專利名稱：一種糖尿病治療藥物的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種糖尿病治療藥物的制備工藝。
背景技術：
糖尿病，即中醫所稱的"消渴病"，是一種以高血糖為共同特征的常見的內分泌 代謝疾病，是由于胰島素絕對或相對不足而引起的。消渴之病名，首見于《素問 奇病論》， 《金匱要略》立專篇討論，并最早提出治療方藥。《證治準繩·消鄯》在前人論述的基礎上， 對三消的臨床分類進行了規范，“渴而多飲為上消(經謂膈消)；消谷善饑為中消(經謂 消中)；渴而便數有膏為下消(經謂腎消)"。明清之后，對消渴的治療原則及方藥，有了更 廣泛深入的研究。對消渴病機的認識，目前最具代表性的是氣陰兩虛學說認為本病發病機 理為燥熱傷陰，陰損氣耗，致氣陰兩虛，當以益氣養陰為治法。消渴丸是本發明申請人在古方"玉泉散"和"消渴方"的基礎上化裁而成，全方 由葛根、地黃、黃芪、天花粉、玉米須、南五味子、山藥、格列本脲等組成，具有滋腎養陰，益氣 生津的功效，用于氣陰兩虛型消渴病(2型糖尿病)，癥見口渴喜飲、多尿、多食易饑、消瘦、 體倦乏力、氣短懶言的患者。本發明申請人的中國發明專利ZL200610075069. 6公開了一種 治療糖尿病的處方組成和制備工藝。在該專利的藥物組合物中，其制備方法為處方中部份 中藥材水提，所得提取物與處方中其他藥材磨成的細粉混合均勻后一起制成各種劑型，工 藝較為傳統，有效成分提取不完全(尤其是南五味子)，且還含有一些無效成分，從而造成 了服藥量較大的缺點，給病人的長期服用帶來不便。
發明內容
為了解決服用量大，不適于長期服用的問題，本發明提供了一種治療糖尿病的藥 物制備方法。為實現上述目的，本發明采取了以下技術方案一種糖尿病治療藥物的制備方法，該藥物組合物的活性成分是由以下比例的原料 藥制成地黃600-1200重量份，黃芪200-400重量份，山藥100-200重量份，葛根1000-2000 重量份，天花粉1000-2000重量份，玉米須1000-2000重量份，南五味子200-400重量份，格 列本脲0. 2-1. 5重量份，包括以下步驟(1)取南五味子藥材粗粉，用4 8倍生藥量的60 95%乙醇加熱回流提取1 3次，每次1 3小時，過濾取濾液減壓濃縮得到相對密度為1. 05 1. 2的濃縮液1 ；(2)取地黃、黃芪、山藥、葛根、天花粉、玉米須，用6 12倍生藥量的40 95%乙 醇加熱回流提取1 3次，每次1 2小時，提取液減壓濃縮得到相對密度為1. 05 1. 2 的濃縮液2 ；(3)將濃縮液2徐徐注入已處理好的大孔吸附樹脂柱內，先用水為洗脫液洗至 Molish反應呈陰性，棄去洗脫液；再用2 4倍柱體積量的20 80%乙醇洗脫，收集 20-80%乙醇洗脫液，回收乙醇并濃縮得到相對密度1. 05 1. 2的濃縮液3 ；
(4)將濃縮液3和濃縮液1混合均勻，真空干燥，粉碎，制成顆粒；(5)加入格列本脲和各種常規輔料，如崩解劑、潤滑劑、粘合劑等，按常規中藥制劑 方法制備即得。所述藥物為口服制劑，如片劑、膠囊劑或丸劑。優選地，所述步驟⑴為用6倍生藥量的80%乙醇加熱回流提取2次，每次2小 時，所述濃縮液1的相對密度為1. 10 1. 15。優選地，所述步驟⑵為用8倍生藥量的50%乙醇加熱回流提取3次，每次1小 時，所述濃縮液2的相對密度為1. 05 1. 10。優選地，所述步驟(3)中大孔吸附樹脂的工藝參數為藥材樹脂為1 1 ；吸附 流速與洗脫流速為3倍柱體積/小時；柱床的徑高比為1 3 ；乙醇的濃度為40%，用量為 3倍柱體積量。本發明藥物的活性成份由葛根、地黃、黃芪、天花粉、玉米須、南五味子、山藥、格列 本脲等原料藥制成。方中以地黃滋腎養陰，清熱生津為君，以葛根、黃芪、天花粉、南五味子、 山藥益氣養陰、生津止渴為臣；佐以玉米須利尿泄熱；諸藥合用，共奏滋腎養陰，益氣生津 的作用。臨床用于氣陰兩虛型2型糖尿病。本發明藥物是在原有藥物組合物的基礎上，采 取先進的分離純化工藝從而減少了服量，提高了產品質量。本發明藥物為口服制劑，口服，以片劑為例，一次1-2片，一日2-3次，飯前用溫開 水送服。折算每片含生藥量5. 43g，與每5粒消渴丸含有的生藥量相當。起效劑量為3g生 藥/kg ；有效劑量范圍為3g生藥/kg 12g生藥/kg ；起效時間為給藥4 6周；最佳作用 時間為給藥6周；藥效持續時間為給藥4 8周。與現有技術相比，本發明具有以下顯著效果1.本發明通過新的制備方法分別對處方藥材進行提取，大孔樹脂吸附工藝進行純 化，最大限度地將中藥的有效成份提取出來，去除無效成份，從而達到提高療效，減少服用 量的目的；同時保證了工藝符合大生產的需要；2.本發明藥物的服用量明顯減少，但效果與現有技術相當，以片劑為例，一次只需 要服用1 2片，而現有藥物組合物(消渴丸)需要服用5 10粒，因此，本發明藥物服用 方便、便于攜帶；3.本發明的藥物質量可控、穩定，藥效學結果與原藥物組合物相當，毒理學研究未 發現毒副作用。
圖1為HPD400A的洗脫曲線；圖2為HPD100的洗脫曲線；圖3為40% EtOH各份洗脫液中葛根素的量。
具體實施例方式以下結合具體實施例來詳細說明本發明。實施例1本發明藥物片劑的制備工藝本實施例中藥物組合物的活性成分由如下比例的原料藥制成(1000片)
葛根1325g 地黃795g黃芪265g 天花粉1325g玉米須1325g 南五味子265g 山藥132. 5g格列本脲1. 25g本發明藥物片劑的制備方法為包括以下步驟(1)取處方量的南五味子藥材粗粉，加6倍生藥量的80 %乙醇加熱回流提取2次， 每次2小時，濾過。合并2次濾液，減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1. 10 1. 15 (500C ) 的濃縮液1，備用；(2)取處方量的其它6味藥材(葛根、地黃、黃芪、天花粉、玉米須、山藥)，加8倍 生藥量的50%乙醇加熱回流提取3次，每次1小時，濾過。合并3次濾液，減壓回收乙醇并 濃縮至相對密度為1. 05 1. 10 (500C )的濃縮液2 ；(3)將濃縮液2徐徐注入已處理好的HPD100大孔吸附樹脂柱內(大孔吸附樹脂純 化的主要工藝參數藥材樹脂為1 1 ；吸附流速與洗脫流速為3倍柱體積/小時；柱床 的徑高比為1 3)，先用水洗至Molish反應呈陰性，棄去水洗脫液；再用3倍柱體積量的 40%乙醇洗脫，收集40%乙醇洗脫液，回收乙醇并濃縮至相對密度1. 10 1. 15 (500C )；(4)加入上述南五味子濃縮液1，混合均勻，真空干燥(80°C)，粉碎(過80目篩)， 得到浸膏粉；將浸膏粉置流化床制粒機中，噴入聚維酮K30溶液進行制粒，控制顆粒水分在 5 7%左右，篩出16 60目的顆粒，稱重；(5)將制得顆粒置流化床制粒機中，根據顆粒量按處方中配比來稱取格列本脲 (天津藥物研究院藥業有限公司)，加入聚維酮K30(湖州展望藥業有限公司)溶液制成混 懸液，噴于顆粒上，干燥顆粒至水分在5 7%左右，取出。加入交聯聚維酮(美國ISP公 司)、羧甲淀粉鈉(湖州展望藥業有限公司)、二氧化硅(浙江中淮藥業有限公司)、硬脂酸 鎂(貴州省桐梓縣光彩化工有限公司)，混勻，壓片；(6)按比例稱取所需的薄膜包衣粉(85G61081，上海卡樂康包衣技術有限公司)， 在配液容器中加入所需的純化水，將攪拌槳置于容器的中央位于液面下2/3處。啟動攪拌 槳，調節轉速使液體能被完全攪動且液面剛好形成漩渦。將薄膜包衣粉以平穩的速度撒到 液面上，速度以粉末能迅速被卷入漩渦為宜，必要時提高攪拌速度以保持穩定的旋渦狀態。 待所有的薄膜包衣粉全部加入后，降低攪拌速度，使漩渦消失。繼續攪拌45分鐘，即可。將 片芯放入包衣鍋加熱至40°C左右，旋轉中噴入包衣液，直至噴漿完畢，干燥即可。實施例2本發明藥物膠囊劑的制備工藝本實施例中藥物組合物的活性成分由如下比例的原料藥制成(1000粒)葛根1325g 地黃795g黃芪265g 天花粉1325g玉米須1325g 南五味子265g 山藥132. 5g 格列本脲1. 25g本發明藥物膠囊劑的制備方法為包括以下步驟(1)取處方量的南五味子藥材粗粉，加4倍生藥量的60%乙醇加熱回流提取1次， 每次3小時，濾過。減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.05 1.15 (50°C)的濃縮液1，備 用；(2)取處方量的其它6味藥材(葛根、地黃、黃芪、天花粉、玉米須、山藥)，加6倍 生藥量的40%乙醇加熱回流提取1次，每次2小時，濾過。減壓回收乙醇并濃縮至相對密度 為1. 05 1. 10 (50 0C )的濃縮液2 ；(3)將濃縮液2徐徐注入已處理好的HPD100大孔吸附樹脂柱內(大孔吸附樹脂純化的主要工藝參數藥材樹脂為1 1 ；吸附流速與洗脫流速為3倍柱體積/小時；柱床 的徑高比為1 3)，先用水洗至Molish反應呈陰性，棄去水洗脫液；再用2倍柱體積量的 80%乙醇洗脫，收集80%乙醇洗脫液，回收乙醇并濃縮至相對密度1. 10 1. 2(50°C )；(4)加入上述南五味子濃縮液1，混合均勻，真空干燥(80°C)，粉碎(過80目篩)， 得到浸膏粉；將浸膏粉置流化床制粒機中，噴入聚維酮K30溶液進行制粒，控制顆粒水分在 5 7%左右，篩出16 60目的顆粒，稱重；(5)將制得顆粒置流化床制粒機中，根據顆粒量按處方中配比來稱取格列本脲 (天津藥物研究院藥業有限公司)，加入聚維酮K30(湖州展望藥業有限公司)溶液制成混 懸液，噴于顆粒上，干燥顆粒至水分在5 7%左右，取出，充填，制成膠囊劑。實施例3本發明藥物丸劑的制備工藝本實施例中藥物組合物的活性成分由如下比例的原料藥制成(1000丸)葛根1325g 地黃795g黃芪265g 天花粉1325g玉米須1325g 南五味子265g 山藥132. 5g 格列本脲1. 25g本發明藥物丸劑的制備方法為包括以下步驟(1)取處方量的南五味子藥材粗粉，加8倍生藥量的85 %乙醇加熱回流提取3次， 每次1小時，濾過。合并3次濾液，減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1. 10 1. 2(50°C ) 的濃縮液1，備用；(2)取處方量的其它6味藥材(葛根、地黃、黃芪、天花粉、玉米須、山藥)，加12倍 生藥量的95%乙醇加熱回流提取2次，每次1小時，濾過。合并2次濾液，減壓回收乙醇并 濃縮至相對密度為1. 10 1. 2(50°C )的濃縮液2 ；(3)將濃縮液2徐徐注入已處理好的HPD100大孔吸附樹脂柱內(大孔吸附樹脂純 化的主要工藝參數藥材樹脂為1 1 ；吸附流速與洗脫流速為3倍柱體積/小時；柱床 的徑高比為1 3)，先用水洗至Molish反應呈陰性，棄去水洗脫液；再用4倍柱體積量的 20%乙醇洗脫，收集20%乙醇洗脫液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.05 1. 15(50°C )；(4)加入上述南五味子濃縮液1，混合均勻，真空干燥(80°C)，粉碎(過80目篩)， 得到浸膏粉；(5)用一步制粒機制成顆粒，加入格列本脲和適量聚維酮K30，壓制成丸劑。實施例4本發明藥物片劑制備工藝的研究及確定依據本發明藥物片劑制備工藝是將處方中的中藥先進行提取純化，經沸騰制粒然后再 噴入混懸格列本脲、壓片。由于處方中的南五味子的主要有效成分為木脂素類化合物，極性 較小，脂溶性較大，加上南五味子藥材在整個處方中所占比例比較小，為了更好的發揮南五 味子的療效，本發明將其單獨提取，然后再將與其它藥材的提取物合并。A、南五味子提取研究五味子酯甲是南五味子主要有效成分之一。木脂素類成分具有較強的脂溶性，能 溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯等有機溶劑。在提取溶劑中選擇了水、50%乙醇、80%乙醇 進行了對五味子酯甲提取率的影響的分析。稱取未粉碎的南五味子藥材和南五味子藥材粗粉各30g，分別加6倍生藥量的 80%乙醇加熱回流提取1小時，濾過，濾液減壓濃縮，并分別定容于100ml量瓶中，搖勻，經 0. 45um微孔濾膜濾過后進行HPLC檢測。平行樣2份，結果見表1。
表1藥材不同粉碎程度對五味子酯甲提取率的影響
權利要求
一種糖尿病治療藥物的制備方法，該藥物組合物的活性成分是由以下比例的原料藥制成的地黃600 1200重量份，黃芪200 400重量份，山藥100 200重量份，葛根1000 2000重量份，天花粉1000 2000重量份，玉米須1000 2000重量份，南五味子200 400重量份，格列本脲0.2 1.5重量份，其特征在于，包括以下步驟(1)取南五味子藥材粗粉，用4～8倍生藥量的60～95％乙醇加熱回流提取1～3次，每次1～3小時，過濾取濾液減壓濃縮得到相對密度為1.05～1.2的濃縮液1；(2)取地黃、黃芪、山藥、葛根、天花粉、玉米須，用6～12倍生藥量的40～95％乙醇加熱回流提取1～3次，每次1～2小時，提取液減壓濃縮得到相對密度為1.05～1.2的濃縮液2；(3)將濃縮液2注入已處理好的大孔吸附樹脂柱內，先用水為洗脫液洗至Molish反應呈陰性，棄去洗脫液；再用2 4倍柱體積量的20 80％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇并濃縮得到相對密度1.05～1.2的濃縮液3；(4)將濃縮液3和濃縮液1混合均勻，干燥，粉碎，制成顆粒；(5)加入格列本脲和各種常規輔料，按常規中藥制劑方法制備即得。
2.根據權利要求1所述藥物的制備方法，其特征在于，所述藥物為片劑、膠囊劑或丸劑。
3.根據權利要求1所述藥物的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)為用6倍生藥量的 80%乙醇加熱回流提取2次，每次2小時，所述濃縮液1的相對密度為1. 10 1. 15。
4.根據權利要求1所述藥物的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)為用8倍生藥量的 50%乙醇加熱回流提取3次，每次1小時，所述濃縮液2的相對密度為1. 05 1. 10。
5.根據權利要求1所述藥物的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述大孔吸附樹脂的 工藝參數為藥材樹脂為1 1;吸附流速與洗脫流速為3倍柱體積/小時；柱床的徑高 比為1 3;乙醇的濃度為40%，用量為3倍柱體積量。
全文摘要
本發明公開了一種糖尿病治療藥物的制備方法，分別提取南五味子、以及葛根等6味藥材，并對葛根等6味藥材進行大孔樹脂純化，提取液濃縮、混合、干燥、制粒后加入格列本脲制成口服制劑。本發明通過新的制備方法最大限度地將中藥的有效成份提取出來，去除無效成份，達到減少服用量，服用方便、便于攜帶的目的；同時保證了工藝符合大生產的需要。
文檔編號A61K36/899GK101934036SQ20101026443
公開日2011年1月5日 申請日期2010年8月26日 優先權日2010年8月26日
發明者關淑妍, 劉文惠, 姜勇, 屠鵬飛, 張彤梅, 張津津, 李惠霞, 沓仁芝, 趙春梅, 鄧慧敏, 高雅, 黃杰芳 申請人:廣州中一藥業有限公司