專利名稱：華蟾益肝膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療肝炎肝病的藥品及制造工藝。
背景技術(shù)：
病毒性肝炎是一種傳染性強(qiáng)，發(fā)病率高的嚴(yán)重危害人民群眾身心健康的傳染性疾病。有關(guān)資料顯示我國(guó)有1.2億乙肝病毒攜帶者，乙型肝炎患者高達(dá)3000萬(wàn)人。國(guó)內(nèi)報(bào)告一組1357例急性乙型肝炎病人，經(jīng)2-8年隨訪，48例發(fā)展為慢性肝炎和肝硬化，分別為16.0%和2.0%，約0.6%發(fā)生肝癌。全國(guó)血清流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，我國(guó)一般人群抗-HCV陽(yáng)性率為3.2%。丙型肝炎的流行率也較高。因此，研究防治乙肝肝炎、丙型肝炎和肝病治療藥物是我國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)一項(xiàng)十分緊迫的任務(wù)。目前治療肝炎藥物研究取得了一些進(jìn)展，但至今沒(méi)有理想的藥物。因此，中醫(yī)藥仍是臨床上治療肝炎，尤其是慢性病毒性肝炎的主要方法和手段。概括肝炎的表現(xiàn)，中醫(yī)學(xué)將其分別歸屬在“黃疸”、“脅痛”、“積聚”等疾病范疇，認(rèn)為本病乃濕熱病邪，內(nèi)侵肝脾，導(dǎo)致肝失疏泄，脾失健運(yùn)，虛實(shí)錯(cuò)雜的慢性病變過(guò)程。治則以清熱解毒，疏肝活血，健脾利濕為法。華蟾素治療乙型肝炎發(fā)現(xiàn)療效較好，但注射時(shí)局部有刺激反應(yīng)，應(yīng)用欠方便，后改劑型為膠囊，并加入了舒肝活血、健脾利濕的中藥，研制成了中藥制劑華蟾益肝膠囊。本發(fā)明的任務(wù)是提供一種治療乙型肝炎、丙型肝炎和肝病療效較高，服用方便，副作用小，成本較低的中藥制劑，從而克服現(xiàn)有藥品的不足。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)是以如下方案實(shí)現(xiàn)的。它是由下述重量比的原料制成干蟾皮0.05-0. 25，虎杖0. 05-0. 25，白花蛇舌草0. 01-0. 20，黃芩0. 01-0. 20，黃芪 0. 10-0. 30，丹參 0. 01-0. 20，香附 0. 01-0. 20，白術(shù) 0. 01-0. 20，本發(fā)明藥品制備工藝為1.取黃芩打碎，加沸水煎煮三次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，將濾液加鹽酸調(diào)PH 至1 2，保溫30分鐘，放置過(guò)夜，濾過(guò)，取沉淀物低溫干燥，粉碎成細(xì)粉備用；2.干蟾皮加水煎煮三次，每次1小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1. 02-1. 05，加乙醇使醇濃度達(dá)60%，放置過(guò)夜，濾過(guò)備用；3.虎杖、白花蛇舌草、黃芪、丹參加60%的乙醇提取3次，每次2小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)備用；4.香附、白術(shù)加水提取揮發(fā)油6小時(shí)，濾過(guò)，藥渣加水煎煮1小時(shí)，濾過(guò)，濾液和提油后的水溶液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1. 10，加乙醇使醇濃度達(dá)70%，放置過(guò)夜，濾過(guò)備用；5.上述干蟾皮醇沉液、虎杖、香附等藥醇提液合并，回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1. 30-1. 35的稠膏，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉備用；6.揮發(fā)油用倍他環(huán)糊精包結(jié)，冷藏過(guò)夜，濾過(guò)，包結(jié)物低溫干燥，粉碎成細(xì)粉，和上述干膏粉合并，加入黃芩提取物和乳糖適量，混勻，干壓制粒，裝膠囊，制成膠囊。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明藥品經(jīng)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥所、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物技術(shù)研究所等研究機(jī)構(gòu)按國(guó)家新藥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測(cè)試，其藥效、毒理、質(zhì)量均達(dá)到了新藥標(biāo)準(zhǔn)。已獲國(guó)家藥監(jiān)局臨床批件(2006L01147)。(一)主要藥效學(xué)試驗(yàn)1.華蟾益肝膠囊在2. 2. 15細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)對(duì)乙型肝炎病毒的抑制作用結(jié)果提示華蟾益肝膠囊對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)液內(nèi)HBV-DNA有顯著抑制作用，并對(duì)細(xì)胞HBsAg的分泌也有抑制作用。2.華蟾益肝膠囊在鴨體內(nèi)對(duì)鴨乙型肝炎病毒感染的治療效果提示華蟾益肝膠囊在2. 0-4. Og/kg組，每天2次10天對(duì)鴨乙型肝炎病毒感染配對(duì)分析有抑制作用。3.華蟾益肝膠囊對(duì)四氯化碳急性肝損傷的保肝降酶作用結(jié)果提示華蟾益肝膠囊對(duì)四氯化碳急性肝損傷有一定的保肝降酶作用。4.華蟾益肝膠囊對(duì)D-半乳糖胺(D-GlaN)急性肝損傷的保肝降酶作用結(jié)果提示 華蟾益肝膠囊對(duì)D-半乳糖胺急性肝損傷小鼠具有明顯的保肝降酶作用。5.華蟾益肝膠囊抗大鼠免疫性肝纖維化實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果提示華蟾益肝膠囊對(duì)豬血清誘導(dǎo)的大鼠慢性免疫性肝纖維化具有明顯的預(yù)防和治療作用。6.華蟾益肝膠囊對(duì)小鼠脾臟B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化的影響試驗(yàn)提示華蟾益肝膠囊具有明顯的增強(qiáng)體液免疫作用。7.華蟾益肝膠囊對(duì)小鼠脾臟T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化的影響結(jié)果提示華蟾益肝膠囊具有明顯的增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能的作用。8.華蟾益肝膠囊對(duì)小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)吞噬功能的影響試驗(yàn)提示該藥對(duì)非特異性免疫功能也有一定的增強(qiáng)作用。( 二)臨床前毒理學(xué)研究1、急性毒性實(shí)驗(yàn)昆明種小鼠，按體重隨機(jī)分為對(duì)照組和華蟾益肝膠囊組，每組 20只，雌雄各半。觀察14天。結(jié)果表明華蟾益肝膠囊的最大給藥量為181.63g生藥/Kg， 小鼠一般狀況良好，未見(jiàn)異常反應(yīng)，小鼠無(wú)一死亡，華蟾益肝膠囊的小鼠最大給藥量相當(dāng)于臨床用量的550倍。2、長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)對(duì)華蟾益肝膠囊進(jìn)行6個(gè)月的大鼠長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)。均未發(fā)現(xiàn)動(dòng)物出現(xiàn)外觀改變及異常反應(yīng)，血液學(xué)、肝功能、腎功能、尿液、心電圖、重要臟器系數(shù)等檢測(cè)亦未顯示明顯改變。病理檢驗(yàn)結(jié)果對(duì)照組和華蟾益肝膠囊高、中、低劑量組動(dòng)物臟器組織均未見(jiàn)因藥物引起的病理形態(tài)學(xué)改變。(三)臨床初步研究1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥物臨床研究機(jī)構(gòu)根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2006L01147號(hào)批文的要求，按照國(guó)家GCP規(guī)定和倫理學(xué)要求及華蟾益肝膠囊的組成、藥效學(xué)、毒理學(xué)研究資料，對(duì)華蟾益肝膠囊進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。結(jié)果符合新藥I期臨床試驗(yàn)要求。2.臨沂科林肝膽醫(yī)院采用華蟾益肝膠囊治療慢性丙型肝炎16例，總有效率 81. 25%，高于對(duì)照組的69. 23%。HCVRNA轉(zhuǎn)陰率治療組62. 50% (10/16)，對(duì)照組46. 15% (6/13)。3.臨沂科林肝膽醫(yī)院治療肝炎肝硬化患者32例，對(duì)照組31例，均為乙型肝炎病毒感染。治療組應(yīng)用華蟾益肝膠囊，每次4粒，一日3次，連續(xù)服用3個(gè)月。對(duì)照組口服心肝寶5粒，每日3次，連續(xù)服用3個(gè)月。兩組患者ALT超過(guò)正常值者，均加用甘草甜素靜脈滴注；HBVDNA > IO5者加用阿德福韋酯，共聯(lián)用3月。結(jié)果治療組有效率81. 25% (26/32) 0 而對(duì)照組有效率54. 84% (17/31)。兩組差異顯著P < 0. 01。臨床和實(shí)驗(yàn)研究證明，本發(fā)明藥品是治療乙型肝炎、丙型肝炎和肝病較為理想的藥品.本發(fā)明藥品與現(xiàn)有藥品相比療效明顯、服用方便，副作用小、藥品來(lái)源廣，生產(chǎn)成本較低。實(shí)施例一一、處方蟾皮4. Og,虎杖4. 5g，白花蛇草3. 5g，黃苓3. Og,黃芪5. 5g，丹參3. 5g，白術(shù)3. Og, 香附(醋制)3. Ogo二、制法1.黃芩的提取黃芩加水煎煮三次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)。將濾過(guò)的水煎液加鹽酸調(diào)PH值至2，保溫30分鐘，放置12小時(shí)，濾過(guò)。濾液沉淀，取沉淀物，烘干粉碎成細(xì)粉。2.蟾皮的提取蟾皮浸泡后，加熱煎煮三次，每次一小時(shí)，濾過(guò)。煎液濃縮至相對(duì)密度為1. 10-1. 15 放冷，加乙醇使含醇量達(dá)60%，冷藏濾過(guò)。保存乙醇液備用。3.虎杖、白花蛇舌草、黃苓、丹參的提取上述四種藥材，以70%乙醇提取三次，合并提取液。將提取液(乙醇液)保存?zhèn)溆谩?.香附、白術(shù)的提取采用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油8小時(shí)；將水溶液和揮發(fā)油保留備用；將藥楂加水再煎煮1小時(shí)；濃縮至相對(duì)密度為1. 10-1. 15的浸膏，加乙醇，使含醇量達(dá)到60%，冷藏、濾過(guò)。保存乙醇液備用。5.乙醇液合并濃縮將蟾皮乙醇液、虎杖等乙醇液，、香附等乙醇液合并，回收乙醇并濃縮成稠膏，相對(duì)密度為1. 30-1. 35(50°C )。將稠膏干燥、粉碎成細(xì)粉備用。6.揮發(fā)油的混入揮發(fā)油加95%乙醇少量溶解；將黃芩、蟾皮、浸膏粉混勻；將揮發(fā)油溶液噴入細(xì)粉中，混勻、悶2小時(shí)后裝膠囊。典型病例一劉某，男，觀歲。2006年6月13日因有肝病10余年，乏力、納差半月余來(lái)院就診。 查體面色發(fā)黃，鞏膜無(wú)黃染，心肺正常，肝脾肋下未觸及，肝區(qū)叩擊痛陽(yáng)性?；?yàn)HBsAg、HBeAg, Anti-HBc 均陽(yáng)性，ALT 66IU/L, AST 55IU/L ；HBVDNA 2. 91 X 105copies/ml。以慢性乙型肝炎給予華蟾益肝膠囊治療。5個(gè)月后的2006年11月4日復(fù)查，HBeAg、HBVDNA轉(zhuǎn)陰， 肝功能正常。2007年6月2日復(fù)查病情較穩(wěn)定，肝功能正常，血常規(guī)正常。HBVDNA仍為陰性。2008年5月30日復(fù)查血常規(guī)正常，HBsAg.抗-HBe.抗-HBc陽(yáng)性，HBVDNA仍為陰性， 肝功能正常。典型病例二王某，男，15歲。2006年4月觀日因查出乙肝來(lái)院就診。查體皮膚粘膜及鞏膜無(wú)黃染，心肺正常，肝脾肋下未觸及，肝區(qū)無(wú)叩擊痛?；?yàn)HBsAg. HBeAg.抗-HBc均陽(yáng)性， HBVDNA 5.4X104copies/mL·肝功能正常。B超示肝、膽、脾均正常。診斷為慢性乙型肝炎， 給予華蟾益肝膠囊治療。2006年7月2日復(fù)查HBVDNA轉(zhuǎn)陰，肝功能正常，HBeiVg陰轉(zhuǎn)；2006 年10月4日復(fù)查HBeAg、HBVDNA仍為陰性，肝功能正常，血常規(guī)正常，B超(肝、膽、脾)均正常，繼續(xù)服用華蟾益肝膠囊。服用1年后復(fù)查肝功能正常，HBeAg、HBVDNA仍為陰性，B超正常。自訴服藥至今無(wú)明顯不適感。2007年11月3日復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)均正常，已停藥。典型病例三朱某，男，18歲。2006年3月30日慢性乙型肝炎復(fù)發(fā)來(lái)院就診。查體皮膚粘膜及鞏膜無(wú)明顯黃染，心肺正常。肝區(qū)叩擊痛陽(yáng)性，肝脾肋下未觸及?；?yàn)HBsAg.抗-HBe. 抗-HBc均陽(yáng)性，肝功能明顯異常，HBVDNA 5. 46X 106copies/ml0隨給予華蟾益肝膠囊、聯(lián)苯雙酯治療。2006年4月觀日復(fù)查HBsAg.抗-HBe.抗-HBc陽(yáng)性，肝功能正常，血常規(guī)正常， HBVDNA8. 62X 104copies/mL· B超正常。繼續(xù)給予華蟾益肝膠囊、聯(lián)苯雙酯治療。2006年12 月11日復(fù)查HBsAg、抗-HBc陽(yáng)性。肝功能正常，HBVDNA陰性。肝、膽、脾B超均正常。繼續(xù)服用華蟾益肝膠囊。2007年4月22日復(fù)查HBVDNA仍為陰性，肝功能正常，HBsAg、抗-HBc 陽(yáng)性。肝、膽、脾B超均正常。
權(quán)利要求
1.一種治療肝炎肝病的藥品及制造工藝，其特征在于它由下述重量比的原料制成 干蟾皮0. 05-0. 25，虎杖0. 05-0. 25，白花蛇舌草0. 01-0. 20，黃芩0. 01-0. 20，黃芪0. 10-0. 30，丹參 0. 01-0. 20，香附 0. 01-0. 20，白術(shù) 0. 01-0. 20。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥品，其特征在于所說(shuō)藥品劑型為膠囊或顆粒。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥品，其制備工藝為(1)取黃芩打碎，加沸水煎煮三次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，將濾液加鹽酸調(diào)PH至 1 2，80°C保溫30分鐘，放置過(guò)夜，濾過(guò)，取沉淀物低溫干燥，粉碎成細(xì)粉備用；(2)干蟾皮加水煎煮三次，每次1小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.02-1. 05，加乙醇使醇濃度達(dá)60%，放置過(guò)夜，濾過(guò)備用；(3)虎杖、白花蛇舌草、黃芪、丹參加60%的乙醇提取3次，每次2小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)備用；(4)香附、白術(shù)加水提取揮發(fā)油6小時(shí)，濾過(guò)，藥渣加水煎煮1小時(shí)，濾過(guò)，濾液和提油后的水溶液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1. 10，加乙醇使醇濃度達(dá)70%，放置過(guò)夜，濾過(guò)備用；(5)上述干蟾皮醇沉液與虎杖、香附等藥的醇提液合并，回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1. 30-1. 35的稠膏，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉備用；(6)揮發(fā)油用倍他環(huán)糊精包結(jié)，冷藏過(guò)夜，濾過(guò)，包結(jié)物低溫干燥粉碎成細(xì)粉，和上述干膏粉合并，加入黃芩提取物和乳糖適量，混勻，干壓制粒，制成膠囊或顆粒。
4.權(quán)利要求1或2所述的藥品在制備治療乙型肝炎、丙型肝炎和肝病藥物的應(yīng)用。
全文摘要
一種治療乙型肝炎、丙型肝炎和肝病的藥品華蟾益肝膠囊及其制造工藝。方選干蟾皮、虎杖、白花蛇舌草、黃芩、丹參、黃芪、白術(shù)、香附。將這些中藥分別采用水提、醇提、揮發(fā)油提取等工藝，將提取液采用分離、濃縮、烘干等技術(shù)制成干品，加揮發(fā)油等材料，分步加工成微粒裝入膠囊。本發(fā)明藥品按國(guó)家新藥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測(cè)試，其藥效、毒理、質(zhì)量均達(dá)到了新藥標(biāo)準(zhǔn)。獲國(guó)家藥監(jiān)局臨床批件(2006L01147)后進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，華蟾益肝膠囊人體生物等效性試驗(yàn)符合新藥臨床試驗(yàn)要求。臨床初步應(yīng)用華蟾益肝膠囊治療乙型肝炎、丙型肝炎和肝硬化，療效優(yōu)于對(duì)照組。研究證明，本發(fā)明藥品與現(xiàn)有藥品相比療效明顯、服用方便，副作用小、藥材來(lái)源廣，生產(chǎn)成本較低。是治療肝炎肝病較為理想的藥品。
文檔編號(hào)A61P1/16GK102397430SQ20101028493
公開(kāi)日2012年4月4日 申請(qǐng)日期2010年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月10日
發(fā)明者徐向田 申請(qǐng)人:徐向田