回流提取，形成浸膏粉，肉桂提取揮發油；c)將揮發油與浸膏粉混合，加入輔料，加工成各種口服劑型。例如可加工成顆粒劑(沖服劑)、片劑(素片、包衣片、分散片、速崩片、泡騰片 等)、膠囊劑(硬膠囊、軟膠囊)、丸劑、口服液等。實施例2 按重量配比5 3 1.5分別稱取黃連、虎杖、肉桂，其余步驟同實施例1，制得本 發明(藥物組合物)。實施例3 按重量配比8 5 2分別稱取黃連、虎杖、肉桂，其余步驟同實施例1，制得本發 明(藥物組合物)。實施例4
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按重量配比3 2 1分別稱取黃連、虎杖、肉桂，其余步驟同實施例1，制得本發 明(藥物組合物)。運用舉例本發明(藥物組合物)對實驗性大鼠血管環張力的影響一、實驗目的通過實驗性血管環實驗，對藥物組合物在離體試驗中的降壓效果進行初步研究。 并通過實驗初步得出藥物作用的IC5Q。二、實驗方法與材料1、設備離體血管環灌流裝置，JZJOl型肌肉張力換能器，HSS-IB型數字式超級 恒溫浴槽，均為成都儀器廠產品；BL-420S型生理信號采集處理系統，成都泰盟科技有限公 司；混合氣，廣州氣體廠有限公司；賽多利斯PB-21PH計。2、藥物與試劑苯腎上腺素(Phenyl印hrine，ΡΕ)，乙酰膽堿(Acetylcholine, Ach)。本藥物組合物及陽性對照藥物由中山大學藥理毒理實驗室提供，用超純水配制的 0. 5g/L的母液。Krebs-Henseleit(K-H)液(mmol/L) =CaCL 2. 5、MgCL 1. 18、NaCL 119、KCL 4.7、 NaHCO3 25, KH2PO4 1. 18, glucose 11。3、血管環的制備 Sprague-Dawley(SD)大鼠，雄性，體重180_250g，由中山大學 實驗動物中心提供。每個大鼠的胸主動脈被分成6段，并隨機分入6個實驗組進行平行研允。具體方法為用鈍器擊昏大鼠后充分放血，迅速取胸主動脈，置于通以95% 02和 5% C02混合氣體預飽和地4°C K-H液中，去除周圍結締組織后將血管剪成約3 4mm的血 管環，避免過度牽拉，以防損傷內皮。將血管環懸掛于預置6mlK-H液的浴槽內，37°C恒溫， 持續通以95% 02和5% C02混合氣體。靜息張力Og穩定血管30min，每隔15分鐘換一次 K-H液，此后調節靜息張力為1. 5g，穩定1. 5h，期間每隔15分鐘換一次K-H液。用終濃度 為60mmol/L的KCL重復刺激三次，以誘發血管的最大收縮幅度。待血管穩定后，用10_6mOl/ LPE預收縮血管環達峰值，加入10-3mol/LAch檢驗內皮的完整性。加入Ach后使PE預收縮 的血管環舒張80%以上，視為內皮完整，反之，認為內皮被破壞。實驗用BL-420E+生物信號采集處理系統記錄血管張力的變化，分別以末次 KCL(終濃度為60mmol/L)、PE(終濃度為10_6mOl/L)刺激引起的最大收縮幅度為標準，以加 入藥物后的血管張力幅度與之相比所得百分比比值表示。4、實驗分組實驗分為藥物組合物觀察組、陽性對照藥組(松齡血脈康)。三、實驗結果及分析1、本發明藥物組合物對基礎狀態血管環張力的影響與對照組相比，藥物組合物 (2號降壓藥)對基礎狀態內皮完整的血管環的張力無顯著影響(P > 0. 05)。1)數據
藥物濃度對照組張力值 藥物組張力值^
權利要求
一種治療高血壓病胰島素抵抗的藥物組合物，其特征在于它主要由以下重量份的原料藥制成，地龍3 8份、黃連1.5 5份、肉桂0.5 2份。
2.一種治療高血壓病胰島素抵抗的藥物組合物的制備方法，它包括以下步驟a)按重量配比3-8 1.5-5 0. 5_2分別稱取地龍、黃連、肉桂備用；b)地龍采用水提醇沉提取、黃連采用乙醇回流提取，形成浸膏粉，肉桂提取揮發油；c)將揮發油與浸膏粉混合，加入輔料，加工成形。
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于將地龍、黃連、肉桂提取加工成各種口 服劑型。
全文摘要
本發明涉及一種降低血壓與改善胰島素抵抗、治療高血壓病合并胰島素抵抗的藥物組合物及其制備方法。它主要由以下重量份的原料藥制成，地龍3-8份、黃連1.5-5份、肉桂0.5-2份。該藥物的制備方法包括a)按重量配比分別稱取地龍、黃連、肉桂備用；b)地龍采用水提醇沉、黃連采用乙醇回流提取，形成浸膏粉，肉桂提取揮發油；c)將揮發油與浸膏粉混合，加入輔料，加工成口服劑型。本發明藥物具有平肝清熱、補益腎元、暢調理血脈、虛實兼顧的作用，對高血壓病合并胰島素抵抗癥療效突出。
文檔編號A61K35/64GK101972319SQ20101050382
公開日2011年2月16日 申請日期2010年10月9日 優先權日2010年10月9日
發明者劉慰華, 陳健文, 陳鳳英, 黃文革, 黃河清 申請人:中山大學