專利名稱：吲哚苯酰胺類衍生物及其藥物用途的制作方法
技術領域：
本發明屬生物制藥領域，涉及吲哚苯酰胺類衍生物及其藥物用途，具體涉及吲哚苯酰胺類衍生物及其在制備5-HT受體抑制劑中的用途，尤其涉及吲哚苯酰胺類衍生物對 5_HT1a受體的親和力和作用特性及其在制備神經系統疾病藥物，特別是與5-HT受體相關的神經系統疾病藥物領域的應用。
背景技術：
精神分裂癥(schizophrenia)是臨床最常見的一種持續、慢性的重大精神類疾病， 其臨床表現為陽性癥狀和陰性癥狀，前者包括幻覺、妄想、舞蹈癥等；后者主要指認知功能缺損、學習記憶障礙、工作記憶障礙等。隨著人們工作和生活壓力的不斷增大，精神問題對整個社會產生了嚴重的不良影響。研究顯示，早期的第一代抗精神分裂癥藥物以治療陽性癥狀為主，對陰性癥狀的療效甚差，且錐體外系癥狀(Extrapyramidal Symptoms，EPS )的發生率高。第二代抗精神分裂癥藥物以氯氮平為代表，該藥對精神分裂癥陽性癥狀有很好的療效，對認知功能障礙也有一定改善，不會發生明顯的EPS和運動障礙，但在臨床使用中發現，部分患者會引起嚴重的粒細胞減少癥，有的甚至發生致死性粒細胞缺乏癥。因此，開發結構新穎、低毒副作用的第二代非經典抗精神病藥非常必要。研究表明，精神分裂癥的發病原因比較復雜，涉及遺傳因素、性格因素、心理因素、 環境因素和機體生理因素等，但其發病機制尚不明確。近十年來，非經典安定劑成為治療嚴重精神疾病無錐體外系副作用的第二代藥物，其復雜多元論作用機制為目前主流觀點。其中，部分五羥色胺(5HT1A)激動劑平衡腦內多巴胺(DA)受體功能的假說得到普遍認可，其代表性藥物為阿立哌唑(aripirazole)。該藥物存在錐體外系反應，譫妄，休克，肝功能異常等副作用。因而開發新型5HT1A受體配基對研發高效低毒副作用新型抗精神分裂癥藥物有重要意義。關于計算機輔助藥物設計通過模擬藥物與受體生物大分子的相互作用或分析已有藥物結構與活性的內在關系，合理設計化合物，其高效的先導化合物發現能力已得到廣泛認可。傳統的基于受體結構藥物設計通常僅依賴于受體的X-ray結構或同源模建模型， 但是由于蛋白在生物體內具有柔性，單一的受體模型并不能反映受體與所有配體結合時的真實活性構象。
發明內容
本發明的目的是提供吲哚苯酰胺類衍生物及其藥物用途，具體涉及吲哚苯酰胺類衍生物及其在制備5-HT受體抑制劑中的用途，尤其涉及吲哚苯酰胺類衍生物對5-HT1A受體的親和力和作用特性及其在制備神經系統疾病藥物，特別是與5-HT受體相關的神經系統疾病藥物領域的應用。本發明特別涉及所述的5-HT受體抑制劑在制備治療由多巴胺系統和5-HT系統功能紊亂引起的精神分裂癥及帕金森癥等神經精神系統疾病藥物中的用途。本發明以腎上腺素β2受體晶體結構為模板，構建多巴胺受體和5_!11^受體模型；對受體模型的準確性進行驗證并進行分子動力學模擬以獲得受體的柔性構象；對受體柔性構象進行活性位點探測；疊合探測結果并構建受體動態效團模型；篩選已知化合物數據庫并測試其活性，獲得本發明的對5HT受體有高活性的吲哚苯酰胺類衍生物小分子化合物。
本發明所述的化合物具有式I的結構，
式中
權利要求
1.式I的吲哚苯酰胺類衍生物，
2.按權利要求1所述的式I的吲哚苯酰胺類衍生物，其特征在于，所述吲哚苯酰胺類衍生物包括其藥鹽和水合物。
3.權利要求1或2的吲哚苯酰胺類衍生物在制備5-HT受體抑制劑中的用途。
4.按權利要求3的用途，其特征在于，所述的吲哚苯酰胺類衍生物作為先導化合物制備或合成5-HT受體抑制劑。
5.權利要求1或2的吲哚苯酰胺類衍生物在制備治療精神分裂癥或帕金森癥藥物中的用途。
6.按權利要求4所述的用途，其特征在于，所述的吲哚苯酰胺類衍生物抑制5-HT受體的活性。
全文摘要
本發明屬生物制藥領域，涉及吲哚苯酰胺類衍生物及其在制備5-HT受體抑制劑中的用途，尤其涉及吲哚苯酰胺類衍生物對5-HT1A受體的親和力和作用特性及其在制備神經系統疾病藥物，特別是與5-HT受體相關的神經系統疾病藥物領域的應用。本發明經生物活性測試實驗，結果顯示，所述的吲哚苯酰胺類衍生物對與神經精神系統疾病的病理密切相關的5-HT1A受體有抑制作用。本發明所涉及的化合物可作為藥物先導化合物合成5-HT受體抑制劑，進一步用于制備由多巴胺系統和5-HT系統功能紊亂引起的精神分裂癥及帕金森癥等神經精神系統疾病藥物。
文檔編號A61P25/16GK102372659SQ20101025426
公開日2012年3月14日 申請日期2010年8月16日 優先權日2010年8月16日
發明者付偉, 劉慧芳, 杜鵬, 沈慶, 鎮學初 申請人:中國科學院上海藥物研究所, 復旦大學