專利名稱：一種治療免疫性血小板減少的中藥制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及含有來源于植物、動物或礦物原料的醫用配制品及其制備方法，特別 涉及一種治療免疫性血小板減少的中藥制劑及其制備方法。
背景技術：
免疫性血小板減少性紫癜是由于自身抗體同血小板結合，引起血小板的破壞增 多，導致皮膚、黏膜、內臟出血的一種免疫性疾病。血小板減少性紫癜是一種常見的出血性 疾病，約占出血性疾病的70%，并有逐年增加趨勢。初次發病多在30歲以下，發病時出血嚴 重，引發廣泛的皮膚粘膜血點或成片瘀斑甚至皮下血腫，長期反復出血而引起貧血并出現 低熱、乏力、頭暈等癥狀。引發血小板減少性紫癜的原因是由于患者微循環系統中存在血小板相關抗體使 血小板在巨噬細胞中破壞增加使外周血小板下降，從而導致一系列的出血癥狀。此病分急 性和慢性兩種，急性型有一定的自限性，病程多在一年以內，如果治療不當，極容易轉為慢 性，成人轉為慢性比例極高，達90%以上，一旦轉為慢性，治療相當困難。糖皮質激素是治療本病的首選藥物，近期有效率為60 80%，長期緩解率僅為 10 15%，而且大量或長期應用激素所帶來的毒副作用令患者難以忍受。脾臟切除術約三 分之二患者有效，但仍可復發，相當一部分患者不愿接受。約四分之一的ITP患者最終對糖 皮質激素及脾臟切除術失去反應，而無法維持血小板計數在20 30X109/L以上，同時伴 有出血傾向者需要接受免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環孢菌素、麥考酚酸酯、環磷酰胺，或雄性 激素如達那唑治療。這些藥物的療效尚不確定，同時帶有相當的代謝或致癌等不良后果。最新的美羅 華(Rituximab，抗⑶20單克隆抗體)可達到44% 55. 1 %的療效，但仍易復發，而且價格 昂貴。中醫藥治療ITP的報道較多，但療效確切的不多，多為小樣本臨床觀察，尤其對難治 性ITP(RITP)缺乏有效地防治藥物，更沒有規范的治療方案，缺乏隨機、對照、大樣本研究， 未能嚴格遵循循證醫學(EBM)要求，使結論缺乏科學性及可靠性，也不利于推廣應用，不符 合現代中醫的發展要求。因此尋找有效、穩定、安全、經濟又適合我國國情的治療藥物，建立 ITP的規范治療方案，成為當前ITP研究領域中亟待解決的課題。目前國內外對本病治療，主要采用糖皮質激素、免疫抑制等進行治療，但存在許多 問題1.需要長期反復給藥，副作用相當大，造成消化系統和心血管系統并發癥，甚至誘發 和加重感染。2.臨床上用于治療血小板減少性紫癜的強的松類藥物易引起類柯興氏綜合 癥、女性男性化、高血壓、削弱肌體抵抗力等副作用；免疫抑制劑環磷酰胺類藥物可抑制骨 髓的造血功能；達那唑(Danazol)類藥物有對肝功能造成損害的副作用。3.療效不好，有 25%的患者病情得不到控制。雖然也有一些治療的相關中成藥，但由于效果不十分明顯，患 者仍不得不依賴于西藥。本病的最大危害是造成凝血功能障礙，輕者皮膚粘膜反復出血，久治不愈導致貧 血，嚴重的出現月經過多，甚至合并顱內出血，一旦發生危及生命。隨著診斷率的提高近年
4我國新發現患者呈增加趨勢。據統計該病發病率，歐美為6 11/10萬人口，日本為16. 7/10 萬人口，慢性ITP患者主要見于成年人20 50歲之間，男女性別比例為1 3。近一、二十 年來現代醫學對ITP的診治方法無根本性變化，治療ITP主要使用糖皮質激素和脾切除術， 雖然可使部分患者獲得臨床緩解，但復發率較高，常因血小板數量不能維持在安全范圍，需 要進一步采用免疫抑制劑、雄激素、生物修飾劑等治療措施來維持血小板數量在正常范圍， 以降低死亡率。可長期使用上述藥物能帶來與治療相關的一系列問題，如療效不明顯、復發 率高、臟器損害、生化指標異常以及醫藥費上揚等。與西藥相比中醫藥在治療這一領域內已 顯示了廣闊的前景。中醫藥在治療免疫性血小板減少性紫癜方面具有明顯的優勢，雖然提 升血小板數量的速度相對于激素來說較為緩慢，但遠期療效較好，且可以反復使用，無明顯 不良反應。經過查新檢索，雖有直接或間接治療血虛(貧血)的若干品種上市，但專門用于 ITP的中成藥很少，目前臨床主要用于ITP治療的主要有《中華人民共和國藥典》2000版一 部的“血康口服液”(該產品為中藥提取物)；《中華人民共和國藥典》2000版一部“復方皂 礬丸”、“斷血流片”；《中華人民共和國衛生部藥品標準》的“養血飲口服液”、“血寧糖漿”、 “血寧沖劑”、“血寧片”、“血寧膠囊”、“歸參補血片”、“維血寧沖劑”、“血寶膠囊”、“紫芝多糖 片”、“益血膏”等。這些品種雖對本病的防治起到一定的作用，但都存在針對性不強這一不 利因素。所以市場迫切需要一種治療免疫性血小板減少性紫癜病針對性強、療效好、副作用 小的中藥制劑。
發明內容
本發明所要解決的技術問題在于，提供一種治療免疫性血小板減少的中藥制劑及 其制備方法。本發明中藥制劑治療免疫性血小板減少性紫癜病針對性強、療效好、副作用為解決上述技術問題，本發明提供了一種治療免疫性血小板減少的中藥制劑， 所述中藥制劑包括以下組份卷柏、刺五加、巴戟天、蒲公英、三七、雞血藤、白芍、當歸、白 術、丹參、生地、黃芪、黨參、仙鶴草和菟絲子，它們之間的重量份數比為1 1 2 1 2: 1 2: 1 2: 1 2: 1 2: 1 2: 1 2: 1 2: 1 2: 1 2: 1 2 1 2 1 2。所述組份卷柏、刺五加、巴戟天、蒲公英、三七、雞血藤、白芍、當歸、白術、丹參、生 地、黃芪、黨參、仙鶴草和菟絲子，它們之間重量份數比可以優選為1 1.5 2 1 2 1 2 1.5 2 1.5 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1.5 2 · 1. 5 “ 2 · 1. 5 “ 2 · 1. 5 “ 2。所述組份卷柏、刺五加、巴戟天、蒲公英、三七、雞血藤、白芍、當歸、白術、丹參、生 地、黃芪、黨參、仙鶴草和菟絲子，它們之間重量份數比還可以優選為1 1 2 1 2 1 2 1 2 1.5 2 1.5 2 1.5 2 1.5 2 1.5 2 1.5 2:1 2:1 2:1 2:1 2。為解決上述技術問題，本發明還提供了一種治療免疫性血小板減少的中藥制劑的 制備方法，所述當中藥制劑的劑型為蜜丸劑，其制備方法包括將所述藥物組份按配比混 合，投入粉碎機粉碎成細粉，放入耐酸堿浸漬鍋，在室溫下，可以與酒精(或70°以上白酒)一起漬15 30天，將浸漬好的液體及藥渣進行壓榨過濾，分離后取濾液；將濾液攪拌加5 倍組方藥物重量的蒸餾水，再煎煮二次，每次30分鐘 1小時，過濾，合并二次濾液，濃縮至 原液重量的十分之一，即每Iml提取物相當于Ig中藥，放入烘箱70°C 80°C烘干后冷卻， 與蜂蜜混在一起搓成細條；以5g為一丸臘封包裝。為解決上述技術問題，本發明又提供了一種治療免疫性血小板減少的中藥制劑的 制備方法，當中藥制劑劑型為膠囊劑、片劑、口服沖劑或糖漿劑時，其原料藥粉的制備步驟 包括a.取刺五加、巴戟天、卷柏和仙鶴草放入乙醇中加熱回流提取2次，靜置12小時后 取上清液，減壓回收乙醇并濃縮成稠膏；b.再將剩余原料，加水加熱回流提取2次；c.將上述兩種提取液合并，減壓回收乙醇并濃縮抽濾吸附，得到原料藥粉。所述步驟a中，可以取刺五加、巴戟天、卷柏和仙鶴草放入10倍量乙醇中，可以加 熱回流提取2次，時間為30分鐘 45分鐘，提取活性成份，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相 對密度為1. 2 (80°C )，放冷，加乙醇使含醇量為50%，攪勻，靜置，取上清液，回收乙醇并濃 縮成相對密度為1. 33 (80°C )的清膏。所述步驟b中，可以將剩余原料放入10倍量水中，加熱回流提取2次，每次30分 鐘 45分鐘，將2次提取液合并靜置，去掉上清液備用。所述步驟c中，可以將上述兩種提取液合并，減壓回收乙醇并濃縮至藥液濃度為 0. 6g生藥/mL，抽濾后，濾液的相對密度約為20°C時1. 06 ；上述濾液經體積為IOL的大孔吸 附樹脂柱吸附；吸附之后用10倍樹脂柱體積的去離子水或蒸餾水洗脫，再用5倍樹脂柱體 積的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，去除乙醇溶劑，得到原料藥粉。所述治療免疫性血小板減少的中藥制劑及其制備方法，在根據上述步驟得到的原 料藥粉后，既可以直接裝入膠囊制成膠囊劑，也可分別加入糊精，淀粉或蔗糖制成口服顆粒 沖劑，片劑或糖漿劑。所述中藥制劑的劑型可以為片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊齊U、 硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液 劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑或滴劑；作為湯劑使用時，可一日兩次水煎服。與現有技術相比教，本發明中藥制劑所含諸藥從現代藥理研究的角度亦具有調節 免疫、減少血小板破壞、促進血小板生成、降低毛細血管通透性等作用，從而達到治療ITP 的目的。諸藥相伍，方簡意賅，絲絲入扣，切中病機，共同起到清熱涼血、化瘀止血兼補脾腎 的作用，使ITP患者減少出血，進而緩解各種臨床癥狀。本發明可與一種或多種藥學上可接受的載體或輔料配制成各種藥劑。本發明所述 輔料，稀釋劑為甘露醇、糖粉、乳糖、淀粉、氫氧化鋁、糊精中的一種或幾種，主要用途是為了 改善制劑性能所加入的進行稀釋的惰性物質；崩解劑選用羧甲淀粉納、交聯羧甲纖維素鈉、 羧丙纖維素、淀粉、微晶纖維素、交聯聚維酮中的一種或多種，能使片劑在腸胃液中迅速裂 碎成小顆粒的物質，從而方便吸收；粘合劑選用蔗糖、阿拉伯膠、預膠化淀粉、可溶性淀粉、 糊精、聚維酮、羧甲纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲纖維素，用來將主劑和輔料粘合在一起。 潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉或微粉硅膠中的一種或多 種。
本發明制成的藥劑可通過口服、直腸或腸胃外給藥的方式施用于患者。用于口服 時，可將其制成常規的固體制劑如片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑等，制成液體制劑如水或油懸浮 劑其它液體制劑如糖漿、合劑、酏劑等；用于腸胃外給藥時，可將其制成注射用的溶液、粉 針、水或油性懸浮劑等。本發明優選的形式是片劑、糖包衣片劑、膠囊、顆粒劑、粉針或注射 液。
具體實施例方式血小板減少性紫癜是一種常見的出血性疾病，其特點是血小板顯著減少，伴有皮 膚粘膜紫癜，嚴重者可有其它部位出血如鼻出血、牙齦滲血、婦女月經量過多或嚴重吐血、 咯血、便血、尿血等癥狀，并發顱內出血是本病的致死病因。血小板減少性紫癜分為原發性 和繼發性兩類。原發性血小板減少性紫癜是一種免疫性綜合病征，是常見的出血性疾病，其 特點是血循環中存在抗血小板抗體，使血小板破壞過多，引起紫癜，而骨髓中巨核細胞正常 或增多，幼稚化。臨床上可分為急性及慢性兩種，二者發病機理及表現有顯著不同。急性型 多發于10歲以下兒童，兩性無差異，多在冬、春季節發病，病前多有病毒感染史，以上呼吸 道感染、風疹、麻疹、水痘居多，也可在疫苗接種后。感染與紫瘢間的潛伏期多在1 3周內。成人急性型少見，常與藥物有關，病情 比小兒嚴重，起病急驟，可有發熱，主要為皮膚、粘膜出血，往往較嚴重。皮膚出血呈大小不 等的瘀點，分布不均，以四肢為多；粘膜出血有鼻衄、牙齦出血、口腔舌粘膜血泡；常有消化 道、泌尿道出血，眼結合膜下出血，少數視網膜出血。脊髓或顱內出血常見，可引起下肢麻痹 或顱內高壓表現，可危及生命。慢性型較為常見，占原發性血小板減少性紫瘢的80%，多為 10 40歲，女性為男性的3 4倍。起病隱襲，患者可有持續性出血或反復發作，有的表現 為局部的出血傾向，如反復鼻衄或月經過多。瘀點及瘀斑可發生在任何部位的皮膚與粘膜， 但以四肢遠端較多。可有消化道及泌尿道出血。外傷后也可出現深部血腫。顱內出血較少 見，但在急性發作時仍可發生。脾臟在深吸氣時偶可觸及。綜合近年文獻，ITP病因可概括為外感和內傷，病機可概括為(1)邪毒內擾，(2) 氣不攝血，(3)陽虛火旺，(4)瘀血阻絡。然而，久病必傷正氣，“氣為血之帥、血為氣之母”， “氣能統血、攝血”，“氣行則血行”，故氣又是推動血液的運行的動力；另外，久病慢性出血必 夾瘀滯。上述治療免疫性血小板減少性紫瘢的各品種中藥均未完全反應這一病機特點，另 外，個別品種組方過于繁瑣，不能很好地說明其作用機理。中醫雖無原發性血小板減少性紫 癜這一病名，但從ITP的臨床以各種出血及皮下瘀斑瘀點等表現特點上看，認為其屬于中 醫的“血證”范疇。從慢性ITP臨床表現上看，常見紫斑時隱時現、纏綿不愈及疲乏無力、胃 納不佳等脾氣不足表現。為此，提出了氣虛為ITP發病的根本，瘀血為標，血瘀為局部病理 損害的理論，認識到正氣虧虛，瘀血內結則貫穿于ITP疾病的始終，虛、瘀是本病的主要致 病因素。原發性血小板減少性紫瘢的病因及發病機理，迄今尚未被闡明。多認為是一種與 免疫有關的疾病，急性型多發生于急性病毒性上呼吸道感染痊愈之后，提示血小板減少與 對原發感染的免疫反應有關。慢性型患者中約半數可測出血清中有抗血小板抗體。目前 西醫治療血小板減少性紫癜及過敏性紫癜首選藥物是激素，服用后血小板一般可升高，但 激素的副作用非常很大，在升高血小板的同時又會增添許多新的疾病，如向心性肥胖、高血
7壓、糖尿病、骨質疏松等，而且激素減量后，血小板又會降低，停藥后仍會反復發作。脾切除 手術危險性大，患者本身難以接受。脾是人體免疫器官，切脾后造成患者免疫功能低下，容 易引起嚴重感染，給患者身體和精神上帶來巨大痛苦，切脾后的復發率在58%左右。免疫性血小板減少屬于中醫“血證”、“紫斑”、“發斑”、“虛勞”等范疇，歷代醫家和現 代學者對本病多有論述和研究，但其基本病機歸納起來不外火熱熏灼及氣虛不攝兩大類， 治療則以治氣、治血和治火為基本原則。《血證論》提出有氣血水火理論，認為氣血水火之間 心生火，腎生水，水火失調，其樞在脾，我們稱之為“脾腎氣火相關理論”。根據這一理論，結 合長期臨床實踐可以看出ITP的發病以“脾腎虧虛為本，火傷血絡為標”。脾虛可因統血無 權而易致出血，又因陰火內生，傷及血絡而易致出血；腎虛則精血衰少，陰虛火旺，灼傷脈絡 而擾血妄行，久則陰損及陽，命門火衰，火不歸元，陰寒凝聚于下，無根之火浮炎于上，陰陽 不相內守而血行障礙，錯行脈外。ITP脾腎虧虛很重要的另一層含義是，患者的脾虛腎虛雖 然在不同患者側重點不同，但大多為脾腎互為虧虛，從而導致脾腎兩臟間的功能協調出現 紊亂，這符合臟腑相關理論。因而提出ITP的發病以“脾腎虧虛為本，火傷血絡為標”，治療 當以健脾補腎、瀉火寧絡為主，據此研制出本發明藥物，主要用于治療急慢性特發性血小板 減少性紫癜，包括難治性ITP，該藥物安全、有效、穩定。方中刺五加、巴戟天、菟絲子都益髓補腎，強筋健骨，從骨髓產生活血；現代藥理證 明，仙鶴草含有仙鶴草素、維生素Kl等，能促進血小板生成，加速凝血而達止血作用。三七 溫浸液及水溶性成分三七素，能縮短小鼠的凝血時間，并使血小板數顯著增加。三七具有補 血作用，能增強造血功能，同時有促進體外培養造血干細胞增殖的作用，還可提高NK細胞 的活性，巨噬細胞的活化。黃芪有明顯的免疫促進活性，能增強體液免疫，誘生α-干擾素， 降低Ts細胞生成，增強Th細胞效應，提高腎上腺皮質功能；黃芪具有抗血小板聚集作用，對 造血功能損傷也有明顯的修復作用。動物模型說明黃芪有促進骨髓造血機能，促使骨髓細 胞生長旺盛的作用，從分子水平進一步闡明了黃芪的益氣化瘀作用機制。當歸、雞血藤、卷 柏活血養血；蒲公英清熱化瘀；白芍、白術健脾養血；丹參，黨參提高免疫力；生地黃有皮質 激素樣免疫作用，可以抑制動物免疫抗體形成，從而延長血小板的存活期，提高體內血小板 水平。綜上可知，本發明中藥制劑所含諸藥從現代藥理研究的角度亦具有調節免疫、減少血 小板破壞、促進血小板生成、降低毛細血管通透性等作用，從而達到治療ITP的目的。諸藥 相伍，方簡意賅，絲絲入扣，切中病機，共同起到清熱涼血、化瘀止血兼補脾腎的作用，使ITP 患者減少出血，進而緩解各種臨床癥狀。當歸其味甘而重，故專能補血，其氣輕而辛，故又能行血，補中有動，行中有補，誠 血中之氣藥，亦血中之圣藥。大約佐之以補則補，故能養營養血，補氣生精，安五臟，強形體， 益神志，凡有形虛損之病，無所不宜。佐之以攻則通，故能祛痛通便，利筋骨，治拘攣、癱瘓、 燥、澀等證。營虛而表不解者，佐以柴、葛、麻、桂等劑，大能散表衛熱，而表不斂者，佐以大黃 之類，又能固表。惟其氣辛而動，故欲其靜者當避之，性滑善行，大便不固者當避之。凡陰中 火盛者，當歸能動血，亦非所宜，陰中陽虛者，當歸能養血，乃不可少。刺五加性溫，味辛、微苦。功能主治益氣健脾，補腎安神。用于脾腎陽虛、體虛乏力、 食欲不振、腰膝酸痛、失眠多夢。補氣方面刺五加可提高人體的氧氣吸收量(抗氧能力是 維他命E的5倍)。生血方面刺五加有擴張血管，改善大腦血量，對血壓具有雙向調節作 用。同時刺五加還可以抗疲勞、抗輻射、補虛弱、增強骨髓造血功能，并具有活血作用。
蒲公英是一味常用的中藥，其藥用價值早已載入各種醫書。它全草入藥，含蒲公英 甾醇、蒲公英賽醇、蒲公英苦素、咖啡酸、膽堿、菊糖等成分。性平味甘微苦。可清熱解毒，消 腫散結。有顯著的催乳作用，治療乳腺炎十分有效。無論煎汁口服，還是搗泥外敷，皆有效 驗。此外，蒲公英還有利尿、緩瀉、退黃疸、利膽、助消化，增食欲，治療胃及十二指腸潰瘍，還 可防治癌、胃癌、食管癌及各種腫癌等功效。《本草經疏》蒲公英昧甘平，其性無毒。當是入 肝入胃，解熱涼血之要藥。乳癰屬肝經，婦人經行后，肝經主事，故主婦人乳癰腫乳毒，并宜 生暖之良。雞血藤性苦、甘，溫。歸肝、腎經，補血，活血，通絡。用于月經不調，血虛萎黃，麻木 癱瘓，風濕痹痛活血舒筋；養血調經，《本草綱目拾遺》載其能醫手足麻木；肢體癱瘓；風濕 痹痛；凌霄花，雞血藤內服是治療血淤不散，養血化淤活血的良藥。巴戟天.味甘、辛，性微溫。能補腎陽，強筋骨，祛風濕。含植物留醇、黃酮類、蒽醌、 糖類、維生素C。有皮質激素樣作用；能增加小鼠體重，延長游泳時間，抑制小鼠胸腺萎縮， 升高血中白細胞；有降壓作用。用于腎虛陽痿，不孕；風濕痹痛，腰膝酸軟，步履艱難。《本 經》主大風邪氣，陰痿不起，強筋骨，安五臟，補中增志益氣。卷柏辛，平。歸肝、心經。功能活血通經。用于經閉痛經。癥瘕痞塊，跌撲損傷。 卷柏炭化瘀止血。用于吐血，崩漏，便血，脫肛。在我國分布甚廣，它既可觀賞，還可藥用，全 草有止血、收斂的效能。民間將它全株燒成灰，內服可治療各種出血癥，和菜油拌起來外用， 可治療各種刀傷。據說，它還是一味美容藥，磨粉后用雞蛋清調敷，能使面部光潔。它還是 一味消炎止血藥，常用來治咳血、吐血、便血、脫肛、月經過多、子宮出血、閉經、風濕痛、跌打 損傷、外傷出血、感冒，衄血，血崩等疾病。用卷柏干粉敷在嬰兒臍肚上消炎止血，效果很好。 卷柏有美容作用。用卷相干粉和雞蛋清調和敷于面部，可使面部光潔秀麗。卷柏內服，有強 陰益精的作用。是外傷出血的神奇中草藥，白術味苦、甘，溫。歸脾、胃經。主治健脾益氣，燥濕利水，止汗，安胎。用于脾虛食 少，腹脹泄灣，痰飲眩t季，水腫，自汗，胎動不安。《藥性論》載其君，味甘，辛，無毒。能主大 風痹，多年氣痢，心腹脹痛，破消宿食，開胃，去痰涎，除寒熱，止下泄。主面光悅，駐顏，去黑。 治水腫脹滿，吐嘔逆，腹內冷痛，吐瀉不住，及胃氣虛冷痢。白芍入肝、脾經，養血柔肝，緩中止痛，斂陰收汗。治胸腹脅肋疼痛，瀉痢腹痛，自 汗盜汗，陰虛發熱，月經不調，崩漏，帶下，婦人血閉不通，消瘀血，能蝕膿，益女子血。《日華 子本草》治風、補勞，主女人一切病，并產前后諸疾，通月水，退熱，除煩，益氣，天行熱疾，瘟 瘴，驚狂，婦人血運，及腸風，瀉血，痔瘺。發背，瘡疥，頭痛，明目，目赤努肉。赤色者多補氣， 白者治血。丹參苦，微寒。歸心、肝經。祛瘀止痛，活血通經，清心除煩。用于月經不調，經閉 痛經，癥瘕積聚，胸腹刺痛，熱痹疼痛，瘡瘍腫痛，心煩不眠。用于胸肋脅痛，風濕痹痛，癥瘕 結塊，瘡瘍腫痛，跌仆傷痛，月經不調，經閉痛經，產后瘀痛等。治療胸肋疼痛、癥瘕結塊，以 及月經不調、經閉經痛具有良效。蓋丹參能破宿血，補新血，安生胎，落死胎，止崩中滯下，調 經脈。仙鶴草性平，味苦、澀。功能主治收斂止血，截瘧，止痢，解毒。用于咳血、吐血、瘧 疾、脫力勞傷、癰腫。現代實用中藥》為強壯性收斂止血劑，兼有強心作用。適用于肺病咯 血，腸出血，胃潰瘍出血，子宮出血，齒科出血，痔血，肝膿瘍等癥。
生地黃清熱生津滋陰，養血。主治治陰虛發熱，消渴，吐血，衄血，血崩，月經不調， 胎動不安，陰傷便秘。甘苦，涼。鮮地黃清熱生津，涼后，止血；用于熱風傷陰、舌絳煩渴、發 斑發疹、吐血、衄血、咽喉腫痛。生地黃清熱涼血，養陰，生津；用于熱病煩渴、發斑發疹、陰虛 內熱、吐血、衄血、糖尿病、傳染性肝炎。《食療本草》“以少蜜煎，或浸食之，或煎湯，或入酒 飲，并妙。生則寒，主齒痛，唾血，折傷。葉可以羹。”生地黃有皮質激素樣免疫作用，可以抑 制動物免疫抗體形成，從而延長血小板的存活期，提高體內血小板水平。菟絲子甘辛平，入肝、腎經。補腎益精，養肝明目，安胎。用于肝腎虧虛，腰膝酸痛， 陽痿遺精，尿頻遺尿，兩目昏暗，胎動不安等癥。功能滋補肝腎，固精縮尿，安胎，明目，止瀉。 用于陽痿遺精、尿有余浙、遺尿尿頻、腰膝酸軟、目昏耳鳴、腎虛胎漏、胎動不安、脾腎虛瀉。三七性甘味微苦，性溫，歸肝、胃經以根、根狀莖入藥。是名貴中藥材，生用可止血 化瘀、消腫止痛，具有良好的止血功效、顯著的造血功能；能加強和改善冠脈微循環，三七入 藥歷史悠久，作用奇特被歷代醫家視為藥中之寶，故有“金不換”之說法。三七“味微甘而苦， 頗似人參之味。”“凡杖撲傷損，瘀血淋漓者，隨即嚼爛罨之即止，青腫者即消散。若受杖時， 先服一、二錢，則血不沖心，杖后尤宜服之，產后服亦良。大抵此藥氣溫，味甘微苦，及陽明、 厥陰血分之藥，故能治一切血病”。《本草求真》記載“三七，世人僅知功能止血止痛。殊不 知痛因血瘀而疼作，血因敷散而血止。三七氣味苦溫，能于血分化其血瘀。”黃芪以補虛為主，能補氣固表，利尿托毒，排膿，斂瘡生肌。用于氣血不足、瘡瘍內 陷、膿成不潰或久貴不斂者。黃芪具有很好的托毒生肌的功能，即久不愈合的膿腫化膿生 肌。現代醫學研究表明，黃芪內含而多種抗菌有效成分，而且能增強機體的免疫功能，因此 還能用于預防某些傳染病的發生。《本草逢原》載“黃芪能補五臟諸虛，治脈弦自汗，瀉陰 火，去肺熱，無汗則發，有汗則止。，，是增進抵抗力和防御疾病的良藥。黨參性平，味甘、微酸。歸脾、肺經。補中益氣，健脾益肺。用于脾肺虛弱，氣短心 悸，食少便溏，虛喘咳嗽，內熱消渴。《本草正義》載黨參力能補脾養胃，潤肺生津，腱運中 氣，本與人參不甚相遠。其尤可貴者，則健脾運而不燥，滋胃陰而不濕，潤肺而不犯寒涼，養 血而不偏滋膩，鼓舞清陽，振動中氣，而無剛燥之弊。黃芪補氣、既能升補脾氣，又能益肺固 表。黨參補氣，只能健脾補氣，無固表之力，但黨參還能益氣生津，黃芪則無生津之效，黃芪 兼能利水，黨參無利水作用。這兩味藥合用最能補中益氣，提高抵抗力。本發明中藥制劑的蜜煉丸劑的制備方法為粉碎的步驟卷柏500g、刺五加500g、巴戟天1000g、蒲公英500g、三七IOOOgJl 血藤500g、白芍500g、當歸500g、白術500g、丹參1000g、生地1000g、黃芪1000g、黨參500g、 仙鶴草500g和菟絲子IOOOg ；投入粉碎機粉碎成細粉，放入耐酸堿受漬鍋，在常溫下，與酒 精一起漬20天，將浸漬好的液體及藥渣進行壓榨過濾，分離后取濾液；將濾液攪拌加5倍組 方藥物重量的蒸餾水，再煎煮二次，每次45分鐘，過濾，合并二次濾液，濃縮至原液重量的 十分之一，即每Iml提取物相當于Ig中藥，放入烘箱70。C 80°C烘干后冷卻，與蜂蜜混在 一起搓成細條；以5g為一丸臘封包裝。本發明還提供一種治療免疫性血小板減少的中藥制劑及其制備方法，當中藥制劑 劑型為膠囊劑、片劑，口服顆粒沖劑或糖漿劑時，其原料藥粉制備方法包括以下步驟a.取刺五加500g、巴戟天500g、卷柏500g和仙鶴草500g放入乙醇中加熱回流提 取2次，時間為30分鐘 45分鐘，提取活性成份，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 2 (80°C )，放冷，加乙醇使含醇量為50 %，攪勻，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮成相對 密度為1.33(80°C)的清膏。b.將剩余原料蒲公英500g、三七1000g、雞血藤500g、白芍500g、當歸1000g、白術 500g、丹參1000g、生地500g、黃芪1000g、黨參500g、和菟絲子500g放入10倍量水中，加熱
回流提取2次，每次30分鐘 45分鐘，將2次提取液合并靜置，去掉上清液備用。c.將上述兩種提取液合并，減壓回收乙醇并濃縮至藥液濃度為0. 6g生藥/mL，抽 濾后，濾液的相對密度約為20°C時1. 06 ；上述濾液經體積為10L的大孔吸附樹脂柱吸附； 吸附之后用10倍樹脂柱體積的去離子水或蒸餾水洗脫，再用5倍樹脂柱體積的乙醇洗脫， 收集乙醇洗脫液，去除乙醇溶劑，得到原料藥粉。本發明可與一種或多種藥學上可接受的載體或輔料配制成各種藥劑。本發明所述 輔料，稀釋劑為甘露醇、糖粉、乳糖、淀粉、氫氧化鋁、糊精中的一種或幾種，主要用途是為了 改善制劑性能所加入的進行稀釋的惰性物質；崩解劑選用羧甲淀粉納、交聯羧甲纖維素鈉、 羧丙纖維素、淀粉、微晶纖維素、交聯聚維酮中的一種或多種，能使片劑在腸胃液中迅速裂 碎成小顆粒的物質，從而方便吸收；粘合劑選用蔗糖、阿拉伯膠、預膠化淀粉、可溶性淀粉、 糊精、聚維酮、羧甲纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲纖維素，用來將主劑和輔料粘合在一起。 潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉或微粉硅膠中的一種或多 種。本發明制成的藥劑可通過口服、直腸或腸胃外給藥的方式施用于患者。用于口服 時，可將其制成常規的固體制劑如片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑等，制成液體制劑如水或油懸浮 劑其它液體制劑如糖漿、合劑、酏劑等；用于腸胃外給藥時，可將其制成注射用的溶液、粉 針、水或油性懸浮劑等。本發明優選的形式是片劑、糖包衣片劑、膠囊、顆粒劑、合劑和粉針、 注射液。藥理藥效毒理學實驗(1)刺激試驗a.家兔眼刺激試驗取眼睛健康無傷家兔3只，將本品0. Ig涂于一側眼結膜囊 中，然后輕合眼瞼5-10秒，每日1次，連用7天；另一側的眼結膜囊中滴入同體積的空白基 質做陰性對照。于末次給藥后6、12、24、48、72小時使用鼻纖維鏡檢查觀察鼻流淚、和畏光 等刺激反應。試驗結果試驗組與對照組全部家兔雙眼的角膜、虹膜及結膜均無異常。b.鼻黏膜刺激試驗取健康家兔3只，將本品0. Ig涂于一側鼻腔中，每日1次，連 用7天；另一側鼻腔中以同體積的空白基質做陰性對照。于末次給藥后6、12、24、48、72小 時使用鼻纖維內窺鏡檢查觀察鼻腔黏膜有無充血、水腫等刺激反應。試驗結果試驗組與對 照組全部家兔鼻腔黏膜均未出現水腫、充血等不良反應。(2)過敏試驗取健康白色豚鼠18只，體重250_300g，雌雄兼用，試驗前剔除兩側背毛，每側 3X3cm，隨機分為試驗組、空白對照組(基質)和陽性對照組。陽性對照組用2，4-二硝基氯 苯，致敏用濃度，激發用0.1%濃度。取本品0. Ig涂于背部去毛區，隔日1次，共3次。 于末次接觸后14天，在背部同一區域涂抹本品0. lg，6h后去除藥品后即刻觀察，并于24、 48、72h觀察有無過敏反應。空白對照組和陽性對照組用同法激發接觸和觀察。試驗結果 陽性對照組動物皮膚在致敏1小時后即出現局限性紅斑和輕微水腫，24小時過敏反應癥狀加重，并有硬結形成，致敏率為100%，試驗組和空白對照組動物皮膚均未出現任何過敏反 應癥狀，致敏率為0%。(3)毒理學研究a.急性毒理研究本發明膠囊劑小鼠LD50試驗BALB/c小鼠，60只，體重18 22g，雌雄各半。分 成3組。首先禁食12小時，各劑量組小鼠每IOg體重灌胃給藥的容積相同(各組的藥物濃 度不同)，按臨床給藥的300倍、150倍、75倍給藥，即每次按0. 4ml/20g,每日2次給藥，觀 察小鼠的反應癥狀，連續觀察7天。其中1只因嗆死亡。余者未見死亡。可見本發明膠囊 劑毒性較低，一次給藥不能測定LD50，則做一日最大給藥量(MTD)。用以評價藥物的急性毒 性。MTD測定以動物能耐受的最大濃度和最大容量給藥.BALB/c小鼠，40只，體重 18 22g，雌雄各半，分空白組、給藥組，每組各20只。按0.4ml/10g體重劑量給藥，每日2 次給藥。空白組灌服生理鹽水，給藥組以動物能耐受的最大濃度和最大容量灌服本發明膠 囊劑(相當于臨床用量的600倍)，連續觀察7天，其中對照組死亡2只，解剖未見異常。實 驗組死亡7只，解剖均可見胃腸道充盈過度破裂，有1只肺破裂，其余胸腔未見異常。存活 者未見活動減少、腹瀉、豎毛、扎堆以及充血、紫紺等。b.慢性毒理研究本發明膠囊劑的大鼠長期毒性試驗試驗采用Wistar大鼠，體重65 80g，雌雄 各半。試驗按性別、體重隨機分成空白對照組、低劑量組(要求不出現任何毒副反應)、中劑 量組(可有少量動物出現毒副反應)、高劑量組(如藥物有毒副反應，應該得到充分的體現， 以確定毒副反應的靶器官)，每組40只，試驗周期六個月。每天連續灌胃給藥，各試驗組灌 胃容積相同。試驗中期每組活殺10只，試驗末期每組活殺20只，于試驗末期每組留下10 只大鼠，停用試驗用藥，和對照劑進行恢復性觀察。試驗中期、試驗末期、恢復期末各組大鼠 均進行血液學、血液生化學、系統尸解、臟器系數及心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、甲狀腺、 胃、空腸、結腸、子宮、卵巢、睪丸、前列腺、腦的組織學檢查。綜合各項檢測結果，評價本發明膠囊劑對長毒大鼠未產生蓄積性毒性，臨床使用 安全。臨床觀察1.臨床資料120例均為2006年9月-2009年12月醫院血液病門診及住院部的ITP患者，均 為初診病人，全部符合有關ITP的診斷標準。按隨機數字表分為治療組和對照組各60例。 治療組中，男19例，女41例；年齡7 64歲，中位年齡32歲；病程10天 11個月，平均 35天，血小板計數(9 55) X109/L，平均(38. 75 士 11. 45) X 109/L。中醫辨證分型血熱 妄行型18例、氣虛不攝型20例、陰虛血熱型22例。對照組男22例，女38例；年齡6 57 歲，中位年齡31歲；病程12天 10月，平均病程32天，血小板計數(10 54) X 109/L,平 均(39157士 10178)X109/L。兩組一般情況比較無顯著差異，具有可比性。ITP的診斷參照 《血液病診斷和療效標準》，中醫分型參照《中藥新藥臨床研究指導原則》進行。2.治療及觀察方法本發明膠囊劑為進行單盲試驗，將本發明膠囊劑裝膠囊(0. 3gX 100粒X 1瓶)，
12每粒相當于生藥116g。強的松片(浙江仙琚制藥股份有限公司生產5mgX100片Xl瓶，國 藥準字為H33021207)，將每片碾碎裝入膠囊013gX 100粒X 1瓶(每個膠囊含強的松5mg， 余為糊精)。給藥方法治療組用本發明膠囊劑成人6粒/次，12歲以下兒童減半，每日3次， 溫開水送服。強的松片lmg/(kg · d)，分2次口服，待血小板恢復正常后，每2周減5mg，減 至維持量5 IOmg/天。兩組均2個月為1個療程，2個療程后做療效判定。兩組在治療期 間，停用其他與治療ITP有關的藥物。治療過程中，如遇危及生命的出血，則配合止血或輸 血小板治療。指標測定治療前后血象的變化血象檢查采用F-800血細胞計數儀和SF-3000 自動血液檢查裝置，每周檢查1次。治療前后分別采用2次以上檢查結果的平均值作為統 計資料。治療前后骨髓象的變化治療前后分別取骨髓計數各種類型的巨核細胞數。在無 菌操作下行同一部位骨髓穿刺術，以20mL無菌干燥注射器抽取013mL骨髓，涂成骨髓片，瑞 姬染色后在光鏡下觀察。低倍鏡下逐一視野計數全片巨核細胞數，油鏡下對部分巨核細胞 進行分類，分出原巨、幼巨、顆粒巨、產板巨、裸核巨的數目，計算出各種類型的巨核細胞比 例。治療前后的臨床癥狀改善情況主要包括紫斑的分布與顏色、皮膚黏膜及內臟出 血表現、發熱、煩渴、五心煩熱、口干、潮熱盜汗、神疲乏力、氣短，以及舌象，脈象等。采用中 醫癥候量化分級方法，1周隨診1次，治療前后各記錄1次。3.療效判定標準與結果臨床療效判定標準療效判定標準參照第二屆全國血液學學會擬定的ITP療效標 準草案，分為顯效、良效、進步、無效。中醫證候療效判定標準臨床痊愈癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少 ^ 95% ；顯效癥狀、體征明顯改善，癥候積分減少> 70% ；有效癥狀、體征均有好轉，癥候 積分減少> 30% ；無效癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。主 要癥狀、體征依據病情輕重分為3級(參照《中藥新藥臨床研究指導原則》)，按0 3分計 分病情無異常時為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分，舌、脈不計分。注計算公 式(尼莫地平法)為I (治療前積分_治療后積分)+治療前積分I X 100% .統計學方 法計量資料應用t檢驗，數據以均數士標準差CxiS)表示，應用SPSS13. 0軟件進行統計 分析，P > 0. 05無顯著性差異，P < 0. 05為差異有顯著性。結果兩組臨床總療效比較經過2個療程治療后治療組，顯效20例，良效18例， 進步8例，總有效率76. 7% ；對照組顯效10例，良效11例，進步12例，總有效率55%。統 計結果顯示治療組在總有效率及顯效率上均明顯優于對照組(P < 0. 05)。治療組血熱妄行型、陰虛血熱型和氣虛不攝型治療前后療效比較統計結果顯示 陰虛血熱型和血熱妄行型總有效率及顯效率差異有顯著性(P < 0. 05)。見表1。表1治療組血熱妄行型陰虛血熱型和氣虛不攝型療效比較[例(％ )]
權利要求
一種治療免疫性血小板減少的中藥制劑，其特征在于，所述中藥制劑包括以下組份卷柏、刺五加、巴戟天、蒲公英、三七、雞血藤、白芍、當歸、白術、丹參、生地、黃芪、黨參、仙鶴草和菟絲子，它們之間的重量份數比1∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2。
2.根據權利要求1所述治療免疫性血小板減少的中藥制劑，其特征在于，所述組份卷 柏、刺五加、巴戟天、蒲公英、三七、雞血藤、白芍、當歸、白術、丹參、生地、黃芪、黨參、仙鶴草 和菟絲子，它們之間重量份數比為1 1.5 2 1 2 1 2 1.5 2 1.5 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1.5 2 1.5 2 1.5 2 1.5 2。
3.根據權利要求1所述治療免疫性血小板減少的中藥制劑，其特征在于，所述組份卷 柏、刺五加、巴戟天、蒲公英、三七、雞血藤、白芍、當歸、白術、丹參、生地、黃芪、黨參、仙鶴草 和菟絲子，它們之間重量份數比為1 1 2 1 2 1 2 1 2 1.5 2 1.5 2 1.5 2 1.5 2 1.5 2 1.5 2 1 2 1 2 1 2 1 2。
4.一種如權利要求1 3中任一項所述治療免疫性血小板減少的中藥制劑的制備 方法，其特征在于，所述中藥制劑的劑型為蜜丸劑，所述制備方法包括以下步驟將所述藥 物組份按配比混合，投入粉碎機粉碎成細粉，放入耐酸堿浸漬鍋，在室溫下，與酒精一起漬 15 30天，將浸漬好的液體及藥渣進行壓榨過濾，分離后取濾液；將濾液攪拌加5倍組方 藥物重量的蒸餾水，再煎煮二次，每次30分鐘 1小時，過濾，合并二次濾液，濃縮至原液重 量的十分之一，放入烘箱70°C 80°C烘干后冷卻，與蜂蜜混在一起搓成細條；以5g為一丸 臘封包裝。
5.一種如權利要求1 3中任一項所述治療免疫性血小板減少的中藥制劑的制備方 法，其特征在于，所述中藥制劑的劑型為膠囊劑、片劑、口服顆粒沖劑或糖漿劑時，其原料藥 粉的制備包括以下步驟a.取刺五加、巴戟天、卷柏和仙鶴草放入乙醇中加熱回流提取2次，靜置12小時后取上 清液，減壓回收乙醇并濃縮成稠膏；b.再將剩余藥物組分，加水加熱回流提取2次；c.將上述兩種提取液合并，減壓回收乙醇并濃縮抽濾吸附，得到原料藥粉。
6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a中，取刺五加、巴戟天、卷 柏和仙鶴草放入其重量和10倍量乙醇中，加熱回流提取2次，時間為30分鐘 45分鐘，提 取活性成份，合并煎液，濾過，濾液濃縮至80°C時相對密度為1. 2，放冷，加乙醇使含醇量為 總重量的50%，攪勻，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮成80°C時相對密度為1.33的清膏。
7.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b中，將剩余藥物組分放入 其重量和10倍量水中，加熱回流提取2次，每次30分鐘 45分鐘，將2次提取液合并靜置， 去掉上清液備用。
8.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述步驟c中，將上述兩種提取液合 并，減壓回收乙醇并濃縮至藥液濃度為0. 6g生藥/mL，抽濾后，濾液的相對密度為20°C時 1. 06 ；上述濾液經體積為IOL的大孔吸附樹脂柱吸附；吸附之后用10倍樹脂柱體積的去離 子水或蒸餾水洗脫，再用5倍樹脂柱體積的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，去除乙醇溶劑，得 到原料藥粉。
9.根據權利要求5 8中任一項所述的制備方法，其特征在于，進一步包括以下步驟 得到的原料藥粉，直接裝入膠囊制成膠囊劑；或者加入糊精，制成口服顆粒沖劑； 或者加入淀粉，制成片劑； 或者加入蔗糖和水，制成糖漿劑。
10.根據權利要求1 3中任何一項所述治療免疫性血小板減少的中藥制劑，其特征在 于，所述中藥制劑的劑型為糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服 液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、注射劑或滴劑。
全文摘要
本發明提供一種治療免疫性血小板減少的中藥制劑及其制備方法，所述中藥制劑包括以下組份卷柏、刺五加、巴戟天、蒲公英、三七、雞血藤、白芍、當歸、白術、丹參、生地、黃芪、黨參、仙鶴草和菟絲子，它們之間的重量份數比1∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2。本發明中藥制劑所含諸藥從現代藥理研究的角度亦具有調節免疫、減少血小板破壞、促進血小板生成、降低毛細血管通透性等作用，從而達到治療ITP的目的。諸藥相伍，方簡意賅，切中病機，共同起到清熱涼血、化瘀止血兼補脾腎的作用，使ITP患者減少出血，進而緩解各種臨床癥狀。
文檔編號A61P37/02GK101953936SQ20101028610
公開日2011年1月26日 申請日期2010年9月19日 優先權日2010年9月19日
發明者姜紅, 張小紅 申請人:姜紅