腎神經調節的方法和裝置的制作方法

專利名稱：腎神經調節的方法和裝置的制作方法
技術領域：
本發明涉及腎神經調節的方法和裝置。更具體地，本發明涉及通過脈沖電場和/ 或電穿孔或電融合獲得腎神經調節的方法和裝置。背景充血性心力衰竭(“CHF”)是當心臟受到損傷并且減少供應機體器官的血流時發 生的一種病癥。如果血流充分減少，那么腎功能將受到損害，并且導致流體滯留、異常的激 素分泌和增加的血管收縮。這些結果增加了心臟的負擔，并且進一步減少心臟通過腎和循 環系統泵血的能力。這種減少的能力進一步減少流向腎臟的血液，其又進一步減少心臟的能力。據信， 腎臟的逐漸減少的灌注是使得CHF下行螺旋永續的主要非心臟因素。此外，流體負擔和由 這些生理變化導致的相關臨床癥狀是由于CHF引起的過多的入院、很壞的生活質量和衛生 保健系統的過重的成本的主要因素。盡管起初有許多不同的疾病可以損傷心臟，但是一旦存在，CHF分成兩種類型慢 性CHF和急性(或代償失調-慢性)CHF。慢性充血性心力衰竭是一種長期的、緩慢發展的 變性疾病。幾年后，慢性充血性心力衰竭導致心機能不全。慢性CHF臨床上由患者鍛煉或 者進行正常的日常生活活動的能力(諸如由New York Heart Association Functional Class定義的那樣)而分類。慢性CHF患者通常基于門診典型地用藥進行應付。慢性CHF患者可能經歷心臟功能的突發的嚴重退化，叫作急性充血性心力衰竭， 這導致心臟沒有能力維持充足的血流和壓力來保持機體重要器官的存活。在穩定的慢性 CHF患者中，當額外的壓力(諸如感染或過多的流體負擔)顯著地增加心臟負擔時，可能 發生這些急性CHF退化。與慢性CHF的逐步的下行發展相反，患有急性CHF的患者可能從 甚至是CHF的最早階段退化到嚴重的血液動力崩潰。另外，急性CHF可以在急性心肌梗塞 (“AMI”)后的幾個小時或幾天內發生，所述急性心肌梗塞是對于心肌的突發的、不可復原 的損傷，通常叫作心臟病發作。
如提及的那樣，腎臟在CHF的發展中，以及在慢性腎衰竭(“CRF”)、晚期腎病 0卞51 ”)、高血壓(疾病引起的高血壓)以及其它心-腎疾病中起著重要作用。腎臟功能 可以在3個主要方面進行總結濾過血液并且排泄機體新陳代謝產生的廢物；調控鹽、水、 電解質和酸堿平衡；并且分泌激素維持重要器官的血流。沒有正確行使功能的腎臟，那么患 者將患有水滯留，減少的尿流，并且在血液和機體內累積廢物毒素。據信，由減少的腎功能 或腎衰竭(腎衰)導致的這些病癥增加心臟負擔。在CHF患者中，由于弱功能性腎臟引起的 水的積聚和血液毒素累積，腎衰竭將引起心臟進一步退化，并且又將引起心臟進一步損壞。腎臟參與尿形成的主要功能單位叫作“腎單位”。每個腎由大約一百萬個腎單位 組成。腎單位由腎小球及其腎小管組成，腎小管可以分成許多部分近端小管，髓襻(亨利 袢)和遠端小管。每個腎單位由不同類型的細胞圍繞，所述細胞具有分泌一些物質和激素 (諸如腎素和促紅細胞生成素)的能力。尿的形成是從將血漿水分濾過到腎小球中起始的 復雜的過程的結果。腎小球的壁對于水和小分子是自由通透的，而對于蛋白和大分子幾乎 不可通透。因此，在健康的腎臟中，濾過物幾乎沒有蛋白，并且沒有細胞成分。最后變成尿 的濾過的流體流過導管。尿的最后的化學組成由尿保持動態平衡所需要的物質的分泌和重 吸收而確定。接收大約20%的心臟輸出，兩個腎臟每分鐘過濾大約125ml的血漿水。濾過由于 跨越腎小球膜的壓力梯度而發生。腎臟動脈中的壓力推動血漿水穿過腎小球，而引起濾過。 為了保持腎小球濾過速率(“GFR”)相對穩定，腎小球的壓力通過傳入和傳出微動脈的收縮 或擴張而保持恒定，所述傳入和傳出微動脈的肌肉壁管進出每個腎小球。在CHF患者中，心臟日益衰竭，并且在患者的循環系統中血流和壓力將下降。在急 性心力衰竭中，短期補償提供保持主要器官灌注的作用，特別是保持長期缺少血流不能存 活的大腦和心臟的灌注。然而，這些最初在急性心力衰竭中輔助存活的相同的反應在慢性 心力衰竭過程中是有害的。復雜機制的組合構成CHF中有害的流體超負荷。由于心臟衰竭和血壓下降，腎臟 不能行使功能，并且由于不足的灌注血壓而受到損害。腎功能的這種損害最終導致尿輸出 量的減少。沒有充分的尿輸出，機體保留流體，并且在患者中其它的不理想病癥中，所引起 的流體超負荷引起末梢水腫(腿的水腫)、呼吸短缺(由于肺部的流體)、和腹部流體滯留。另外，心臟輸出的減少導致減少的腎臟血流，增加的神經激素刺激，并且從腎臟的 腎小球旁器釋放激素腎素。這導致鈉的急劇滯留，并且因此導致體積膨脹。增加的腎素導 致形成血管緊張素，一種有效的血管收縮劑。心力衰竭和引起的血壓減少還減少通過除腎 臟外的機體器官的血流和灌注壓。由于它們遭受減少的血壓，這些器官可能缺氧，引起代謝 性酸中毒，這減少藥物治療的效力并且增加突發死亡的危險。據信，醫生在心力衰竭患者中觀察到的退化的這種螺旋至少部分受到心臟功能和 腎臟功能之間的微細相互作用的激活的調控，所述相互作用叫作腎素-血管緊張素系統。 心臟泵血功能的干擾導致減少的心臟輸出和減少的血流。腎臟響應減少的血流就好像總的 血液體積減少了一樣，實際上此時檢測的體積是正常的或者甚至是增加的。這引起腎臟的 流體滯留，并且形成水腫，因而引起流體超負荷和關于心臟的增加的壓力。系統地，CHF與異常升高的外周血管阻力相關，并且受到由于交感神經系統功能的 強烈干擾引起的循環改變的控制。增加的交感神經系統活性促進這樣的惡性循環，即，增加的動脈血管收縮(增加的血管對血流的阻力)，然后進一步減少心臟輸出，這引起更多減少 的流向重要器官的血液。在先前通過血管收縮機制解釋的CHF中，心臟和循環系統顯著地減少流向腎臟的 血液。在CHF過程中，腎臟通過神經途徑和激素信使從高級神經中樞得到命令，保留機體內 的流體和鈉。應答對于心臟的壓力，神經中樞命令腎臟減少它們的濾過功能。盡管在短期 內，這些命令可能是有利的，如果這些命令持續幾個小時和幾天，它們可能通過使得腎臟停 止起作用而危害個體的生命，或者使得個體依賴人工腎臟維持生命。當腎臟不完全過濾血液時，大量的流體滯留在機體內，這導致腫脹(組織中流體 滯留)，并且增加心臟負擔。流體可以透到肺部，并且患者變得呼吸短缺。這種奇怪的和自 我_破壞性現象最可能由機體的正常補償機制而解釋，所述機體錯誤地將CHF的慢性的緩 慢血壓感知為臨時干擾諸如流血的征兆。在急性情形中，機體嘗試保護其最重要的器官，腦和心臟，免受氧氣匱乏的危險。 命令通過神經和激素途徑和信使傳出。這些命令針對維持腦和心臟的血壓的目的，腦和心 臟由機體視為最重要的器官。腦和心臟不能持續低灌注任何基本的時間階段。如果這些器 官的血壓減少到不可接受的水平，那么將引起中風或心搏停止。其它的器官，諸如腎臟，可 以經受稍微長期的缺血而不會遭受長期的損害。因此，為了支持腦和心臟，機體犧牲對這些 其它器官的血液供應。CHF引起的血液動力學損害激活一些神經激素系統，諸如腎素-血管緊張素和醛 固酮系統、交感_腎上腺系統和血管升壓素的釋放。由于腎臟遭受增加的腎血管收縮，所以 GFR下降，并且循環系統中鈉的負荷增加。同時，更多的腎素從腎臟的近腎小球釋放。減少 的腎功能的組合作用包括減少的腎小球鈉負荷，醛固酮-介導的鈉管式重吸收的增加，以 及鈉和水分在機體內的滯留。這些作用導致一些CHF病癥的跡象和癥狀，包括擴大的心臟、 增加的收縮壁壓、增加的心肌氧需求、以及基于流體和鈉在腎臟中的滯留形成水腫。因此， 持續減少的腎血流和血管收縮是引起與CHF相關的流體滯留的直接原因。CHF是日益加重的，并且到目前還是不可治愈的。藥物治療的局限及其沒有能力逆 轉或者甚至是阻止CHF患者的惡化是顯而易見的。在一些情形中，手術治療是有效的，但是 由于相關的危險和費用，僅限于末期患者群體。此外，腎臟在CHF患者惡化中的顯著作用不 能由目前的手術治療充分地闡明。自主神經系統被視作重要的信號控制途徑，其負責調控對于維持血管流體平衡和 血壓重要的機體功能。自主神經系統以信號的形式將來自機體生物傳感器諸如壓力感受器 (應答壓力和血液體積)和化學感受器(應答血液的化學組合物)的信息通過其感覺纖維 傳導到中樞神經系統。它還通過其運動纖維傳導來自中樞神經系統的命令信號，所述命令 信號控制血管系統的受神經支配的各種成分。關于人腎臟植入的經驗提供了關于神經系統在腎臟功能中的作用的早期證據。注 意到，植入后，當所有的腎臟神經完全起作用時，腎臟增加水和鈉的排泄。當腎神經被切斷 或者化學破壞時，這一現象也在動物中觀察到。由于去神經對腎臟的作用類似于利尿藥物， 所以，所述現象叫作“去神經利尿”。后來，發現“去神經利尿”與導致通過腎臟的增加的血 流的腎動脈系統的血管舒張相關。這一觀察得到在動物中下述觀察的證實減少的供應腎 臟的血壓逆轉了 “去神經利尿”。
還觀察到，在成功病例植入手術過后的幾個月后，植入受體的“去神經利尿”停止， 并且腎功能恢復正常。最初，據信，“腎利尿”是暫時現象，并且將來自中樞神經系統的信號 傳導至腎臟的神經對于腎臟功能是不重要的。后來的發現表明，腎神經具有深刻的再生能 力，并且“去神經利尿”的逆轉可能歸因于為腎臟提供必需的刺激的新的神經纖維的生長。另一個研究團體集中在腎臟對激素腎素分泌的神經控制上。如先前所討論的那 樣，腎素是負責心力衰竭患者中血管收縮和水與鈉滯留的“惡性循環”的激素。證明腎交感 神經活性的增加或減少分別在腎臟分泌腎素的速率中產生相應的增加和減少。概括來說，從臨床經驗和大的動物研究團體可知，腎交感神經活性的增加導致供 應腎臟的血管的血管收縮、減少的腎血流、減少的水和鈉從機體的去除、以及增加的腎素分 泌。還可知腎交感神經活性的減少，例如，通過去神經作用，可以逆轉這些作用。已經在動物模型中確定，心力衰竭病癥導致腎臟異常高的交感刺激。這一現象追 溯到將來自壓力感受器的信號傳導到中樞神經系統的感受神經。壓力感受器存在于血管系 統的不同位置。在頸動脈(為腦提供動脈血)的壓力感受器和針對腎臟的交感神經刺激之 間存在強有力的關系。當在患有心力衰竭的實驗動物中，動脈血壓力突然減小時，交感緊張 增加。然而，在慢性CHF患者中，正常的壓力反射可能不完全負責升高的腎神經活性。如果 暴露于減少的動脈壓力水平一段延長的時間，那么壓力感受器通常“重新調定”，即，恢復到 基線活性水平，直到引入新的干擾。因此，據信，在慢性CHF患者中，負責控制血壓和腎臟功 能神經控制的自主神經系統成分變得異常。雖然引起這種異常的準確機制沒有得到充分理 解，但是它對CHF患者綜合病癥的作用是深刻地陰性的。晚期腎臟疾病(End-Stage Renal Disease)是至少部分由腎神經活性控制的另一 種病癥。由于糖尿病性腎病、慢性腎小球腎炎和不可控制的高血壓，在患有ESRD的患者中 存在顯著的增加。慢性腎衰竭緩慢地發展成ESRD。CRF代表ESRD發展的關鍵時期。CRF的 跡象和癥狀最初是很小的，但是經過2-5年的過程，變得日益嚴重并且不可恢復。盡管在與 ESRD進展和并發癥的抗爭中已經取得了一些進展，但是現有發明的臨床益處是有限的。幾十年來已經知道，不同病因(低血壓、感染、外傷、自體免疫疾病等)的腎病可以 導致CRF綜合征，其特征在于系統性的高血壓、蛋白尿(過量的蛋白從血液過濾到尿中)和 日益下降的GFR，最終導致ESRD。這些觀察表明，CRF通過常規機制途徑發展，并且不管起 始的原因，抑制這一常規途徑的治療干預可以成功地減緩CRF的發展。為了起始CRF惡性循環，腎臟的初始損傷引起一些腎單位的丟失。為了保持正常 的GFR，存在在剩余的腎單位中導致超濾狀態的補償性腎臟和系統機制的激活。然而，最后， 越來越多數目的“過度工作的”并且受到超濾損壞的腎單位丟失。在某種程度上，失去足夠 數目的腎單位，以致不再能夠維持正常的GFR。CRF的這些病理變化產生惡化的系統性高血 壓，因而產生高腎小球壓力和增加的超濾。CRF中增加的腎小球超濾和滲透性促使增加量的 來自血液的蛋白穿過腎小球并且進入到腎小管中。這種蛋白對于小管有直接的毒性，并且 導致腎單位的進一步損失，增加CRF的發展速度。由于GFR隨著多余的腎單位的損失而下 降，所以這種CRF的惡性循環持續，導致進一步的超濾，并且最終導致需要透析的ESRD。臨 床上，已經表明高血壓和過量的蛋白過濾是CRF向ESRD發展速率中的兩種主要決定因素。盡管先前臨床上就已經知道，但是直到20世紀80年代才確定了高血壓、蛋白尿、 腎單位丟失和CRF之間的生理學聯系。在20世紀90年代，闡明了交感神經系統活性的作用。由于機械感受器和化學感受器的激活而產生于損傷腎臟的傳入信號刺激大腦負責血壓 控制的區域。響應中，大腦增加關于系統水平的交感刺激，主要通過血管的血管收縮引起增 加的血壓。當升高的交感神經刺激通過傳入交感神經纖維到達腎臟時，它產生兩種形式的 主要惡化作用。腎臟受到來自腎臟中交感神經遞質(諸如去甲腎上腺素)不依賴高血壓的 釋放的直接腎臟毒性的損害。此外，激活血管緊張素II的腎素的分泌增加，其增加系統性 血管收縮并且加劇高血壓。隨著時間過去，腎臟的損傷導致從腎臟到大腦的傳入交感信號的進一步增加。升 高的血管緊張素II進一步促進內在的神經遞質的腎釋放。因此，反饋回路關閉，這加快了 腎臟的惡化。考慮到前文，有必要提供通過腎神經調節和/或去神經作用治療充血性心力衰 竭、腎病、高血壓和/或其它心_腎疾病的方法和裝置。概述本發明提供使用脈沖電場(PEF)進行腎神經調節(例如，去神經作用)的方法和 裝置。本發明的一些方面應用脈沖電場在腎神經、引起腎神經功能或其它腎特征的其它神 經纖維中完成電穿孔和/或電融合。本發明的一些實施方案是誘導腎神經調節作用的血管 內裝置。本文所述的裝置和方法可以應用實現神經調節包括去神經作用，和/或另外產生 電穿孔和/或電融合作用的任何適當的電信號或場參數。例如，電信號可以結合納秒脈沖 電場(nsPEF)和/或PEF用于完成電穿孔。一個具體的實施方案包括應用第一過程的PEF 電穿孔，然后第二過程的nsPEF電穿孔，以在PEF處理后保持完好的任何細胞中誘導凋亡， 或者反之亦然。一個備選的實施方案包括以某種方式應用PEF而融合神經細胞，希望這可 以減少或者消除神經傳導電刺激的能力。當將所述方法和裝置用于腎神經和/或引起腎神 經功能的其它神經纖維時，本發明人相信，尿輸出將增加和/或血壓將以某種形式得到控 制，這將預防或治療CHF、高血壓、腎系統疾病以及其它腎異常。通過選擇適當的PEFs和/或nsPEFs的參數，具體實施方案的一些方面可以實現 這樣的結果。脈沖電場參數可以包括，但不限于，場強、脈沖寬度、脈沖形狀、脈沖數目和/ 或脈沖之間的時間間隔(例如，占空比)。例如，適宜的場強包括高達約10，000V/cm的強 度。例如，適宜的脈沖寬度包括高達約1秒的寬度。例如，適宜的脈沖波形形狀包括AC波 形、正弦曲線波、余弦波、正弦和余弦波的組合、DC波形、DC-偏移AC波形、RF波形、方波、梯 形波、指數衰減波、它們的組合等。例如，適宜的脈沖數目包括至少一個脈沖。例如，適宜的 脈沖時間間隔包括小于大約10秒的間隔。當需要時，可以應用這些參數的任何組合。這些 參數為了舉例說明而提供，決不應該認為是限制。其它的和備選的波形參數應該是顯而易 見的。一些實施方案針對經皮的血管內系統，用于提供長期持續的去神經作用以將急性 心肌梗塞(“AMI”)擴展減到最少，并且用于幫助預防與充血性心力衰竭相關的形態變化的 發作。例如，本發明的一個實施方案包括治療患有梗塞的患者，例如，通過冠狀血管成形術 和/或支架(stenting)進行治療，和在熒光鏡指導下實行動脈內部脈沖電場腎去神經作用 流程。備選地，在AMI穩定后不久，可以在獨立的時間輸送PEF治療。腎神經調節作用還可 以用作腎手術方法的輔助治療。在這些實施方案中，預計由腎PEF治療提供的尿輸出的預 計增加和/或血壓的控制將減輕心臟負荷，從而抑制梗塞的擴展并且預防CHF。
本文所述的血管內脈沖電場系統的一些實施方案可以在梗塞后立即，或者在其后 的任何時間，去除神經或者減少腎神經供應的活性，而不會在患者中留下永久的植入物。預 計這些實施方案將在幾個月的時期內增加尿輸出和/或控制血壓，在這段時期內患者的心 臟可以治愈。如果確定在這一治愈期間后重復的和/或慢性神經調節將是有利的，那么可 以根據需要重復腎PEF治療。除了有效地治療AMI，本文所述的系統的一些實施方案還希望治療CHF、高血壓、 腎衰竭、以及受增加的腎交感神經活性影響的其它腎臟或心-腎疾病。例如，所述系統可以 隨時用于治療CHF，其通過血管結構將PEF系統推進到治療位點，然后將PEF治療輸送到所 述治療位點而進行。例如，這可以改進流體清除的水平。本文所述的血管內PEF系統的實施方案可以類似地用于本領域公知的血管成形 術或電生理學導管。例如，通過標準塞爾丁格技術可以獲得動脈通路，并且任選地可以放置 動脈鞘以提供導管通路。導線(guidewire)可以通過血管系統向前推進，并且進入患者的 腎動脈，然后血管內PEF可以沿著導線向前推進和/或通過所述鞘進入腎動脈。所述鞘任 選地可以在插入PEF導管之前放置，或者與PEF導管一起向前推進，以便所述鞘部分地或完 全地覆蓋所述導管。備選地，PEF導管可以無需使用導線直接通過血管系統向前推進，和/ 或無需鞘而引入并且向前推進到血管系統中。除了動脈放置，PEF系統可以放置在靜脈內。例如，靜脈通路可以通過頸靜脈途徑 獲得。例如，PEF系統可以用于腎動脈內、腎靜脈內或者腎動脈和腎靜脈二者內，以促進更 完全的去除神經作用。在將PEF導管置于關于靶點神經元的理想位置的血管內后，將它穩定在血管內部 (例如，頂著血管壁穩定)，并且將能量輸送到靶點神經或神經元。在一種變體中，將脈沖的 RE能量輸送到靶點，以產生非熱量神經阻滯(non-thermal nerve block)，減少神經信號傳 導，或者另外調控神經活性。備選地或另外地，冷卻的、低溫的、熱RF、熱或非熱微波、聚焦的 或非聚焦的超聲、熱或非熱DC以及它們的任何組合可以用來減少或者另外控制神經信號 傳導。在本發明的另一個實施方案中，除了或者代替腎神經結構外，其它非腎神經結構 可以靶向動脈或靜脈管道內。例如，PEF導管可以通過大動脈或者腔靜脈，并且開始與各種 神經結果并列，以治療其它病癥或者增強腎臟-心臟病癥的治療。例如，腰部交感神經鏈的 神經體(nerve bodies)可以以這種方式進入和調控，阻滯或切除等。PEF系統的一些實施方案可以完全阻滯或者去除靶點神經結構的神經，或者PEF 系統可以另外調控腎神經活性。由于與完全的神經阻滯諸如去除神經作用相反，其它神經 調節作用在腎臟和其余機體之間的腎神經活性水平上產生小于完全的變化。因此，改變脈 沖電場參數將對神經活性產生不同的作用。在一個血管內脈沖電場系統的實施方案中，所述裝置包括一個或多個電極，將其 設置成與腎血管的靶點區域接觸，以輸送脈沖電場。例如，所述裝置可以包括具有可擴張的 螺旋部件的導管和在所述螺旋部件上的一個或多個電極。所述導管可以以不引人注意的構 型位于腎血管內。然后，所述可擴張的部件可以擴張，以接觸管壁的內表面。備選地，所述 導管可以具有一個或多個可擴張的螺旋電極。例如，第一和第二可擴張的電極可以以彼此 之間理想的距離位于管內，以提供作用電極和回流電極(return electrode) 0可擴張的電極可以包括形狀-記憶物質、膨脹氣球、可擴大的網孔、連接系統、以及可以以可控方式擴 大的其它類型的裝置。適當擴大的連接系統包括可擴張的籃(expandable baskets)，其具 有多個形狀_記憶電線或開槽hypotubes、和/或可擴張的環。另外，所述可擴張的電極可 以是沿著導管的氣球部分排列的點接觸電極。脈沖電場的其它實施方案包括不與管壁物理接觸的電極。RF能，傳統熱能和相 對非熱脈沖RF 二者，是可以從距離組織本身的短距離傳入要治療的組織的脈沖電場的實 例。其它類型的脈沖電場也可以用于其中電極與管壁沒有物理接觸的情形中。同樣地，脈 沖電場可以通過電極觸頭和管壁或其它組織之間的物理接觸而直接應用于神經，或者脈沖 電場可以無需電極觸頭與管壁的物理接觸而間接用于神經。因此，術語“神經接觸”包括 系統元件與神經和/或緊接所述神經的組織的物理接觸，以及沒有與神經或組織的物理接 觸的單獨的電接觸。為了間接應用所述脈沖電場，所述裝置具有定中心元件(centering element)，其被設置成將電極置于血管中心區域或者電極遠離管壁的其它空間的中心區 域。所述定中心元件可以包括，例如，氣球或可擴張的籃。一個或多個電極可以位于定中 心元件的中心軸上——與所述元件縱向排列或者位于所述元件的任一面上。當應用球導管 時，膨脹的氣球可以作為增加的阻抗的絕緣體，用于確定或者指導脈沖電場沿著理想的電 流途徑反向。顯而易見地，可以應用備選的絕緣體。在所述系統的另一個實施方案中，一種組合裝置包括血管內導管，其具有設置成 與管壁物理接觸的第一電極，和設置成位于管內但在空間上遠離管壁的第二電極。例如，可 擴張的螺旋電極可以與中心傾向的電極組合，以提供這樣的雙極電極對。在另一個實施方案中，可以將一個或多個電極相對于管壁的輻向位置進行動態改 變，以聚焦由電極輸送的脈沖電場。在另一種變化中，電極可以設置成部分或完全通過管 壁。例如，電極可以位于腎靜脈內，然后通過腎靜脈壁進入血管周隙空間，以致它們在輸送 脈沖電場之前至少部分地環繞腎動脈和/或靜脈。本發明的雙極性實施方案可以設置成相對于作用電極和接地電極之間的間距進 行動態運動或操作，以實現通過理想距離、體積或其它維度的治療。例如，可以安排多個電 極，以便雙極性電極對可以相對于彼此縱向移動，以調整電極之間分離的距離和/或改變 治療的位置。一個具體的實施方案包括偶聯到導管上的第一電極，和可移動的第二電極，所 述第二電極可以通過導管的內腔移動。在備選實施方案中，第一電極可以附著到導管上，并 且第二電極可以附著到內腔-輸送的(endoluminally-delivered)裝置上，以致第一和第 二電極可以相對于彼此重新定位，以改變電極之間的分離距離。這樣的實施方案可以促進 各種腎血管系統解剖學治療。本文所述的本發明的任何實施方案任選地可以設置成將試劑在能量應用之前、之 中或之后灌注到治療區域。可以選擇灌注的試劑，以增強或改進能量應用的神經調節效果。 所述試劑還可以保護或者臨時轉移非靶點細胞，和/或促進顯現。本發明的一些實施方案可以包括促進確定治療位置和/或檢測或證實治療成功 性的檢測器或其它元件。例如，所述系統可以設置成還輸送刺激波形，并且監測已知應答腎 神經刺激的生理參數。基于所監測的參數的結果，所述系統可以確定腎神經的位置和/或 去除神經作用是否發生。監測這樣的生理反應的檢測器包括，例如，多普勒元件、熱電偶、壓 力傳感器、和成像手段(例如，熒光鏡透視、血管內部超聲等)。備選地，例如，可以直接使用電阻抗體層攝影術(“EIT”)或者其它電阻抗檢測法來監測電穿孔作用。其它的監測技術 和元件是顯而易見的。這樣的檢測器可以與PEF系統結合，或者它們可以是獨立的元件。另一個具體實施方案包括設置成將電場沿著靶點細胞的較長尺度排列的電極。例 如，神經細胞傾向于延長結構，長度極大地超過它們的橫向尺寸(例如，直徑)。通過排列電 場，以致場傳播的方向性優先地影響細胞的縱向方面，而不是細胞的橫向方面，預計可以應 用更低的場強來殺死或者使得靶點細胞失去能力。這希望保持植入裝置的電池壽命，減少 對鄰近結構的附屬作用，并且另外增強調控靶點細胞神經活性的能力。本發明的其它實施方案針對這樣的應用，即，其中在神經之上或之下的組織中的 細胞的縱向維度關于神經細胞的縱向方向是橫向的(例如，垂直或者另外以某種角度)。這 些實施方案的另一個方面是排列PEF的方向，以致所述電場沿著靶點細胞的較長的維度和 非靶點細胞的較短的維度排列。更具體地，動脈平滑肌細胞是典型的延長細胞，其以通常是 螺旋的方向圍繞動脈圓周，以致它們的較長維度是圓周性的而不是沿著動脈縱向進行的。 另一方面，腎叢的神經通常以動脈的縱向方向沿著動脈外部排列的。因此，預計應用一般沿 著動脈的縱向方向排列的PEF優先在靶點神經細胞中引起電穿孔，而沒有在相同程度上影 響至少一些非靶點動脈平滑肌細胞。這可以使得在血管內裝置的血管外膜或動脈周圍區域 中的神經細胞(靶點細胞)優先去除神經，而沒有在不理想的程度上影響血管的平滑肌細 胞。附圖簡述當結合附圖考慮下述詳細描述時，本發明的一些實施方案將是顯而易見的，在附 圖中，相似的參考符號始終是指相似的部件，并且附圖中

圖1是圖示人腎臟解剖的示意圖。圖2是顯示腎神經相對于腎動脈的位置的示意性詳圖。圖3A和3B分別是圖示選擇性影響腎神經的電流流動方向的示意性側面圖和端面 圖。圖4是按照本發明的一個實施方案具有多個電極的血管內導管的示意性側面圖， 特別是橫截面圖。圖5是按照本發明另一個實施方案具有一對彼此以理想的距離排列的可擴張的 螺旋電極的血管內裝置的示意性側面圖，特別是橫截面圖。圖6是按照本發明的另一個實施方案具有在可擴張的氣球上的第一電極和在導 管軸上的第二電極的血管內裝置的示意性側面圖，特別是橫截面圖。圖7是按照本發明的另一個實施方案具有沿著導管內腔輸送的擴張的第一電極 和由所述導管攜帶的互補性第二電極的血管內裝置的示意性側面圖，特別是橫截面圖。圖8是按照本發明的另一個實施方案具有可擴張的籃和在籃上的多個電極的血 管內裝置的示意性側面圖，特別是橫截面圖。圖9是圖8的裝置的示意性詳圖，其圖示按照本發明的另一個實施方案的一個電 極的實施方案。圖10是按照本發明的另一個實施方案具有接觸管壁的可擴張的環性電極和任選 的絕緣元件的血管內裝置的示意性側面圖，特別是橫截面圖。圖11A-11C是圖10的環形電極不同繞組的實施方案的示意性詳圖。
圖12具有圖11A-11C所示的繞組的圖10環電極的血管內裝置的示意性側面圖， 特別是橫截面圖。圖13是按照本發明的另一個實施方案具有環形電極和內腔輸送的 (luminally-delivered)電極的血管內裝置的示意性側面圖，特別是橫截面圖。圖14是按照本發明的另一個實施方案具有氣球導管與接近和遠離氣球排列的可 擴張的點接觸電極的血管內裝置的示意性側面圖，特別是橫截面圖。圖15是按照本發明的另一個實施方案具有氣球導管與接近和遠離氣球排列的電 極的血管內裝置的示意性側面圖。圖16A和16B是圖示按照本發明的一個實施方案使用圖15的裝置的方法階段的 示意性側面圖，特別是橫截面圖。圖17是按照本發明的另一個實施方案具有氣球導管和多個動力學可操縱的電極 的血管內裝置的示意性側面圖。圖18是按照本發明的另一個實施方案具有沿著氣球導管內腔布置的遠端電極的 血管內裝置的示意性側面圖。圖19A和19B是圖示使用圖18所示的血管內裝置調節具有不同的腎血管系統的 患者腎神經活性的方法的側面圖，特別是橫截面圖。圖20是圖示按照本發明的另一個實施方案具有多個沿著定中心元件的軸并且與 定中心元件直線排列的電極的血管內裝置的側面圖，特別是橫截面圖。圖21是圖示按照本發明的另一個實施方案具有設置成動態放射狀重新定位以促 進脈沖電場的聚焦的電極的血管內裝置的側面圖，特別是橫截面圖。圖22是圖示按照本發明的另一個實施方案具有灌注/抽吸導管的血管內裝置的 側面圖，特別是橫截面圖。圖23A-23C分別是側面圖特別是橫截面圖，和沿著橫斷線圖23A的A-A的橫截面 圖，圖示使用按照本發明的一個實施方案設置成電極至少部分通過管壁的血管內裝置的方 法。圖24A和24B是圖示按照本發明的另一個實施方案具有檢測或監測治療效果的檢 測器的血管內裝置的側面圖，特別是橫截面圖。詳述A.概述本發明涉及腎神經調節和/或其它神經調節的方法和裝置。更具體地，本發明涉 及使用脈沖電場完成電穿孔或電融合而進行腎神經調節的方法和裝置。當用于本文時，電 穿孔和電滲透作用是操作細胞膜或細胞內裝置的方法。例如，短的高能脈沖導致細胞膜上 的開孔。細胞膜上有孔的程度(例如，孔的大小和數目)和孔的持續時間(例如，暫時的或 永久的)是場強、脈沖寬度、工作周期、場方向、細胞類型和其它參數的函數。一般地，當更 低強度的場或較短的脈沖寬度終止時，孔通常自動關閉(這里定義為“可逆電穿孔”)。每 一細胞類型具有臨界閾值，高于所述閾值，孔不會關閉，以致孔的形成不再是可逆的；這一 結果定義為“不可逆電穿孔”、“不可逆擊穿”或“不可逆損傷”。在這一點上，發生由高有孔 性引起的細胞膜破裂和/或不可逆的化學不平衡。這樣的高有孔性可能是單個大孔和/或 多個更小的孔的結果。也適于用于腎神經調節的某些類型的電穿孔能量參數是具有亞微妙范圍持續時間的高電壓脈沖(納秒脈沖電場，或nsPEF)，其可以使得細胞膜完好無損，但是 以引起細胞死亡或破裂的方式改變細胞內裝置或細胞的功能。已經表明nsPEF的某些應用 通過誘導凋亡(apoptosis)或程序性細胞死亡(programmed cell death)而不是急性細胞 死亡而引起細胞死亡。并且，術語“包括”貫穿全文用來意指包括至少引用的特征，以便任 何更大量的相同特征和/或其它類型特征不被排除在外。本發明的一些實施方案提供誘導腎神經調節的血管內裝置，所述腎神經調節諸如 靶點神經中隨著時間消散的臨時性變化，對神經功能的持續控制，和/或去除神經作用。本 文所述的裝置和方法可以使用獲得理想的神經調節(例如，電穿孔作用)的任何適宜的電 信號或場參數，例如，任何電場。為了更好地理解血管內裝置的結構和使用這些裝置進行神 經調節的方法，理解人體腎臟解剖結構是有用的。B.神經調節方法的詵擇實施方案現在參考圖1，人腎臟解剖結構包括通過腎動脈RA供應有氧血的腎臟K，腎動脈RA 通過腹部大動脈AA與頭部相連。去氧血液通過腎靜脈RV和下腔靜脈IVC從腎臟流到心臟。 圖2更詳細地圖示腎臟解剖結構的部分。更具體地，腎臟解剖結構還包括沿著通常在動脈 外膜內的腎動脈RA的縱向維度而縱向延伸的腎神經RN。腎動脈RA具有平滑肌細胞SMC， 其圍繞動脈的角軸9螺旋而環繞動脈圓周，S卩，環繞動脈的圓周。因此，腎動脈的平滑肌細 胞具有橫斷腎動脈的縱向維度(即不平行)延伸的縱向或較長維度。腎神經和平滑肌細胞 的縱向維度的不重合(misalignment)定義為“細胞不重合”。參考圖3，腎神經和平滑肌細胞的細胞不重合可以用來選擇性地影響腎神經細胞， 而對平滑肌細胞具有減小的作用。更具體地，由于更大的細胞需要更少的能量超過電穿孔 的不可逆閾值，所以，本發明的一些電極的實施方案設置成將由所述電極產生的至少部分 電場沿著或者靠近要影響的細胞的較長維度排列。在具體的實施方案中，血管內裝置具有 這樣的電極，即，所述電極被設置成產生沿著或者靠近腎動脈RA的縱向維度排列的電場， 以影響腎神經RN。通過排列電場，以便所述場優先影響細胞的縱向方面，而不是細胞的直徑 或輻射狀方面，可以使用更低的場強來使細胞壞死。如上文所提及的那樣，預計這可以減少 能量消耗，并且減輕對電場中非靶點細胞的作用。類似地，關于神經細胞的較長維度，在靶點神經之上或之下的組織的縱向或較長 的維度是垂直的或另外偏離軸線的(off-axis)(例如，橫截的)。因此，除了沿著靶點細胞 的縱向或較長維度排列PEF之外，PEF可以沿著非靶點細胞的橫向或較短維度傳播(S卩，以 致PEF至少部分沿著非靶點平滑肌細胞SMC排列之外傳播)。因此，如在圖3中所示，使用 具有通常沿著腎動脈RA的縱向維度L排列的傳播線Li的PEF，預計優先在靶點腎神經RN 細胞中引起電穿孔、電融合、去除神經作用或其它神經調節，而不會不適當地影響非靶點動 脈平滑肌細胞SMC。脈沖電場可以以沿著腎動脈縱軸的單個平面傳播，或者可以以沿著從 0° -360°的任何角面(angular segment) 0的縱向方向傳播。圖3所示方法的實施方案可以具有關于本發明血管內方法和裝置的具體應用。例 如，置于腎動脈內的PEF導管可以傳播具有縱向部分的電場，所述電場在腎神經RN和管壁 的平滑肌細胞SMC區域沿著動脈的縱向維度排列運行，以致動脈壁保持至少基本上是完好 的，而外部的神經細胞被破壞。 C.神經調節的系統和其它方法的實施方案
圖4顯示按照本發明的血管內脈沖電場裝置200的一個實施方案，所述裝置包括 一個或多個電極，所述電極設置成與腎血管系統內的靶點區域物理接觸，并且將脈沖電場 輸送穿過血管系統的壁。裝置200顯示位于患者腎動脈RA內，但是它可以位于其它血管 內位置(例如，腎靜脈)。裝置200的這一實施方案包括血管內導管210，其具有近端部件 211a、遠端部件211b、和在遠端部件211b的多個遠端電極212。近端部件211a通常具有將 導管210偶聯到脈沖發生器上的接線盒，并且這一實施方案中的遠端部件211b具有螺旋構 型。裝置200電偶聯到位于患者近端和外部的脈沖電場發生器100上；電極212通過導管 210電偶聯到發生器上。發生器100可以用于下文所述的本發明的任何實施方案中，用于輸 送具有理想場參數的PEF。應該理解，即使所述發生器沒有明確地顯示或者描述具有任何變 化，下文所述的實施方案的電極也可以與發生器連接。導管210的螺旋遠端部件211b被設置成與管壁并列(appose)，并且將電極212引 入到血管外神經結構的最近處。螺旋的斜度可以變化，以提供較長的治療區域，或者將相鄰 治療區域的圓周重疊減到最小，以減少形成狹窄的危險。這種斜度變化可以通過將多個不 同斜度的導管組合形成導管210而獲得，或者通過應用內部牽引線、調節插入到導管內的 軸、定型置于導管上的鞘調整導管210的斜度而獲得，或者通過任何其它適當的方式在原 位或者在引入到機體之前而改變所述斜度。沿著斜度長度的電極212可以是單個電極，普通但是分節的電極，或者普通而連 續的電極。例如，普通連續電極可以包括在導管210的螺旋部分內部形成或者置于其上的 傳導線圈。例如，普通但是分節的電極可以通過提供適合導管的螺旋部分的有槽管而形成， 或者通過電連接一系列的單個電極而形成。單個電極或電極組212可以設置成提供雙極信號，或者所有的電極或電極子集可 以與獨立的外部患者接地組合在一起用于單極應用(例如，接地盒可以置于患者腿上)。電 極212可以動態地分配以促進任何電極之間和/或任何電極和外部接地之間的單極和/或 雙極能量輸送。導管210可以以在鞘150內部不引人注意的輸送構型輸送到腎動脈RA。一旦位于 動脈內部，導管可以自動膨脹或者主動膨脹，例如，通過牽引線或者氣球而膨脹，與動脈內 壁接觸。然后，脈沖電場可以通過PEF發生器100產生，通過導管210傳導到電極212，并且 通過電極212輸送穿過動脈壁。在許多應用中，電極的排列使得脈沖電場沿著動脈的縱向 維度排列，以沿著腎神經調控神經活性(例如，去除神經作用)。例如，這可以通過不可逆的 電穿孔、電融合和/或在神經細胞中誘導凋亡而實現。圖5圖示按照本發明的另一個實施方案的腎調節裝置220。裝置220包括一對導 管222a和222b，其分別具有可擴張的遠端部件223a和223b，223a和223b分別具有螺旋電 極224a和224b。在患者腎血管系統內部，螺旋電極224a和224b在空間上彼此距離理想的 距離。電極224a-b可以以兩極方式作用，以致一個電極是作用電極，另一個電極是回流電 極。電極之間的距離可以按照需要改變，以改變場強和/或受電極調控的神經片段的長度。 所述可擴張的螺旋電極可以包括形狀_記憶特性，所述形狀_記憶特性促進自動膨脹，例如 在穿過鞘150后自動膨脹，或者所述電極可以主動膨脹以與管壁接觸，例如，通過膨脹的氣 球或通過牽引線等而主動膨脹。導管222a-b優選地在除電極224a-b的遠端螺旋以外的區 域是電絕緣的。
圖6圖示裝置230，其包括具有可擴張的氣球234的氣球導管232，圍繞氣球234 排列的螺旋電極236，和在導管232軸上的軸電極238。軸電極238可以如所示那樣位于可 擴張的氣球234的近端，或者軸電極238可以位于可擴張的氣球234的遠端。當將裝置230輸送到靶點血管時，例如位于腎動脈RA內部時，可擴張的氣球234 和螺旋電極236排列在不引人注意的輸送構型內。如圖6所示，一旦所述裝置已經位于需 要的位置，可擴張的氣球234可以膨脹，推動螺旋電極236與管壁物理接觸。在這一實施方 案中，軸電極238不與管壁物理接觸。在常規熱RF能量輸送和相對非熱脈沖RF能量輸送領域內，公知能量可以從距離 組織本身的短距離傳導到要治療的組織。因此，可以理解“神經接觸”包括系統元件與神經 的物理接觸，以及沒有物理接觸的單獨的電接觸，或者兩者的組合。任選地可以提供定中心 元件，以將電極置于血管的中心區域。例如，所述定中心元件可以包括可擴張的氣球諸如裝 置230的氣球234、或下文所述的可擴張的籃。一個或多個電極可以位于定中心元件的中心 軸上——與所述元件縱向排列或者位于所述元件的一側或兩側——如同裝置230的軸電極 238。當應用氣球導管諸如導管232時，膨脹的氣球可以作用為增加阻抗的絕緣體，以引導 脈沖電場沿著理想的電流路徑。顯而易見可以應用備選的絕緣體。如圖6所示，當螺旋電極236與腎動脈RA的壁物理接觸時，發生器100可以產生 PEF，以致電流以兩極方式在螺旋電極236和軸電極238之間通過。PEF沿著線Li在電極之 間傳導，線Li通常沿著動脈縱向維度延伸。氣球234在患者血管內局部絕緣和/或增加阻 抗，以致PEF通過螺旋和軸電極之間的管壁而傳導。這聚焦了能量，增強去除神經作用和/ 或患者腎神經的其它神經調節作用，例如，通過不可逆的電穿孔進行。圖7圖示按照本發明的另一個實施方案與圖4-6所示的那些裝置相似的裝置240。 裝置240包括具有可擴張的氣球244的氣球導管242和位于可擴張的氣球244近端的軸電 極246。裝置240還包括可擴張的螺旋電極248，其設置成用于通過導管242的導線內腔 243進行輸送。圖7所示的螺旋電極248是自動擴張的。如圖7所示，在將導管242置于靶點血管(例如，腎動脈RA)后，氣球244膨脹直到 它接觸到管壁，以將軸電極246容納在血管內的理想位置，并且絕緣或者增加血管內部的 阻抗。氣球244通常設置成還將軸電極246位于血管內的中心，或者另外間隔軸電極距離 管壁理想的距離。在氣球244膨脹后，螺旋電極248沿著內腔243推進，直到螺旋電極248 超過導管軸；然后電極248擴張或者另外移動成螺旋構型以便與管壁物理接觸。然后，兩極 脈沖電場可以沿著線Li在螺旋電極148和軸電極246之間輸送。例如，螺旋電極248可以 包括作用電極，并且軸電極246可以包括回流電極，反之亦然。現在參考圖8，描述了包括可擴張的籃的裝置，所述籃具有多個電極，其可以擴張 與管壁接觸。裝置250包括導管252，其具有可擴張的籃254，籃254由多個圓周支柱或成 員形成。多個電極256沿著籃254的成員形成。籃的每一成員示例性地包括兩極電極對， 所述兩極電極對設置成與腎動脈RA壁或者另一理想的血管壁接觸。例如，籃254可以由多個形狀-記憶線或帶構成，諸如鎳鈦諾(Nitinol)、彈簧鋼或 埃爾吉洛伊非磁性合金線或帶，它們形成籃成員253。當籃成員包括帶時，帶可以移動，以便 增加接觸管壁的表面區域。籃成員253分別在近端和遠端連接255a和255b與導管252偶 聯。在這樣的構型中，籃可以折疊(collapsed)以在鞘150內輸送，并且一旦從鞘內移出，就可以自動膨脹與動脈壁接觸。近端和/或遠端連接255任選地可以設置成沿著導管252 的軸調動具體的或不具體的距離，以促進籃的膨脹和折疊。籃254備選地可以由開槽的和/或激光切割的hypotube形成。在這樣的構型中， 例如，導管252可以包括相對于彼此可以移動的內軸和外軸。籃254的遠端連接255b可以 偶聯到內軸上，并且籃的近端連接255a可以偶聯到外軸上。籃254可以通過使得導管252 的內軸和外軸接近，從而使得籃的極端和遠端連接255接近并且擴張所述籃，而從折疊的 輸送構型擴張成為圖8的展開構型。同樣地，所述籃可以通過分離導管的內軸和外軸而折 疊。如圖9所示，單個電極可以驗證籃支柱或成員253排列。在一個實施方案中，所 述支柱由用絕緣材料包被的傳導材料形成，并且電極256可以通過去除絕緣涂層區域而形 成。絕緣任選地可以只沿著成員的放射狀外表面去除，以便電極256在它們的放射狀內表 面保持絕緣；預計這將把外部電流導入管壁內。另外，或者作為圖9的制造技術的備選方案，電極可以固定在籃254的支柱或成員 的內部表面、外部表面或者包埋在其中。沿著每一支柱或成員放置的電極可以包括單個電 極、普通但是分節的電極、或者普通而連續的電極。單個電極或電極組可以與外部患者接地 組合在一起作用，用于單極用途。如圖8的實施方案所示使得電極256與管壁接觸的一個優點是它可能減少獲得腎 去除神經作用或其它的神經調節而對絕緣元件諸如可擴張的氣球的需求。然而，應該理解， 例如，這樣的絕緣元件可以在籃內提供并且擴張。此外，使得電極接觸壁可以提供提高的場 幾何學，即，可以提供更加驗證血管縱軸排列的電場。這樣的接觸電極還可以在治療之前促 使神經調節之前、之中或之后的腎神經刺激到達導管252的更好位置，或者監測治療的功 效。在裝置250的一種變體中，電極256可以沿著導管252的中心軸排列，并且籃254 可以簡單地將電極定于管內中心，以促使能量穿過管壁更精確地輸送。這種構型可以非常 適合精確靶向血管或血管外組織，諸如圍繞腎動脈的腎神經。準確衡量籃或其它定中心元 件與動脈的尺寸提供位于中心的電極和動脈壁之間的距離，當需要時，其可以用來引導和/ 或聚焦電場。這種構型可以用于高密度聚焦超聲或微波應用，而且當需要時可以適于與任 何其它的能量形式一起應用。現在參考圖10，預計形成于腎動脈壁的圓周接觸的電極可以提供更完全的腎去除 神經作用或腎神經調節作用。在圖10中，描述了本發明包括環形電極的一種變體。裝置 260包括導管262，其具有可擴張的環形電極264a和264b，所述電極設置成于管壁接觸。電 極可以通過支柱266附著到導管262的軸上，并且導管262可以設置成通過不引人注意的 鞘150輸送到腎動脈RA。支柱266可以自動擴張或者可以主動地或機械地擴張。導管262 包括導線內腔263用于推進導線。導管262還包括任選的膨脹的氣球268，其可以作用為增 加阻抗的絕緣元件，用于優先引導在電極264之間傳導的電流穿過動脈壁。圖11A-11C圖示環形電極264的各種繞組實施方案。如所示的那樣，例如，環形電 極可以繞組在線圈上(圖11A)，Z字形(圖11B)或曲折構型(圖11C)。按照需要，繞組的 周期可以是特異的。此外，繞組類型、周期等可以沿著電極圓周而變化。參考圖12，描述了裝置260的一種變體，其包括環形電極264’，環形電極264’具有在圖11C中所示的一種曲折繞組實施方案中的正弦繞組。支柱266示例性地附著到正弦 曲線的頂點。電極264’的繞組可以提供比電極264更大的沿著管壁的接觸區域，同時仍然 促使裝置260的包復物在鞘150內輸送和取回。圖13圖示裝置260的另一種變體，其包括近端環形電極264a，并且還包括通過導 管262的導線內腔263輸送的遠端電極270。遠端電極270是非擴張性的，并且通過導管 262位于血管中心。遠端電極270可以是于脈沖電場發生器相連并且用作電極的標準導線。 然而，應該理解，電極270備選地可以設置成擴張與管壁接觸，例如，可以包括環形或螺旋 形電極。通過導管262的內腔輸送遠端電極可以減少裝置260的輸送輪廓(delivery profile)和/或可以提高裝置的撓性。此外，通過導線內腔輸送遠端電極可以作為安全特 征，其確保醫藥從業者在輸送PEF之前移除置于內腔263的任何導線。它還允許定制治療 長度，以及在旁側分支部門的治療，如下文所述。環形電極264和264’任選地可以是沿著它們的放射狀內表面而電絕緣，而它們接 觸管壁的放射性外表面是暴露的。這可以減少血栓形成的危險，并且還可以提高或增強沿 著血管縱軸的電場的方向性。這還可以促使減小中斷神經纖維所需的場電壓。至少部分絕 緣所述環形電極所用的材料可以包括，例如，PTFE、ePTFE、FEP、chronoprene、硅氧烷、氨基 甲酸乙酯、Pebx等。參考圖14，描述了裝置260的另一種變體，其中環形電極被位于支架 266末端的點電極272取代。點電極可以與支柱266 —起折疊用于通過鞘150輸送，并且可 以與支柱一起自動擴張與管壁接觸。在圖14中，導管262示例性地包括在氣球268的每一 側面的4個點電極272。然而，應該理解，可以圍繞導管262的圓周提供任何需要數目的支 架和點電極。在圖14中，裝置260示例性地包括在氣球268每一側面上的4個支柱266和4個 點電極272。通過應用所有位于遠端的電極272b作為作用電極，和所有近端電極272a作為 回流電極，或者反之亦然，電場傳播所沿著的線Li可以沿著血管縱軸排列。線Li與血管的 旋轉軸交迭的程度可以通過詳細說明圍繞導管圓周的點電極272的角度定位和密度，以及 通過詳細說明PEF的參數而具體化。現在參考圖15，描述了血管內PEF導管的另一種變體。裝置280包括導管282， 其具有任選的膨脹的氣球或定中心元件284，沿著導管軸位于氣球每側的軸電極286a和 286b，以及任選的沿著導管軸放置的輻射不透過性的標記288，它們與氣球一起用直線圖 示。氣球284作為電極286的定中心元件，并且作為引導電場的電絕緣體，如先前所述那樣。由于準確衡量氣球284和靶點動脈之間的尺寸設定了位于中心的電極286和動脈 壁之間的已知距離，這可以用于當詳細描述PEF的參數時，所以，裝置280可以部分很好地 適用于獲得需要的動脈或動脈外組織的精確靶向。備選地，電極286可以附著到氣球284 上，而不是附著到導管283的中心軸上，以致它們可以接觸動脈壁。在這樣的變體中，電極 可以固定在氣球壁的內表面、外表面或包埋在其中。沿著導管282的長度排列的電極286可以是單個電極、普通但是分節的電極、或普 通而連續的電極。此外，電極286可以設置成提供兩極信號，或者電極286可以一起或單獨 地與分離的患者接地組合應用，用作單極用途。現在參考圖16，描述了使用裝置280實現腎去除神經作用的方法。如圖16A所示，導管282可以放置在腎動脈RA內需要的位置，氣球和定中心元件可以膨脹以使得電極286 位于中心，并且任選地提供電絕緣性，并且，例如，PEF可以以兩極性方式在近端電極和遠端 電極286之間輸送。預計PEF沿著治療區域11\將實現腎去除神經作用和/或神經調節作 用。如果需要在腎動脈的其它部分調控神經活性，氣球284可以至少部分地放氣縮小，并且 導管可以放置在第二需要的治療區域T2，如在圖16B中所示。醫學執業者任選地可以應用 輻射透不過的標記288的熒光成像以將導管282導向治療的理想位置。例如，醫學執業者 可以使用所述標記以確定治療區域和T2之間的重疊區域0，如圖示。參考圖17，描述了裝置280的一種變體，氣包括多個位于氣球284的近端的動態 可控的電極286。在一種變體中，任何一個近端電極286a可以以兩極方式與遠端電極286b 通電，以提供作用電極和回流電極之間縱向距離的動態控制。這改變了治療區域的大小和 形狀。在另一種變體中，近端電極286a的任何子集可以一起通電作為在近端電極和遠端電 極286b之間建立的兩極電場的作用電極或回流電極。盡管圖17所示的裝置280有3個近端電極286a，但是應該理解，裝置280可以具 有任何備選數目的近端電極。此外，除了多個近端電極，或者作為備選方案，裝置280可以 具有多個遠端電極286b。另外，一對電極中的一個可以偶聯到導管282上，并且另一個電極 可以通過導管的內腔輸送，例如通過導線內腔輸送。導管和內腔-輸送的電極可以重新相 對于彼此定位，以改變電極之間的分離距離。這樣的變體還可以輔助各種腎血管系統異常 癥的治療。在到目前所述的裝置280的變體中，遠端電極偶聯到氣球284遠端的導管282的 軸上。遠端電極可以應用導管282內的內腔，例如，用于發送作為接地的導線。另外，氣球 284遠端的導管282部分足夠長，足以容納遠端電極。導管通常在金屬的和/或傳導的導線上輸送。在許多包括導管的干涉治療中，在 治療過程中并不將導線去除。由于裝置280設置成輸送脈沖電場，如果不將導線去除，那么 對于在能量輸送過程中接觸導線的任何人可能存在電擊的危險。這種危險可以通過應用聚 合物-包被的導線而減小。參考圖18，描述裝置280的另一種變體，其中圖16和17的遠端電極286b已經被 遠端電極270取代，遠端電極270設置成沿著導管內腔移動，如先前在圖13中所述那樣。顯 而易見地，近端電極286a備選地可以由內腔-輸送的電極取代，以便電極286b和270形成 兩極電極對。電極270不利用導管282內的其它內腔，這可能減少輪廓(profile)。另外， 氣球遠端導管的長度不必占用遠端電極的長度，這可以增加撓性。此外，導線必須在治療之 前調換電極270，這減少無意被電擊的危險。在一種變體中，電極270任選地可以用作導線， 在電極270之上導管282在輸送PEF之前被推進到位，因而避免了調換導線和電極的許愿 好。備選地，標準金屬導線可以簡單地通過將所述標準導線與脈沖電場發生器連接而用作 電極270。遠端電極270可以延長到超出導管282遠端末端的任何理想的距離。這可以提 供治療區域長度的動態變化。此外，這可能有助于在減小的直徑的遠端血管系統內的治療。參考圖19，可以理想地在從主血管延伸出來的一個或多個血管分支內進行治療， 例如，在鄰近腎門的腎動脈的分支內進行治療。此外，可以理想地在腎血管系統的異常的或 少見的分支內進行治療，這在少數患者中觀察到。如圖19A所示，遠端電極270可以置于腎 動脈RA的這樣的分支內，而導管282位于所述動脈的主分支內，如圖19B所示，可以提供多個遠端電極270，并且置于腎動脈的許多常見的或罕見的分支內，而導管保持在主動脈分支 內。參考圖20，描述了血管內PEF的另一種變體。裝置290包括包括導管292，導管 292具有多個與定中性元件296直線放置的軸電極294。定中心元件296示例性地包括可 擴張的籃，諸如先前在圖8中所述的可擴張的籃254。然而，應該理解定中心元件備選地可 以包括氣球或任何其它定中心元件。電極294可以以兩極或單極形式應用。現在參考圖21，描述了本發明的另一種變體，其包括設置成將一個或多個電極相 對于血管壁動態輻射狀放置的電極，因而促進由所述電極輸送的脈沖電場的聚焦。裝置300 包括導管302，導管302具有與嵌套的可擴張元件直線放置的電極304。所述嵌套的可擴張 元件包括內部可擴張元件306和外部可擴張元件308。電極304沿著內部可擴張元件排列， 而外部可擴張的定中心元件設置成使導管302位于血管中心并且穩定之。內部元件306可 以膨脹以改變度數，如由醫學執業者所需要的那樣，以動態改變電極304的輻射狀位置。這 種動態輻射狀重新定位可以用來聚焦由電極304輸送的能量，以便它被輸送到靶點組織。嵌套元件306和308可以包括氣球-在-氣球中的排列，籃-在-籃中的排列，氣 球和籃的某種組合，或者其它可擴張的嵌套結構。在圖21中，內部可擴張元件306示例性 地包括可擴張的籃，而外部可擴張的定中心元件308示例性地包括可擴張的氣球。電極302 沿著內部氣球306的表面排列。本文所述的本發明的任何變體任選地可以設置成在能量應用之前、之中或之后將 試劑灌輸到治療區域，例如，以增強或者改進能量的神經破壞或神經調節作用，以保護或者 臨時轉移非靶點細胞，和/或促進顯現。灌輸試劑的其它應用是顯而易見的。如果需要，細 胞對灌輸細胞的吸收可以通過在灌輸試劑的存在下起始細胞中的可逆電穿孔作用而增強。 當應用氣球定中心元件時，灌注可能是特別理想的。灌輸劑(infusate)可以包括，例如，鹽 水或者肝素化的鹽水、保護劑諸如Poloxamer-188、或抗增殖劑。本發明的變體另外或者備 選地可以設置成抽吸式的。例如，灌輸端口或出口可以在鄰近定中心裝置的導管軸上，定中 心元件可以是多孔的(例如，“滲漏的”氣球)，或者籃支柱可以由空心hypotubes制成，并 且是開縫或者穿孔的以允許灌注或抽吸。參考圖22，描述了本發明包括灌輸/抽吸PEF導管的變體。裝置310包括導管 312，導管312分別具有近端和遠端膨脹的氣球314a和314b。近端軸電極316a位于沿著導 管312的軸的氣球之間，而遠端電極316b位于沿著導管軸的氣球的遠端。一個和多個灌輸 或抽吸孔318沿著鄰近近端電極316a氣球之間的導管312的軸排列。裝置310可以以各種方式應用。在第一種應用方法中，導管312位于靶點血管內 部，諸如位于腎動脈RA內，在理想的位置。一個或兩個氣球充滿氣，并且保護劑或其它灌輸 劑通過在接近電極316a的氣球之間的孔318灌輸。適于起始可逆電穿孔的PEF由電極316 輸送，以促進血管壁內非靶點細胞對灌輸劑的吸收。保護劑的輸送可以由第一膨脹的遠端 氣球314b而增強，然后灌輸保護劑，其取代血液，然后充入近端氣球314a。剩余的灌輸劑任選地可以抽吸出來，以便當起始神經細胞的不可逆電穿孔時，它 在后續PEF應用過程中是不可用的。抽吸可以通過在抽吸過程中將一個氣球至少部分地放 氣而實現。備選地，抽吸可以用碰撞的氣球這樣實現，例如，通過灌輸鹽水與抽吸組合，以沖 洗膨脹的氣球之間的血管部分。這樣的血液沖洗可以減少在PEF應用過程中沿著近端電極316a形成凝塊的危險。此外，在能量應用過程中的沖洗可以冷卻電極和/或動脈壁的細胞。 這樣的細胞冷卻可以包括細胞免受不可逆電穿孔損傷，可能減少對保護劑灌輸的需求。在灌輸和任選地抽吸后，適于在靶點神經細胞中起始不可逆電穿孔作用的PEF可 以沿著電極316輸送，以去除神經或者調控神經活性。在備選方法中，保護劑的灌輸可以在 起始電穿孔作用過程中或之后進行，以保護非靶點細胞。例如，保護劑可以堵塞或者充滿非 靶點細胞中通過不可逆電穿孔作用形成的孔。在另一種備選方法中，冷卻的(例如，低于體溫)肝素化的鹽水溶液可以同時在膨 脹的氣球之間灌輸和抽吸，以沖洗氣球之間的區域，并且減少血管壁細胞對電穿孔作用的 敏感性。預計這在應用適于起始不可逆電穿孔作用的PEF過程中進一步保護細胞。這樣的 沖洗任選地可以在脈沖電場的整個應用過程中持續進行。熱電偶或其它溫度傳感器任選地 可以位于氣球之間，以便可以調節冷卻的灌輸劑灌輸的速率，以保持需要的溫度。冷卻的灌 輸劑優選地不冷卻靶點組織，例如，腎神經。保護劑，諸如Poloxamer-188，任選地可以在治 療后作為附加的安全檢測而灌注。灌輸備選地可以通過滲漏的氣球導管而實現。此外，可以應用具有至少一個電極 的冷氣球導管(cryoballoon catheter)。冷氣球可以在血管部分內部膨脹，以局部減少血 管部分的溫度，例如，以在輸送電場過程中，保護所述部分和/或誘導血管壁的熱程序性細 胞死亡。例如，電場可以包括PEF或熱、非脈沖電場，諸如熱RF電場。現在參考圖23，描述了設置成通過至少部分穿過血管壁的電極的PEF導管的變 體。例如，所述電極可以位于腎靜脈內，然后通過腎靜脈壁，以便它們位于Gerota's或腎筋 膜，并且在腎動脈附近或者至少部分圍繞腎動脈。在這種方式中，電極可以在輸送脈沖電場 之前被置于靶點腎神經纖維的鄰近。如圖23A所示，裝置320包括導管322，導管322具有針形端口 324和定中心元件 326，定中心元件326示例性是一種膨脹的氣球。導管322還任選地可以包括輻射透不過的 標記328。針形端口 324設置成從中穿過針330，而針330設置成穿過電極340。腎靜脈RV與腎動脈RA平行。一種成像形式，諸如血管內超聲，可以用來確定腎動 脈相對于腎靜脈的位置。例如，血管內超聲元件任選地可以結合在導管322內。導管322 可以應用公知的經皮技術而置于腎靜脈RV內部，并且定中心元件326可以膨脹以將導管穩 定在靜脈內。然后針330可以以某種方式通過導管322并且從針端口 324穿出，從而針穿 透腎靜脈壁，并且進入Gerota’ s或腎筋膜F。輻射不透過性標記328可以用熒光鏡顯現， 以在調整針330之前正確地引導針端口 324的方向。電極340通過針330調整，至少部分環繞腎動脈RA，如在圖23A和23B中所示。電 極的持續推進可以進一步環繞動脈，如在圖23C中所示。隨著電極調整，刺激和/或PEF電 穿孔波形式可以用來去除神經或調控腎神經。針330任選地可以在治療之前部分或完全地 縮回，以便電極340環繞更多的腎動脈部分。另外，為了提供單極PEF，可以提供和/或開動 單一電極340。灌輸劑任選地可以從針330灌輸到筋膜F，以通過產生電極的放置空間而促進電 極340的放置。灌輸劑可以包括，例如，流體、加熱的或冷卻的流體、空氣、C02、鹽水、造影劑、 凝膠、傳導性流體、或任何其它的空間占據性物質——不管是氣體、固體或液體。還可以注 射肝素化的鹽水。鹽水或高滲鹽水可以增強電極340之間的傳導性。另外或者備選地，藥物和/或藥物輸送元件可以通過針灌輸或者置于筋膜內。治療后，電極340可以在針330內部縮回，并且針330可以在導管內通過針端口 324而縮回。針330任選地足夠小，足以發生最小的出血，并且相當迅速地獲得止血。為了 阻滯血流并且促進凝固過程，氣球定中心元件326任選地可以在收回針330之后保持膨脹 一段時間。備選地，氣球導管可以在移除裝置320后推進到腎靜脈并且膨脹。參考圖24，描述了本發明包括檢測或監測治療效果的檢測器或其它元件的變體。 除了輸送去除神經的或調控的PEFs，本發明的變體可以設置成輸送刺激電場。這些刺激場 可以用來準確定位治療裝置，和/或監測調控神經活性中的治療效果。這可以通過監測已 知受腎神經刺激影響的生理參數的反應而實現。這樣的參數包括，例如，腎素水平、鈉水平、 腎血流和血壓。刺激還可以用來刺激去除神經作用，以監測治療效果當將腎神經去除神經 后，針對刺激的已知生理反應應該不再應答這樣的刺激而發生。傳出神經刺激波形可以，例如，包括大約1-lOHz的頻率，而傳入神經刺激波形可 以，例如，包括高達大約50Hz的頻率。波形振幅可以，例如，在大約50V范圍，而脈沖持續時 間可以，例如，在高達大約20毫秒的范圍。當血管內輸送神經刺激波形時，如在本發明的一 些實施方案中那樣，可以調節場參數諸如頻率、振幅和脈沖持續時間，以促進波形通過血管 壁輸送到靶點神經。此外，盡管已經描述了刺激波形的示例性參數，但是應該理解，當需要 時可以應用任何備選的參數。在先前所述的本發明的變體中用來輸送PEFs的電極還可以用來將刺激波形輸送 到腎血管系統。備選地，所述變體可以包括設置用于刺激的獨立的電極。作為另一種備選 方案，可以提供分離的刺激裝置。應用刺激確定腎神經的一種方法是刺激所述神經，以便如果腎神經沒有被去除神 經或調控，那么腎血流受到影響——或者將受到影響。刺激作用減少腎血流，并且這一反應 可以由去除神經作用而被減弱或消除。因此，在神經調控之前的刺激預計將減少血流，而當 使用如神經調整之前相似的刺激參數和位置時，神經調控之后的刺激預計將不會將血液流 動減少到相同的程度。這一現象可以用來定量腎神經調節的程度。本發明的變體可以包括 監測腎血液流動的元件，或者監測已知受腎刺激影響的的任何其它腎生理參數的元件。在圖24A中，描述了圖16的裝置280的變體，其包括監測腎血液流動的元件。具 有多普勒超聲傳感器352的導線350沿著導管282的內腔推進，用于監測腎動脈RA內部的 血液流動。多普勒超聲傳感器352設置成檢測流經動脈的速率(velocity)。然后，流動速 度可以按照下式計算Q = VA (1)其中Q等于流動速度(flow rate)，V等于流動速率(flow velocity)，以及A等 于橫截面面積。腎血流的基線可以通過在輸送刺激波形之前來自傳感器352的檢測而確 定，然后刺激可以在電極286之間輸送，優選地使得氣球284縮小。腎血流從基線的改變， 或者其的缺少，可以用傳感器352監測，以確定神經調節和/或腎神經去除神經作用的最佳位置。圖24B示例圖24A的裝置的變體，其中多普勒超聲傳感器352偶聯到導管282的 軸上。傳感器352示例性地位于氣球284的近端，但是應該理解，傳感器備選地可以位于氣 球的遠端。
除了通過多普勒超聲作為血管內監測腎血液流動的備選方案之外，這樣的監測任 選地可以從患者外部進行，因而腎血液流動可以從皮膚上可見(例如，使用超聲傳感器)。 在另一變體中，可以使用一種或多種血管內壓力換流器，以感應壓力的局部變化，這可能是 腎血流的指征。作為另一種備選方案，例如，可以通過檢測在已知分離距離的點之間傳導的 血管內溫度輸入的時間間隔的熱稀釋(thermodilution)而確定血液速率。例如，熱電偶可以結合在每一電極286內，或者在每一電極286的附近提供，并且 冷卻的(即，低于體溫)的流體或鹽水可以在鄰近熱電偶的地方灌輸。在熱電偶之間記錄 的溫度下降的時間間隔可以用來定量流動特征。目的流動特征的基線估計值可以在刺激腎 神經之前確定，并且可以與在刺激后確定的特征的第二估計值進行比較。商業可購的裝置任選地可以用來監測治療。這樣的裝置包括，例如，可從加利福尼 亞州 Rancho Cordova 的 Volcano Therapeutics Inc.獲得的 SmartWireTM、FlotWire 和 ffaveffire ,以及可從瑞典 Uppsala 的 RADIMedical Systems AB 獲得的 Pressure Wire 。 其它的商購裝置將是顯而易見的。電穿孔的程度另外或備選地可以使用電阻抗體層攝影術 (“EIT”)或其它電阻抗檢測法諸如電阻抗指數直接監測。盡管上文描述了本發明的優選的示例性變體，但是對于本領域的技術人員顯而易 見地可以進行各種改變和改進，而不背離本發明。例如，盡管主要描述了變體與脈沖電場組 合使用，但是應該理解，當需要時可以輸送任何其它電場。在附上的權利要求中意欲覆蓋落 入本發明真正的精神和范圍內的所有這樣的改變和改進。
權利要求
用于腎神經調節的裝置，所述裝置包括脈沖電場發生器；和設置成經皮放置在腎血管系統鄰近的裝置，其中所述裝置包括與脈沖電場發生器電偶聯的電極，當所述裝置位于腎血管系統的鄰近時，所述電極用于將脈沖電場輸送到腎神經。
2.權利要求1的裝置，其中所述裝置被設置成鄰近腎血管系統放置，并且其中所述電 極設置成當所述裝置至少部分位于鄰近腎血管系統處時將脈沖電場輸送到腎神經。
3.權利要求1的裝置，其中所述裝置設置成經皮血管內放置于腎血管系統，并且其中 所述電極設置成當所述裝置至少部分位于鄰近腎血管系統處時將脈沖電場輸送到腎神經。
4.權利要求1的裝置，其中所述脈沖電場發生器設置成產生在腎神經中誘導不可逆電 穿孔作用的脈沖電場。
5.權利要求3的裝置，其中所述裝置設置成以下列各項排列(a)減少的輸送構型，用 于在患者內移動，和(b)擴張的治療構型，用于將脈沖電場輸送到腎神經。
6.權利要求5的裝置，其中所述電極設置成與腎血管系統的壁物理接觸。
7.權利要求6的裝置，其中所述電極選自由可擴張的螺旋電極、可擴張的環形電極、可 擴張的點接觸電極以及它們的組合組成的組。
8.權利要求5的裝置，其中所述裝置還包括可擴張的定中心元件，其設置成與腎血管 系統的壁物理接觸。
9.權利要求8的裝置，其中所述可擴張的定中心元件選自由膨脹的氣球、可擴張的籃 以及它們的組合組成的組。
10.權利要求8的裝置，其中所述電極位于可擴張的定中心元件上，并且設置成與腎血 管系統的壁物理接觸。
11.權利要求8的裝置，其中所述裝置還包括軸，并且所述電極位于所述裝置的軸上。
12.權利要求11的裝置，其中所述裝置還包括與定中心元件縱向排列的軸，并且所述 電極位于軸上。
13.權利要求8的裝置，其中所述電極包括位于所述定中心元件近端的第一電極，并且 所述裝置還包括位于所述定中心元件遠端的第二電極，并且其中所述第一和第二電極是兩 極電極對。
14.權利要求8的裝置，其中所述定中心元件設置成將腎血管系統的部分電絕緣化，并 且將脈沖電場引導到腎神經。
15.權利要求3的裝置，其中所述電極是第一電極，并且所述裝置還包括有導線內腔的 導管，和設置成沿著導線內腔移動的第二電極。
16.權利要求15的裝置，其中所述第二電極與脈沖電場發生器電偶聯，并且設置成以 兩極方式與裝置的第一電極一起應用。
17.權利要求1的裝置，其中所述電極包括第一電極，并且所述裝置還包括第二電極以 確定兩極電極對。
18.權利要求1的裝置，其中所述電極包括第一動態可控的電極，并且所述裝置還包括 與脈沖電場發生器電偶聯的多個其它動態可控的電極。
19.權利要求1的裝置，其中所述第一電極和脈沖電場發生器還設置成輸送刺激電場。
20.權利要求3的裝置，其中所述裝置設置成相對于腎血管系統的壁輻射狀地控制性地移動所述電極。
21.權利要求1的裝置，其中所述脈沖電場發生器設置成產生在腎神經中誘導電融合 的脈沖電場。
22.權利要求3的裝置，其中所述電極設置成部分或完全地穿過腎血管系統的壁。
23.權利要求22的裝置，其中所述電極設置成至少部分環繞患者的腎動脈。
24.權利要求23的裝置，其還包括設置成沿著腎血管系統的壁灌輸試劑的灌注元件。
25.權利要求24的裝置，其中所述灌注元件設置成產生用于推進至少一個電極的工作 空間。
26.權利要求1的裝置，其中所述電極包括作用電極，并且所述裝置還包括一起確定兩 極電極對的回流電極，其中作用電極和回流電極中的至少一個設置成動態移動，以改變兩 極電極對作用電極和回流電極之間的縱向分離距離。
27.權利要求1的裝置，其中所述裝置設置成灌輸式或抽吸式的。
28.權利要求1的裝置，其中所述裝置包括監測刺激腎神經的至少一種生理參數的反 應的元件。
29.權利要求28的裝置，其中所述元件選自由多普勒超聲傳感器、熱電偶、壓力傳感器 以及它們的組合組成的組。
30.權利要求1的裝置，其中所述裝置設置成沿著腎神經和腎血管系統中的至少一種 的縱向維度導向脈沖電場的縱向部分。
31.權利要求1的裝置，其中所述電極包括作用電極，并且所述裝置還包括設置成與患 者外部附著的接地電極，以便設置作用電極以單極方式將脈沖電場輸送到腎神經。
32.權利要求15的裝置，其中所述第二電極包括導線。
33.腎神經調節的方法，所述方法包括將電極經皮推進到患者腎血管系統的鄰近；和通過所述電極輸送脈沖電場，以調控患者的腎神經。
34.權利要求33的方法，其中將電極推進到腎血管系統的鄰近還包括將所述電極推進 到鄰近腎血管系統處。
35.權利要求33的方法，其中將電極推進到腎血管系統的鄰近還包括將所述電極推進 到腎血管系統中。
36.權利要求33的方法，其中調控患者的腎神經還包括在腎神經中誘導不可逆的電穿 孔作用。
37.權利要求33的方法，其中調控患者的腎神經還包括去除腎神經作用。
38.權利要求33的方法，其還包括電刺激腎神經；和監測生理參數針對所述刺激的反應。
39.權利要求38的方法，其中電刺激腎神經還包括在血管內電刺激所述腎神經。
40.權利要求39的方法，其中血管內電刺激的腎神經還包括使用所述電極血管內電刺 激腎神經。
41.權利要求38的方法，其中電刺激和監測還包括在輸送脈沖電場之前的電刺激和監 測，以確定適于輸送所述脈沖電場的位置。
42.權利要求38的方法，其中電刺激和監測還包括在輸送脈沖電場之后的電刺激和監 測，以確定由所述脈沖電場誘導的腎神經調控的程度。
43.權利要求33的方法，其中將電極推進到腎血管系統的鄰近還包括將一對兩極電極 推進到腎血管系統的鄰近；并且其中通過電極輸送脈沖電場還包括將脈沖電場沿著兩極電 極對輸送。
44.權利要求43的方法，其還包括將兩極電極對定于腎血管系統的中心。
45.權利要求44的方法，其還包括將腎血管系統壁與兩極電極對中的至少一個相接觸。
46.權利要求45的方法，其還包括阻止位于兩極電極對之間的患者腎血管系統部分的 電傳導。
47.權利要求43的方法，其還包括動態改變兩極電極對的作用電極和回流電極之間的 縱向分離距離。
48.權利要求43的方法，其還包括通過控制電極相對于腎血管系統壁的移動而聚焦脈 沖電場。
49.權利要求33的方法，其還包括沿著腎血管系統和腎神經中的至少一種的縱向維度 導向脈沖電場。
50.權利要求35的方法，其還包括在輸送脈沖電場之前將電極至少部分地穿過腎血管系統壁。
51.權利要求50的方法，其中所述部分或完全穿過腎血管系統壁的電極在輸送脈沖電 場之前至少部分地環繞患者的腎動脈。
52.權利要求35的方法，其還包括將試劑灌注到腎血管系統中，以保護或者修復受到 脈沖電場作用的腎血管系統的細胞。
53.權利要求35的方法，其還包括將試劑灌注到腎血管系統中，以改變細胞對電穿孔 作用的敏感性。
54.權利要求33的方法，其還包括保護或修復受到脈沖電場作用的腎血管系統的細胞。
55.權利要求33的方法，其中調控患者的腎神經還包括在腎神經中誘導電融合。
56.腎神經調節的方法，所述方法包括 將電極經皮推進到患者腎血管系統的鄰近；和通過所述電極輸送脈沖電場，以在患者的腎神經中誘導不可逆的電穿孔作用。
57.用于腎神經調節的裝置，所述裝置包括 脈沖電場發生器；和設置成經皮放置在患者最接近與腎功能相關的交感神經途徑處的血管內位置的裝置， 其中所述裝置包括與脈沖電場發生器電偶聯的電極，當所述裝置處于血管系統位置時，所 述電極用于將脈沖電場輸送到交感神經途徑。
58.用于腎神經調節的方法，其包括將電極通過患者的血管系統經皮推進，直到所述電極位于與腎功能相關的交感神經途 徑的鄰近；和通過所述電極輸送脈沖電場，以調控沿著交感途徑的神經活性。
59.權利要求58的方法，其中通過血管系統經皮推進電極包括將電極置于患者的大血管內。
60.權利要求58的方法，其中通過血管系統經皮推進電極包括將所述電極置于患者的Cava0
61.權利要求58的方法，其中通過血管系統經皮推進電極包括將所述電極置于患者的 腎血管系統。
全文摘要
本發明提供了用于腎神經調節的方法和裝置，其使用脈沖電場進行電穿孔或電融合。除了別的以外，預計腎神經調節作用(例如，去除神經作用)可以減少急性心肌梗塞的擴張，減少或防止與充血性心力衰竭相關的形態學變化的發作，和/或有效用于腎病晚期的治療。本發明的實施方案設置成經皮血管內輸送脈沖電場以實現這樣的神經調節作用。
文檔編號A61N1/08GK101972513SQ20101027905
公開日2011年2月16日 申請日期2005年10月5日 優先權日2004年10月5日
發明者丹尼斯·德馬雷, 埃里克·塔爾, 漢森·吉爾福德·三世, 道格拉斯·薩頓, 霍華德·R·萊文, 馬克·蓋爾勞德, 馬克·迪姆 申請人:阿迪安公司