專利名稱：地非司羅分散片的制作方法
技術領域：
本發明涉及分散片，例如包含地非司羅(Cbferasirox)JP 4_[3，5_ 二(2_羥基苯 基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或其可藥用的鹽(下文被稱為化合物I)的藥物分散片。
背景技術：
化合物I是一種用于治療輸血依賴性貧血，特別是重型地中海貧血、中間型地中 海貧血和鐮狀細胞疾病中的鐵超載以降低與鐵有關的發病率和死亡率的口服活性的鐵螯 合劑。化合物I還可用于治療血色素沉著病。臨床上的地中海貧血(重型和中間型)是遺傳性病癥，其特征為血紅蛋白生成不 足，從而導致紅細胞生成降低和破壞增加。鐮狀細胞疾病是由血紅蛋白基因中的突變造成的，其導致產生了異常的血紅 蛋白S。正常紅細胞在120天后死亡，而鐮狀細胞(具有血紅蛋白S的紅細胞)更迅速地被 破壞(10至20天)，從而造成貧血。由這種貧血所引起的疾病一般被稱為鐮狀細胞貧血。血色素沉著病(鐵超載性疾病的最常見形式)是一種造成機體吸收并儲存太多鐵 的遺傳性病癥。過多的鐵在器官中累積并損害了這些器官。在不進行治療的情況下，該疾 病可能會造成器官衰竭。接受大量輸血的患有鐮狀細胞疾病或地中海貧血的患者和患有血色素沉著病的 患者需要進行治療以從體內除去鐵，該治療稱為螯合療法。化合物I具有下式 在國際專利公布WO 97/49395 (1997年12月31日公開，其在這里被引入作為參 考)中公開了游離酸形式、其鹽以及其結晶形式的化合物I。所規定的用于治療地中海貧血的化合物I的日劑量很高，例如對于成人或兒童而 言為5至40mg/kg體重/天。對兒童而言，該劑量優選為5至30mg/kg體重/天。由于劑 量強度高，片劑尺寸不允許制備成常規片劑。因此，需要可以方便地給藥于成人和兒童并且 可以提供化合物I的藥理學活性日劑量的口服劑型。
發明內容
本發明的發明人現在令人吃驚地發現分散片形式的化合物I的制劑使得可以獲 得一種具有高藥物負載量并且可以方便地給藥于例如兒童和老人并且穩定的口服劑型。“分散片”指的是在給藥前，在水相例如水中進行分散的片劑。因此，本發明提供了一種具有高藥物負載量的包含化合物I作為活性成分的分散 片，所說活性成分的存在量為該分散片總重量的約5%至40%，例如至少約10、15、20或 25%，優選高于25%重量。化合物I的含量特別是可以為該分散片總重量的25至40%，例 如28至32%重量。本發明涉及一種包含存在量為片劑總重量5%至40%重量的鐵螯合藥理學有效 量的化合物I或其可藥用的鹽的分散片。本發明一方面提供了一種包含存在量為片劑總重量5%至40%重量的化合物I或 其可藥用的鹽的分散片。化合物I可以為游離酸形式或其可藥用鹽形式，優選為游離酸形式。活性部分相 當于游離酸形式的化合物I。在本公開物的上下文中，如果沒有另外說明，則涉及化合物I 時，在適宜和方便的情況中應理解為包括游離酸形式或其可藥用鹽形式或其任何結晶形式 (包括水合物或溶劑化物)的化合物I。本發明還提供了一種包含如下成分的分散片(a)化合物I或其可藥用的鹽，和(b)至少一種適于制備分散片的可藥用的賦形劑，其中以活性部分重量含量占分 散片總重量的百分比形式計算，化合物I或其可藥用鹽的含量為所說分散片總重量的約 5%至40% wt，例如至少約10、15、20或25%，優選高于25%重量。化合物I的含量特別是 可以為該分散片總重量的25至40%，例如28至32%重量。在本發明優選的實施方案中，本發明提供了其中化合物I是游離酸形式(化合物 I游離酸形式)的分散片。在本發明最優選的實施方案中，游離酸形式的化合物I為結晶形式。在該分散片中可以存在一種或多種可藥用的賦形劑，例如那些常用的物質，例如 (1.1)至少一種填充劑，例如，乳糖、乙基纖維素、微晶纖維素，(1.2)至少一種崩解劑，例如 交聯聚乙烯吡咯烷酮，例如Crospovidone ，(ι. 3)至少一種粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷 酮、羥丙基甲基纖維素，(1.4)至少一種表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉，(1.5)至少一種助 流劑，例如膠態二氧化硅，(1.6)至少一種潤滑劑，例如硬脂酸鎂。對于這里所提及的這些和其它可藥用賦形劑以及操作而言可以參考許多文獻，特 另1J是可參見 Handbook of Pharmaceutical Excipients,第 3 版，Arthur H. Kibbe 主編， 美國藥物聯合會，Washington, USA 和 Pharmaceutical Press,倫敦；以及 Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete (H. P. Fiedler 主編)， 第4版，EditoCantor，Aulendorf和更早的版本，這些文獻在這里被引入作為參考。本發明的填充劑(1. 1)有乳糖，尤其是乳糖單水合物，優選乳糖單水合物(200目) 和噴霧干燥乳糖，微晶纖維素，尤其是PH 102、PH 101。本發明適宜的崩解劑(1. 2)非限制性地包括玉米淀粉、CMC-Ca、CMC-Na、微晶纖維素、交聯PVP，例如已知并且可以以下面的商品名通過商業途徑獲得的物質 Crospovidone 、Polyplasdone (可以通過商業途徑得自ISP公司)，或 Kollidon XL、藻酸、藻酸鈉和瓜爾膠。優選使用交聯pvp，例如Crospovidone 。粘合劑(1. 3)非限制性地包括淀粉，例如馬鈴薯、小麥或玉米淀粉，微晶纖維素， 例如諸如Avicel 、Filtrak 、Heweten 或Pharmacel 之類的商品；羥丙基纖維 素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，例如羥丙基甲基纖維素-2910型USP、羥丙甲纖維素 和聚乙烯吡咯烷酮，例如得自BASF的Povidone 。優選使用聚乙烯吡咯烷酮，最優選pvp K. 30。本發明可以使用的適宜表面活性劑(1. 4)有月桂基硫酸鈉、甜菜堿、季銨鹽、聚 山梨醇酯類、脫水山梨醇酯類和泊洛沙姆。優選的表面活性劑是月桂基硫酸鈉。就助流劑(1. 5)而言，可以使用一種或多種下面的物質二氧化硅；膠態二氧化 硅，例如無水膠態二氧化硅，例如Aerosil 200、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉和滑石粉。優 選使用膠態二氧化硅。就潤滑劑(1. 6)而言，可以使用一種或多種下面的物質硬脂酸Mg、硬脂酸Al或 硬脂酸Ca、PEG 4000-8000、滑石粉、苯甲酸鈉、甘油單脂肪酸酯，例如分子量為200至800 道爾頓的物質，例如甘油單硬脂酸酯(例如Danisco，Μ)，甘油二 - 二十二碳酸酯(例 如 CompritolAT0888TM，GattefosseFrance)、甘油棕櫚酸-硬脂酸酯(例如 Precirol ， Gattefoss6France)、聚乙二醇(PEG，BASF)、氫化棉籽油(Lubitrab，Edward MendellCo Inc)、蓖麻子油(Cutina HR，Henkel)。優選使用硬脂酸鎂。可以選擇這些可藥用賦形劑中的一種或多種并可以通過常規實驗根據分散片所 需的特殊性質來使用這些物質。根據本發明，填充劑(1. 1)的含量可以為所說分散片總重量的約35至55%，特別
是40至50%重量。崩解劑(1.2)的含量可以為所說分散片總重量的5至40%，例如10至35%重量。粘合劑(1.3)的含量可以為所說分散片總重量的1至10%，優選1.5至5%重量。表面活性劑(1.4)的含量可以為0. 1至2%，優選0. 2至1%。助流劑(1.5)的含量可以為所說分散片總重量的0. 1至5%，特別是0. 1至2.5%， 例如0. 1至0.5%重量。潤滑劑(1. 6)的含量可以為所說分散片總重量的重量，優選低于0. 5%，最優 選低于0. 4%重量并且潤滑劑的最優選量為所說分散片總重量的0. 01%至0. 4%。潤滑劑 的含量十分優選高于所說分散片總重量的0. 02%并低于其0. 4%重量。應當清楚地是，任何給定的賦形劑都可能具有一種以上的功能，例如可作為填充 劑、崩解劑、粘合劑、助流劑和/或潤滑劑。在本發明的一個方面，潤滑劑的存在量小于所說分散片總重量的重量，優選小 于 0.4%。本發明還涉及其中潤滑劑是硬脂酸鎂的分散片。在本發明的一個優選方面，該分散片包含下面的可藥用賦形劑總量為所說分散 片總重量的約40%至50%重量的一種或多種填充劑、總量為所說分散片總重量約1. 5%至5%重量的一種或多種粘合劑、總量為所說分散片總重量約10%至35%重量的一種或多種 崩解劑、總量為所說分散片總重量約0. 至0. 5%重量的一種或多種助流劑、和/或總量 為所說分散片總重量約0. 01%至0. 4%重量的一種或多種潤滑劑。在本發明的一個優選方面，該分散片包含下面的可藥用賦形劑總量為所說分散 片總重量約40%至50%重量的一種或多種填充劑、總量為所說分散片總重量約1. 5%至 5%重量的一種或多種粘合劑、總量為所說分散片總重量約10%至35%重量的一種或多種 崩解劑、總量為所說分散片總重量約0. 2%至重量的一種或多種表面活性劑、總量為所 說分散片總重量約0. 至0. 5%重量的一種或多種助流劑、和/或總量為所說分散片總重 量約0. 01%至0. 4%重量的一種或多種潤滑劑。各可藥用賦形劑的絕對量和相對于其它可藥用賦形劑而言的相對量同樣取決于 該分散片的所需性質并且也可以通過常規途徑來進行選擇。本發明的發明人在制備包含化合物I的分散片時也遇到過困難，這可能是由于活 性成分的密度低、可能導致流動性差的靜電學特性以及其粘附傾向所引起的。根據本發明，現已出乎意料地發現，可以通過用壓縮法制備片劑獲得方便給藥于 患者并且可以在5分鐘或更少的時間內，優選在3分鐘或更少的時間內分散的分散片形式 的可藥用的口服固體劑型。更具體地，本發明的分散片可以通過制粒，優選濕法制粒，然后 通過壓縮法，優選在噴灑潤滑劑的情況下進行壓縮來制備。—般而言，可以用濕法制粒來改善流動性和粘附傾向，但是，當該藥物組合物是分 散片時并不優選濕法制粒過程。實際上，濕法制粒增加了活性成分顆粒的內聚力并增加了 最終片劑的崩解時間，這與患者的順從性或者歐洲藥典是不相符的(其需要分散片的崩解 時間為3分鐘或更短)。此外，本發明的發明人還遇到的問題是既使在濕法制粒時，該活性 成分仍然很粘并且難以用壓片機進行處理。本發明的發明人現在令人吃驚地發現，例如可 以通過向片劑組合物中在不增加崩解時間(例如高于可接受的值，例如高于5分鐘)的情 況下加入潤滑劑來解決粘附性問題。本發明的分散片在例如水性介質例如水中的崩解時間為5分鐘或低于5分鐘。盡 管具有高藥物負載量，但是本發明的分散片在例如水性介質，例如水中可以在小于5分鐘， 優選在小于3分鐘的時間內分散，因此，其對于用藥者例如兒童或老人而言很方便。這產生 了良好的患者順從性。在另一個實施方案中，本發明提供了包含IOOmg至800mg，例如IOOmg至約600mg 作為活性成分的化合物I的分散片。本發明的分散片最優選地是包含125mg、250mg或500mg 作為活性成分的化合物I的分散片。因此，本發明提供了分散片，例如包含相當于125mg、250mg或500mg游離酸形式化 合物I的化合物I的分散片。最優選地，本發明分散片中所用的游離酸形式的化合物I是 結晶形式，尤其是其制備如WO 97/49395中實施例5所述的結晶形式，所說的專利文件在這 里被引入作為參考。根據本發明，制備所說分散片的方法包括將內相制粒，將其與一種或多種可藥用 賦形劑混合并在噴灑潤滑劑的條件下將所得混合物壓縮。所說的內相包含化合物I。所說的內相優選包含化合物I和一種或多種可藥用賦 形劑。所說內相的可藥用賦形劑優選是一種或多種填充劑、一種或多種崩解劑、一種或多種粘合劑和一種或多種表面活性劑。所說內相中一種或多種填充劑的量優選為所說分散片總 重量的約5至35%重量，更優選為10至30%并且最優選為15至25%。本發明的填充劑優 選是乳糖單水合物。所說崩解劑優選是Crospovidone XL。存在于所說內相中的崩解劑含 量優選為所說分散片總重量的5至30%，更優選為7至25%重量。將化合物I和一種或多 種填充劑以及一種或多種崩解劑與包含一種或多種表面活性劑、水和一種或多種粘合劑的 潤濕溶液一起混合。優選的粘合劑是PVP K. 30。將該混合物制粒，例如用高剪切濕法造粒 機制粒，形成濕顆粒。然后，將該濕顆粒干燥，例如用流化床干燥器干燥，整粒，例如用擺動 制粒機整粒。所說的外相包含一種或多種可藥用賦形劑并將其與內相混合，例如用自由降 落混合器混合。優選加入一種或多種填充劑和一種或多種助流劑。最優選加入微晶纖維素 和乳糖作為填充劑。更優選地，加入的微晶纖維素為所說分散片總重量的5至20%重量并 且所加入的乳糖為所說分散片總重量的5至20%重量。本發明所說的外相還可以包含一種 或多種助流劑，最優選地是膠態二氧化硅。在一個優選的實施方案中，所說外相中助流劑的 量為所說片劑總重量的約0. 1至5%，優選0. 1至2. 5%，最優選0. 1至0. 5%重量。在本發明的一個方面，可以在壓片前將一種或多種潤滑劑沉積到壓片機的沖上， 而不是將其混入到內相和外相的混合物中。根據本發明，可以在壓片前將一種或多種潤滑 劑噴灑到與壓縮工具，例如壓片機的沖和/或沖模表面接觸的物料上。優選在壓片前將一 種或多種潤滑劑噴灑到與壓縮工具例如壓片機的沖和沖模表面接觸的物料上。在本發明的一個實施方案中，制備分散片的方法包括(a)形成一種內相，其包括(i)將化合物I與可藥用賦形劑混合到一起，(ii)將(i)中所得的混合物濕法制粒；(b)形成一種外相，其包括(iii)向(ii)中所得的內相中加入另外的可藥用賦形劑并混合；(c)通過(iv)形成所說的分散片(iv)在噴灑潤滑劑的條件下將步驟(iii)獲得的混合物進行壓縮。本發明另一方面提供了一種包含下面步驟的方法(i)將化合物I和可藥用賦形劑例如一種或多種填充劑例如乳糖和一種或多種崩 解劑例如Crospovidone XL在高剪切混合器中進行混合；(ii)加入一種或多種表面活性劑和一種或多種粘合劑的溶液，將該混合物潤濕/ 捏合(例如在高剪切混合器中進行)，用例如旋轉混合器濕法制粒，干燥，例如在流化床干 燥器中干燥，然后將其在搖擺造粒機中整粒，和；(iii)加入可藥用賦形劑，例如進行了篩分的賦形劑，如一種或多種填充劑例如微 晶纖維素或乳糖，一種或多種助流劑例如膠態二氧化硅，將其混合，例如在自由降落混合器 中混合；(iv)通過壓縮將步驟(iii)中所得的混合物壓片，例如用常規壓片機、優選用旋 轉壓片機壓片并向接觸壓縮工具表面的物料上噴灑潤滑劑。可以使用的方法是常規的或者在現有技術中是公知的，或者可以以例如下述文獻 中描述的方法為基礎L. Lachman等人，工業藥學的理論和實踐(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)，第 3 片反，1986,H. Sucker 等人，Pharmazeutische Technologie,Thieme,1991,HagersHandbuch der pharmazeutischen Praxis,第4版(Springer Verlag, 1971)禾口 Remington's Pharmaceutical Sciences，第 13 版，(Mack Publ. ,Co.，1970)或更 新的版本。“內相”指的是包含活性成分化合物I和一種或多種可藥用賦形劑的顆粒相(步驟 ⑴和(ii))。“外相”指的是加入到內相(顆粒)中的一種或多種可藥用賦形劑(步驟(iii)。“分散片的總重量”指的是內相和外相的片劑重量。可以用常規方法對物理和化學穩定性進行試驗，例如可以通過對溶解、脆碎度、崩 解時間、化合物I降解產物分析、外觀和/或顯微鏡檢查來對所說的分散片進行測定，例如 可以在室溫，即25°C下儲存和/或在40°C下儲存后進行試驗。所說的分散片可以為各種形狀并且可以是，例如，圓形、橢圓形、長圓形、圓柱形或 任何適宜的其它形狀。一方面，本發明的分散片包含對于其中所包含化合物I的量而言為 少量的硬脂酸鎂，例如為所說分散片總重量的約0. 01%至0. 4%重量，因此，使得崩解時間 符合歐洲藥典的規定。在本發明一個優選的實施方案中，用上述壓縮方法獲得的分散片是圓形或橢圓形 的。該分散片的邊緣可以是斜角或圓形的。最優選地，這些分散片是具有斜切邊緣的圓形。 本發明的分散片可以被刻痕、壓印或雕刻。本發明的分散片優選是圓形、具有斜切邊緣的扁平物。125mg分散片的直徑范圍 為10至20mm，最優選地為10至15mm。125mg分散片的優選直徑為12mm。其厚度為2. 5至 4. 5mm，優選為3. 2至3. 9mm。250mg分散片的直徑范圍為12至20mm，優選14至18mm，最優 選的直徑為15mm。其厚度范圍為3. 5至5. 5mm，最優選為4至5mm。500mg分散片的直徑范 圍為15至30mm，優選15至25mm，最優選的直徑為20mm。其厚度范圍為4. 5至6. 5mm,最優 選地為5至6mm。本發明包含約125mg化合物I作為活性部分的分散片的硬度可以為約50至120N， 優選地為60至100N。本發明包含約250mg化合物I的分散片的硬度可以為70至150N，優選為90至 130N。本發明包含約500mg化合物I的分散片的硬度可以為80至190N，優選110至160N。在用崩解時間裝置測量時，其崩解時間優選不高于5分鐘，最優選小于3分鐘。“崩解時間”指的是該分散片在室溫下在崩解時間裝置中在水中崩解所需的時間。本發明的分散片可分散于水相，優選水中。本發明的分散片可以是有色的和/或有記號的，從而可以賦予其獨特的外觀并使 其可以被立即識別出來。可以用染料來增強其外觀以及對分散片進行確定。適用于藥學應 用的染料一般包括類胡蘿卜素類物質、氧化鐵或葉綠素。可以用印記代碼來對本發明的分 散片進行標記。本發明的分散片可用于治療輸血依賴性貧血、特別是重型地中海貧血、中間型地 中海貧血和鐮狀細胞疾病中的鐵超載和用于治療血色素沉著病。可以用標準的臨床試驗和/或動物試驗來證實本發明分散片的活性和特性。本發明的分散片在制備過程中和存儲期間都是穩定的，例如在常規包裝，例如密 封的鋁泡殼包裝或三層泡殼包裝中儲存2年或甚至3年都是穩定的。在此期間，在用常規
9試驗進行測定時，可能降解的活性成分化合物I小于約5%，例如2或3%或更少。例如，在 HDPE填充的小瓶中，在一年中降解的活性成分化合物I小于1%。根據年齡、個體條件、給藥方式和所涉及的臨床跡象，給藥于70kg體重患者的有 效日劑量為例如350至2800mg化合物I。本發明還涉及一種將分散片形式的化合物I給藥于給需要該類治療的哺乳動物， 優選人類個體的方法。本發明尤其涉及其中將作為活性成分的化合物I以5至40mg/kg體 重的日劑量給藥于患者的該類方法。應當清楚的是，用于任何特定患者的具體劑量水平將 取決于包括年齡、體重、一般健康狀況、與一種或多種活性藥物進行聯用的藥物組合、疾病 的類型和嚴重程度之類的許多因素。本發明還提供了一種包含本發明的分散片和所印制的用于說明口服一片或多片 化合物I的分散片的說明的藥品包裝。
具體實施例方式用下面的非限制性實施例來對本發明進行說明。實施例1 崩解時間高于3分鐘的分散片制劑(125mR.250mR和500m￡分散片)。 實施例2 崩解時間低于3分鐘的分散片制劑(125i^，250mg和500π^分散片). 本發明化合物I游離酸的分散片通過如下方法制備通過將相I和相II成分的混 合物濕法制粒形成內相，將形成外相的相III的成分和潤滑劑(相IV)直接噴灑到壓片機 的沖上。1% w/w的硬脂酸鎂相當于lOOOppm。實施例3 實施例2的125mg分散片的件質 實施例4 實施例2的250mg分散片的件質 實施例5 實施例2的500mg分散片的件質 實施例6 硬脂酸鎂測定 L. P.:實驗室階段，中試中試階段(2倍于實驗室階段的批量大小)，FSP (生產 批量)，P. T.初步試驗，0. 1% w/w硬脂酸鎂相當于IOOOppm0 RSD 相對標準偏差實施例7 實施例2的250mg分散片的件質
權利要求
包含下式的化合物I或其可藥用鹽的分散片，其中化合物I或其可藥用鹽的存在量為該片劑總重量的5％至40％重量。FSA00000238511400011.tif
2.一種包含(a)化合物I或其可藥用的鹽，和(b)至少一種適于制備該片劑的可藥用 賦形劑的分散片，其中化合物I或其可藥用鹽的存在量為所說片劑總重量的5%至40%重量。
3.包含鐵螯合藥理學有效量的化合物I或其可藥用鹽的分散片，其中化合物I或其可 藥用鹽的存在量為所說片劑總重量的5%至40%重量。
4.如權利要求1、2或3所述的分散片，其中所說的化合物I是游離酸形式。
5.如權利要求1至4中任意一項所述的分散片，其中化合物I是結晶形式。
6.如權利要求1至5中任意一項所述的分散片，其中所說潤滑劑的存在量小于所說片 劑總重量的重量。
7.如權利要求6所述的分散片，其中所說潤滑劑的存在量小于所說片劑總重量的0. 4%重量。
8.如權利要求1至7中任意一項所述的分散片，其中所說片劑的崩解時間為5分鐘或 更低。
9.如權利要求1至8中任意一項所述的分散片，其中所說片劑的崩解時間為3分鐘或 更低。
10.如權利要求2至9中任意一項所述的分散片，其中所說的可藥用賦形劑包括 (i)總量為所說片劑總重量的約35至55%重量的至少一種填充劑，( )總量為所說片劑總重量的約10%至35%重量的至少一種崩解劑，(iii)總量為所說片劑總重量的約1.5%至5%重量的至少一種粘合劑，(iv)總量為所說片劑總重量的約0.2%至重量的至少一種表面活性劑，(ν)總量為所說片劑總重量的約0. 至0. 5%重量的至少一種助流劑，和/或 (vi)總量小于所說片劑總重量約0. 4%重量的至少一種潤滑劑。
11.如權利要求6至10中任意一項所述的分散片，其中所說的潤滑劑是硬脂酸鎂。
12.如權利要求1至11中任意一項所述的分散片，其包含含量為約IOOmg至600mg的 游離酸形式的化合物I。
13.—種將5至40mg/kg體重日劑量的作為活性成分的化合物I給藥于需要該類治療 的哺乳動物的方法。
14.一種制備如前面任意一項權利要求所述的分散片的方法，該方法包括 (i)將化合物I或其可藥用鹽和至少一種可藥用賦形劑混合；( )將(i)中所得的混合物濕法制粒；(iii)將(ii)中所得的顆粒與至少一種可藥用賦形劑混合從而形成一種混合物；和2(iv)將所說的潤滑劑噴灑到接觸壓片機壓縮工具表面的物料上并將步驟(iii)中所 得的混合物壓成片劑。
15.如權利要求14所述的方法，其中所說的潤滑劑是硬脂酸鎂。
全文摘要
本發明涉及地非司羅分散片，具體地講，本發明涉及包含占片劑總重量的5至40％重量的4-[3，5-二(2-羥基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或其可藥用鹽作為活性成分的分散片。
文檔編號A61K9/00GK101912391SQ201010259538
公開日2010年12月15日 申請日期2003年10月14日 優先權日2002年10月15日
發明者J-P·卡西埃, K·德費 申請人:諾瓦提斯公司