專利名稱：含有功能性納米涂層的可降解醫用復合導管及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫療器械技術領域，具體涉及一種含有功能性納米涂層的可降解醫用 復合導管及其制備方法，可用于連續生產可降解醫用導管。
背景技術：
目前，全球每年消耗的醫用高分子材料多達800萬噸。其中，我國醫用高分子材 料的用量估計在100萬噸左右，主要被用于制備醫療器械產品。按照用量依次為聚氯乙烯 (PVC)、聚乙烯(PE)、聚苯乙烯(PS)、聚丙烯(PP)、聚對苯二甲酸二甲酯(PET)、丙烯腈-丁 二烯-苯乙烯共聚物(ABS)和聚碳酸酯(PC)等。這些材料均來自于不可再生資源石油，廢 棄后不能自行降解，污染環境，危害人體健康。以這些材料為基材的醫療器械廢棄后通常采 用的集中焚燒銷毀方式，不僅污染環境，還會浪費資源。可生物降解材料是一種人工合成的有機化合物，在生物體內可經水解、酶解等途 徑，逐漸降解成低分子量化合物或單體，從而被排出體外或者參加機體正常代謝，其好處在 于其生物惰性和體內降解性，目前已被廣泛應用于藥物釋放載體、手術縫合線、外科手術及 組織修復材料等各個方面，是當前生物醫用高分子的一個重要分支。隨著可生物降解高分 子材料的深入研究，脂肪族環酯(CL、LA、GA、E0)的均聚物和無規共聚物均為目前國際上最 為廣泛應用的可吸收生物醫用材料，并已通過美國聯邦衛生與食品管理局(FDA)的許可。醫用導管包括動脈、靜脈、氣管、支氣管、食管、消化道管、膽管、尿道管、鼻淚管等 是臨床工作中應用非常廣泛的醫療器械，主要用醫用橡膠和醫用塑料制成。醫用導管需要 置入人體進行創傷性診療，是臨床工作中的重要治療手段之一。傳統的醫用導管均為非生 物降解材料，在手術及非手術治療中起到支撐和傳輸的作用；與其它外科植入材料一樣，在 完成使命后常需二次有創取出。例如常用的雙J形輸尿管支架導管便存在著二次膀胱鏡撤 管、膀胱輸尿管返流、導管移位脫落等諸多弊端。目前，我國國內使用最多的醫用導管都是 經編制后的鎳鈦記憶合金金屬導管支架，可以有效地防止器官閉塞或狹窄。但金屬支架的 應用也存在一些致命的不足，永久存留的金屬支架容易引起炎癥反應，金屬支架是否會疲 勞斷裂仍然有待研究，此外，金屬支架會釋放出有毒金屬離子，如Ni。這些都限制了金屬支 架的應用在醫用導管中的應用。在國外可降解醫用導管已經產業化，但是如何控制好藥物釋放速度和可降解導管 降解速度仍然是一個難題。
發明內容
本發明目的在于提供一種含有功能性納米涂層的可降解醫用復合導管，解決了現 有技術中介入治療時導管內藥物釋放速度和可降解導管降解速度難以控制、而一般的金屬 導管具有諸多不足等缺陷。為了解決現有技術中的這些問題，本發明提供的技術方案是一種含有功能性納米涂層的可降解醫用復合導管，其特征在于所述復合導管為三
4層結構，其中內層和中間層通過醫用導管精密擠出機熔融擠出復合而成，所述外層通過采 用溶有有效量的活性藥物的可降解高分子材料在雙層復合管外部噴涂而成，所述外層的厚 度不會超過300nm。優選的，所述內層采用聚乳酸、聚乳酸成核劑和選自聚羥基乙酸、聚羥基乙酸/聚 乳酸共聚物、聚己酸丙酯及聚羥基丁酸戊酯中的一種的混合原料；中間層采用聚乳酸原料。優選的，所述聚乳酸的分子量在10 40萬范圍內；所述選自聚羥基乙酸、聚羥基 乙酸/聚乳酸共聚物、聚己酸丙酯及聚羥基丁酸戊酯中的一種化合物的分子量在6 15萬 范圍內。優選的，所述乳酸成核劑選自酰胺類化合物或者酰亞胺類化合物。優選的，所述可降解高分子材料選自殼聚糖，明膠，膠原，甲殼素、透明質酸、糊精。優選的，所述可降解高分子材料內溶有有效量的活性藥物，所述活性藥物選自去 甲斑蝥素、5-氟尿嘧啶，紫杉醇、紫杉特爾、地塞米松、奧沙利鉬、阿霉素、博來霉素、光輝霉 素、青霉素、頭孢菌素類、克林霉素類。優選的，所述導管的外徑為2 10mm，內徑為2 8mm，長度為8 25mm。本發明還提供了一種制備含有功能性納米涂層的可降解醫用復合導管的方法，其 特征在于所述方法包括以下步驟(1)原料混合階段取質量比為1 1 9 1的原料A和原料B，在20 60°C 條件下真空烘干24h，烘干后加入總質量0. 3 0. 5%的聚乳酸成核劑，在20 50°C溫度和 300 700轉/分鐘轉速條件下將原料在混合機中進行混合即得混合原料C ；(2)熔融擠出階段在100 200°C擠出溫度，25 100轉/分鐘螺桿轉速以及 2. 0 7. Okg/h喂料速度條件下將混合原料C和原料A分別通過兩臺醫用導管精密擠出機 熔融復合共擠出雙層復合管，其中混合原料C在內層，原料A在中間層，對雙層復合管進行 表面清洗，再用過氧乙烷熏蒸滅菌處理后待用；(3)載藥納米粒子合成階段以氯仿為溶劑，將原料D配成質量體積濃度為0. 5 5g/ml的溶液，攪拌均勻；再將5 50mg藥物溶于原料D的溶液中，將含有藥物的原料D溶 液滴加至含有0. 5 5g/ml聚乙烯醇的水中，超聲分散12-24h后即制得載藥納米粒子溶 液；(4)載藥納米粒子涂覆階段將雙層復合管勻速旋轉，將載藥納米粒子溶液采用 超聲噴涂在雙層復合管外部即得三層可降解醫用復合導管，每次噴涂后在45°C條件下熱處 理30min，重復操作3 7次即得三層復合導管；原料A為聚乳酸，其分子量在10 40萬；所述的原料B選自聚羥基乙酸、聚羥基乙 酸/聚乳酸共聚物、聚己酸丙酯及聚羥基丁酸戊酯中的一種，分子量在6 15萬；所述原料 D選自殼聚糖，明膠，膠原，甲殼素、透明質酸、糊精的一種可降解高分子材料，且具有良好的 納米成球性。優選的，所述的聚乳酸成核劑選自酰胺類或者酰亞胺類化合物；所述的藥物是指 去甲斑蝥素、5-氟尿嘧啶，紫杉醇、紫杉特爾、地塞米松、奧沙利鉬、阿霉素、博來霉素、光輝 霉素、青霉素、頭孢菌素類、克林霉素類。本發明還提供了一種所述的可降解醫用復合導管作為氣管、支氣管、食管、消化道 管、膽管、鼻淚管方面介入治療時的介入導管方面的應用。
本發明技術方案中采用可降解材料通過醫用導管精密擠出機制備含有功能性納 米涂層的可降解醫用復合導管，此發明不僅克服了金屬醫用導管的不足，而且通過三層復 合結構較好地控制了藥物釋放速度和導管降解速度，主要應用于氣管、支氣管、食管、消化 道管、膽管、鼻淚管等的介入治療，具有廣闊的應用前景。本發明技術方案用醫用導管精密擠出機制備含有功能性納米涂層的可降解醫用 復合導管時，可以按照如下步驟進行(1)、原料混合階段取原料A和原料B，這兩種原料的質量比為1 1 9 1，優 選2 1 5 1。然后在20 60°C條件下真空烘干24h，烘干后加入總質量0.3 0.5% (質量分數)的聚乳酸成核劑。在20 50°C溫度和300 700轉/分鐘轉速條件下將原 料在混合機中進行混合即得混合原料C ；(2)、熔融擠出階段在100 200°C擠出溫度，25 100轉/分鐘螺桿轉速以及 2. 0 7. Okg/h喂料速度條件下將混合原料C和原料A分別通過兩臺醫用導管精密擠出機 熔融復合共擠出雙層復合管(其中混合原料C在內層，原料A在中間層)，對雙層復合管進 行表面清洗，再用過氧乙烷熏蒸滅菌處理后待用；(3)、載藥納米粒子合成階段以氯仿為溶劑，將原料D配成質量體積濃度為0. 5 5g/ml的溶液，攪拌均勻；再將5 50mg藥物溶于原料D的溶液中，將含有藥物的原料D溶 液滴加至含有0. 5 5g/ml聚乙烯醇的水中，超聲分散12-24h后即制得載藥納米粒子溶 液；(4)、載藥納米粒子涂覆階段將雙層復合管勻速旋轉，將載藥納米粒子溶液采用 超聲噴涂在雙層復合管外部即得三層可降解醫用復合導管，每次噴涂后在45°C條件下熱處 理30min，重復操作3 7次即得三層復合導管。所述醫用導管包括氣管、支氣管、食管、消化道管、膽管、鼻淚管等。所述的原料A 是指聚乳酸(PLA)，其分子量在10 40萬。所述的原料B是指聚羥基乙酸(PGA)、聚羥基 乙酸/聚乳酸共聚物(PGLA)、聚己酸丙酯(PCL)及聚羥基丁酸戊酯(PHBV)等中的一種，分 子量在6 15萬。所述的聚乳酸成核劑是指酰胺類或者酰亞胺類化合物。所述的原料D 是指殼聚糖，明膠，膠原，甲殼素、透明質酸、糊精等生物相容性好的可降解高分子材料，且 具有良好的納米成球性。所述的藥物是指去甲斑蝥素、5-氟尿嘧啶，紫杉醇、紫杉特爾、地 塞米松、奧沙利鉬、阿霉素、博來霉素、光輝霉素、青霉素、頭孢菌素類、克林霉素類。所述的 納米涂層厚度不會超過300歷。所得導管的外徑為2 10mm，內徑為2 8mm，長度為8 25mm。相對于現有技術中的方案，本發明的優點是本發明技術方案中除藥物外，原材料均為生物可降解材料；制備得到的醫用導管 采用獨特的三層復合結構；而且內層使用聚乳酸成核劑，外層采用獨特的納米載藥涂層，從 而使采用此發明制備出的新型醫用導管顯示出其特有的性能1、可塑性和一定的機械強度由于內層加入聚乳酸成核劑，可以明顯提高材料的 韌性和可塑性；采用三層復合結構醫用導管，與金屬導管有相當的機械力學性能；2、良好的生物可降解性在對器官管壁完成一定時間的機械支撐作用后可自行降 解，降解產物對組織無毒副作用，無需二次手術取出導管；3、良好的生物相容性與金屬編制導管相比，具有良好的組織相容性，不易引起炎癥反應，不致癌，不引起中毒、溶血凝血和過敏等現象并可進行殺菌性操作；4、具有三維立體多空結構可降解材料可加工成三維立體結構，孔隙率高，最好達 90%以上，具有高的比表面積；5、控制藥物釋放速率與金屬支架相比，高分子可降解材料更易攜帶藥物，聚合 物藥物載體可以有效保護藥物被提前降解，從而可以選擇不同納米載體粒子來控制好藥物 釋放速率；還可控制降解速度通過聚乳酸中間層和納米載藥外層來控制好材料的降解速 度，從而達到更好的療效；還通過先進的納米修飾技術賦予納米載體相應的靶向功能。通過 靶向基團的導向作用，可以將藥物準確的輸送到特定的組織、器官，最大限度提供藥物的生 物利用度以及生物分布。
具體實施例方式以下結合具體實施例對上述方案做進一步說明。應理解，這些實施例是用于說明 本發明而不限于限制本發明的范圍。實施例中采用的實施條件可以根據具體廠家的條件做 進一步調整，未注明的實施條件通常為常規實驗中的條件。實施例1三層可降解醫用復合導管的制備取140g聚乳酸(分子量為30萬)和60g聚羥基乙酸(分子量為8萬)。然后在 45°C條件下真空烘干24h，烘干后加入總質量0. 6g的聚乳酸成核劑。在40°C溫度和300轉 /分鐘轉速條件下將原料在混合機中進行混合即得混合原料C;在擠出溫度為170°C，螺桿 轉速為50轉/分鐘以及4. Okg/h喂料速度條件下將混合原料C和200g聚乳酸(分子量為 30萬)分別通過兩臺醫用導管精密擠出機熔融復合共擠出雙層復合管(其中混合原料C在 內層，原料A在中間層)，對雙層復合管進行表面清洗，再用過氧乙烷熏蒸滅菌處理后待用； 以氯仿為溶劑，將甲殼素配成質量體積濃度為1.0g/ml的溶液，攪拌均勻；再將8mg去甲斑 蝥素溶于甲殼素的溶液中，將含去甲斑蝥素的甲殼素溶液滴加至含有1.0g/ml聚乙烯醇的 水中，超聲分散15h后即制得載藥納米粒子溶液；將雙層復合管勻速旋轉，將載藥納米粒子 溶液采用超聲噴涂在雙層復合管外部即得三層可降解醫用復合導管，每次噴涂后在45°C條 件下熱處理30min，重復操作4次即得三層復合導管。實施例2三層可降解醫用復合導管的制備取140g聚乳酸(分子量為30萬)和60g聚己內酯(分子量為8萬)。然后在 45°C條件下真空烘干24h，烘干后加入總質量0. 6g的聚乳酸成核劑。在40°C溫度和300轉 /分鐘轉速條件下將原料在混合機中進行混合即得混合原料C ；在擠出溫度為170°C，螺桿 轉速為50轉/分鐘以及4. Okg/h喂料速度條件下將混合原料C和200g聚乳酸(分子量為 30萬)分別通過兩臺醫用導管精密擠出機熔融復合共擠出雙層復合管(其中混合原料C在 內層，原料A在中間層)，對雙層復合管進行表面清洗，再用過氧乙烷熏蒸滅菌處理后待用； 以氯仿為溶劑，將甲殼素配成質量體積濃度為1.0g/ml的溶液，攪拌均勻；再將8mg去甲斑 蝥素溶于甲殼素的溶液中，將含青霉素的透明質酸溶液滴加至含有1. 0g/ml聚乙烯醇的水 中，超聲分散15h后即制得載藥納米粒子溶液；將雙層復合管勻速旋轉，將載藥納米粒子溶 液采用超聲噴涂在雙層復合管外部即得三層可降解醫用復合導管，每次噴涂后在45°C條件 下熱處理30min，重復操作4次即得三層復合導管。實施例3三層可降解醫用復合導管的制備
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取120g聚乳酸(分子量為30萬)和80g聚己內酯(分子量為8萬)。然后在 45°C條件下真空烘干24h，烘干后加入總質量0. 6g的聚乳酸成核劑。在40°C溫度和300轉 /分鐘轉速條件下將原料在混合機中進行混合即得混合原料C ；在擠出溫度為180°C，螺桿 轉速為50轉/分鐘以及4. Okg/h喂料速度條件下將混合原料C和200g聚乳酸(分子量為 30萬)分別通過兩臺醫用導管精密擠出機熔融復合共擠出雙層復合管(其中混合原料C在 內層，原料A在中間層)，對雙層復合管進行表面清洗，再用過氧乙烷熏蒸滅菌處理后待用； 以氯仿為溶劑，將甲殼素配成質量體積濃度為1.0g/ml的溶液，攪拌均勻；再將8mg去甲斑 蝥素溶于甲殼素的溶液中，將含去甲斑蝥素的透明質酸溶液滴加至含有1. Og/ml聚乙烯醇 的水中，超聲分散15h后即制得載藥納米粒子溶液；將雙層復合管勻速旋轉，將載藥納米粒 子溶液采用超聲噴涂在雙層復合管外部即得三層可降解醫用復合導管，每次噴涂后在45°C 條件下熱處理30min，重復操作5次即得三層復合導管。實施例4三層可降解醫用復合導管的制備取140g聚乳酸(分子量為30萬)和60g聚羥基乙酸(分子量為8萬)。然后在 45°C條件下真空烘干24h，烘干后加入總質量0. 6g的聚乳酸成核劑。在40°C溫度和300轉 /分鐘轉速條件下將原料在混合機中進行混合即得混合原料C;在擠出溫度為170°C，螺桿 轉速為50轉/分鐘以及4. Okg/h喂料速度條件下將混合原料C和200g聚乳酸(分子量 為30萬)分別通過兩臺醫用導管精密擠出機熔融復合共擠出雙層復合管(其中混合原料 C在內層，原料A在中間層)，對雙層復合管進行表面清洗，再用過氧乙烷熏蒸滅菌處理后待 用；以氯仿為溶劑，將甲殼素配成質量體積濃度為1. Og/ml的溶液，攪拌均勻；再將8mg去 甲斑蝥素溶于甲殼素的溶液中，將含青霉素的甲殼素溶液滴加至含有1. Og/ml聚乙烯醇的 水中，超聲分散15h后即制得載藥納米粒子溶液；將雙層復合管勻速旋轉，將載藥納米粒子 溶液采用超聲噴涂在雙層復合管外部即得三層可降解醫用復合導管，每次噴涂后在45°C條 件下熱處理30min，重復操作5次即得三層復合導管。上述實例只為說明本發明的技術構思及特點，其目的在于讓熟悉此項技術的人是 能夠了解本發明的內容并據以實施，并不能以此限制本發明的保護范圍。凡根據本發明精 神實質所做的等效變換或修飾，都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。
權利要求
一種含有功能性納米涂層的可降解醫用復合導管，其特征在于所述復合導管為三層結構，其中內層和中間層通過醫用導管精密擠出機熔融擠出復合而成，所述外層通過采用溶有有效量的活性藥物的可降解高分子材料在雙層復合管外部噴涂而成，所述外層的厚度不會超過300nm。
2.根據權利要求1所述的含有功能性納米涂層的可降解醫用復合導管，其特征在于所 述內層采用聚乳酸、聚乳酸成核劑和選自聚羥基乙酸、聚羥基乙酸/聚乳酸共聚物、聚己酸 丙酯及聚羥基丁酸戊酯中的一種的混合原料；中間層采用聚乳酸原料。
3.根據權利要求2所述的含有功能性納米涂層的可降解醫用復合導管，其特征在于所 述聚乳酸的分子量在10 40萬范圍內；所述選自聚羥基乙酸、聚羥基乙酸/聚乳酸共聚 物、聚己酸丙酯及聚羥基丁酸戊酯中的一種化合物的分子量在6 15萬范圍內。
4.根據權利要求2所述的含有功能性納米涂層的可降解醫用復合導管，其特征在于所 述乳酸成核劑選自酰胺類化合物或者酰亞胺類化合物。
5.根據權利要求1所述的含有功能性納米涂層的可降解醫用復合導管，其特征在于所 述可降解高分子材料選自殼聚糖，明膠，膠原，甲殼素、透明質酸、糊精。
6.根據權利要求1所述的含有功能性納米涂層的可降解醫用復合導管，其特征在于所 述活性藥物選自去甲斑蝥素、5-氟尿嘧啶，紫杉醇、紫杉特爾、地塞米松、奧沙利鉬、阿霉素、 博來霉素、光輝霉素、青霉素、頭孢菌素類、克林霉素類。
7.根據權利要求1所述的含有功能性納米涂層的可降解醫用復合導管，其特征在于所 述導管的外徑為2 10mm，內徑為2 8mm，長度為8 25mm。
8.一種制備含有功能性納米涂層的可降解醫用復合導管的方法，其特征在于所述方法 包括以下步驟(1)原料混合階段取質量比為1 1 9 1的原料A和原料B，在20 60°C條件下 真空烘干24h，烘干后加入總質量0. 3 0. 5%的聚乳酸成核劑，在20 50°C溫度和300 700轉/分鐘轉速條件下將原料在混合機中進行混合即得混合原料C ；(2)熔融擠出階段在100 200°C擠出溫度，25 100轉/分鐘螺桿轉速以及2.0 7. Okg/h喂料速度條件下將混合原料C和原料A分別通過兩臺醫用導管精密擠出機熔融復 合共擠出雙層復合管，其中混合原料C在內層，原料A在中間層，對雙層復合管進行表面清 洗，再用過氧乙烷熏蒸滅菌處理后待用；(3)載藥納米粒子合成階段以氯仿為溶劑，將原料D配成質量體積濃度為0.5 5g/ ml的溶液，攪拌均勻；再將5 50mg藥物溶于原料D的溶液中，將含有藥物的原料D溶液 滴加至含有0. 5 5g/ml聚乙烯醇的水中，超聲分散12-24h后即制得載藥納米粒子溶液；(4)載藥納米粒子涂覆階段將雙層復合管勻速旋轉，將載藥納米粒子溶液采用超聲 噴涂在雙層復合管外部即得三層可降解醫用復合導管，每次噴涂后在45°C條件下熱處理 30min，重復操作3 7次即得三層復合導管；原料A為聚乳酸，其分子量在10 40萬；所述的原料B選自聚羥基乙酸、聚羥基乙酸 /聚乳酸共聚物、聚己酸丙酯及聚羥基丁酸戊酯中的一種，分子量在6 15萬；所述原料D 選自殼聚糖，明膠，膠原，甲殼素、透明質酸、糊精的一種可降解高分子材料，且具有良好的 納米成球性。
9.根據權利要求8所述的方法，其特征在于所述的聚乳酸成核劑選自酰胺類或者酰亞2胺類化合物；所述的藥物是指去甲斑蝥素、5_氟尿嘧啶，紫杉醇、紫杉特爾、地塞米松、奧沙 利鉬、阿霉素、博來霉素、光輝霉素、青霉素、頭孢菌素類、克林霉素類。
10. 一種權利要求1所述的可降解醫用復合導管作為氣管、支氣管、食管、消化道管、膽 管、鼻淚管方面介入治療時的介入導管方面的應用。
全文摘要
本發明公開了一種含有功能性納米涂層的可降解醫用復合導管及其制備方法，其特征在于所述復合導管為三層結構，其中內層和中間層通過醫用導管精密擠出機熔融擠出復合而成，所述外層通過采用溶有有效量的活性藥物的可降解高分子材料在雙層復合管外部噴涂而成，所述外層的厚度不會超過300nm。該導管不僅克服了金屬醫用導管的不足，而且通過復合結構控制好了藥物釋放速度和導管降解速度，主要應用于氣管、支氣管、食管、消化道管、膽管、鼻淚管等的介入治療，具有廣闊的應用前景。
文檔編號A61L29/06GK101947353SQ20101029106
公開日2011年1月19日 申請日期2010年9月26日 優先權日2010年9月26日
發明者任天斌, 李建波, 賈夢虹, 黃超 申請人:蘇州同科生物材料有限公司