專利名稱：自組裝復合物膜控緩釋制劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，特別是涉及自組裝復合物膜控緩釋制劑及其制備方 法。
背景技術：
目前市售的緩控釋制劑以骨架型和膜控型為主，這兩類制劑各有優點和不足。骨 架型緩釋制劑主要包括以羥丙甲基纖維素，淀粉，羧甲基淀粉鈉，卡波姆等親水性聚合物， 以及乙基纖維素，硬脂酸，硬脂醇等水不溶性或溶蝕性材料為載藥基質制備的片劑，顆粒劑 等。這類緩釋制劑的特點是制備工藝簡單，但釋藥行為受環境PH值，離子強度，酶等條件影 響較大。膜控型制劑基本的制備工藝是將藥物與基質混合制成片、顆粒或微丸等，再通過 一定的方法包上乙基纖維素、丙烯酸樹脂等半透性衣膜。膜控型制劑一般能夠達到零級釋 藥，由于包衣膜對胃腸液滲透，藥物擴散等有限制作用，因此這類制劑的釋藥行為一般取決 于膜的性質，而受釋放介質環境影響很小。但膜控型制劑的缺點是工藝復雜，需經過多步實 現，成本相對較高。
發明內容
本發明的目的就是針對以上不足，采用易于工業化生產的簡單工藝制備一種自組 裝復合物膜控緩釋制劑，該緩釋制劑為骨架型制劑，在制劑進入人體后，隨著體內胃腸道PH 值的變化，自主轉化為膜控型制劑，以達到良好的緩控釋效果。本發明使用陽離子型聚合物與陰離子型聚合物混合作為藥物緩釋載體，利用傳統 的粉末直接壓片，制粒壓片等制備技術制成骨架型制劑。由于兩種聚合物在胃腸道PH變化 下離子化行為不同，當制劑接觸胃液時，表面陽離子型聚合物會逐漸水化并質子化，而陰離 子型聚合物處于非電離狀態，隨著消化液環境PH逐漸升高，制劑表面的陰離子型聚合物逐 漸離子化帶負電荷，與帶正電荷的陽離子型聚合物通過靜電作用或其他作用力在制劑表面 形成水不溶性復合物膜，而制劑內核中的陽離子型聚合物因為沒有接觸胃液而不能水化和 質子化，所以片芯中沒有聚合反應的發生，片芯是兩種聚合物的物理混合物。該制劑基于以 上原理由骨架制劑自動轉化為膜控型制劑，藥物釋放主要受制劑表面的水不溶性復合物膜 的性質影響，受溶出環境變化影響小，因此得到與包衣類制劑同樣的釋藥效果。依據上述 原理，制劑在體外的自組裝包衣過程如附圖1所示選用陽離子型聚合物殼聚糖，陰離子型 聚合物海藻酸鈉與藥物茶堿混合壓制成片，通過觀察片在不同時間點的橫切面形態描述自 組裝包衣過程。為便于觀察，向片粉中加入0.5%的甲基橙作為著色劑。溶出介質為0-2h PHI. 2鹽酸溶液，2-12hpH6. 8磷酸鹽緩沖液以模擬胃腸液pH變化。本發明適用于溶解性不同的各類藥物。對于略溶或微溶型藥物，該制劑是一種釋 藥行為受胃腸道環境變化影響小，能夠恒速釋藥的制劑；對于難溶性藥物，該制劑為腸溶緩 釋型制劑。本發明所得到的自組裝復合物膜控緩釋制劑，各組分以干物質計，重量百分比為
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藥物2.5-67%，陽離子型聚合物 12-76%，陰離子型聚合物 12-76%，其它輔料余量；制劑的制備方法將藥物，陽離子型聚合物，陰離子型聚合物及其它輔料混勻，粉 末直接壓制成片劑；或用干法或濕法等方法制粒，干燥、整粒成顆粒劑或進一步壓制成片。所述的陽離子型聚合物為平均分子量不小于IOOkDa的不同脫乙酰度的殼聚糖； 所述陰離子型聚合物為分子量不小于IOOkDa的不同甘露糖醛酸/古羅糖醛酸(G/M)比例 (任意比)的海藻酸鈉，分子量不小于IOOkDa的卡拉膠或分子量不小于IOOkDa的羧甲基纖 維素鈉之一或其組合物。所述的藥物為茶堿，對乙酰氨基酚，磷酸川芎嗪，阿司匹林，雙氯芬酸鈉，格列吡嗪 中之一。所述的其它輔料為制藥工業上常用的粘合劑，潤滑劑，藥物增溶劑，稀釋劑等之一 或其組合物。所述的粘合劑可以選自以下物質中的一種或幾種淀粉，微晶纖維素，聚乙烯吡咯
烷酮，聚乙二醇，乙醇等。所述的潤滑劑可以選自以下物質中的一種或幾種硬脂酸鎂，滑石粉，微粉硅膠，
硬脂酸，聚乙二醇等。所述的藥物增溶劑為十二烷基硫酸鈉，泊洛沙姆等物質的一種或多種；所述的稀 釋劑為淀粉，乳糖，蔗糖，微晶纖維素，甘露醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮等物質中的一種 或多種。所述的制備方法中，相應的制粒可按照干法、濕法、噴霧干燥、離心造粒等現有的 制粒工藝制備，然后經過相應的制劑成型工藝，即可得到相應的緩釋制劑。本發明制備工藝簡單，在體內胃腸道pH值的變化情況下，自主轉化為膜控型制 劑，從而達到良好的緩控釋效果。為考察殼聚糖/海藻酸鈉混合基質在體內能否有效實現藥物的緩釋，研究了茶堿 緩釋片的犬體內藥物動力學。采用交叉試驗設計測定了家犬空腹狀態下服用茶堿_殼聚糖 /海藻酸鈉緩釋給藥系統和市售茶堿緩釋片的體內血藥濃度_時間曲線，并計算了自制和 市售緩釋片的藥動學參數，根據Wagner-Nelson法對二者的體內外釋藥行為進行了相關性 評價。給藥方案與血漿樣品采集方法如下試驗采用兩制劑交叉試驗設計，家犬實驗前 禁食12h(不禁水)，空腹采血1次，單劑量送服樣品1片(相當于茶堿lOOmg)。犬在口服 受試制劑后，分別于1，2，4，5，6，7，8，9，10，12，15，24，36h取樣，血樣分別置涂有肝素的5ml 具塞離心管中，于4000r -min-1離心lOmin，取上層血漿于_20°C冰箱中保存備用。測定前 取血漿融凍，按“血漿樣品處理方法”項下方法操作進樣，將峰面積比值代入標準曲線，計算 血藥濃度。3只犬在經過7d的洗凈期后，同法送服參比制劑，按相同的方法取血測定.參比制劑與受試制劑的血藥濃度_時間數據參比制劑與受試制劑的血藥濃度_時 間數據見附圖4。藥動學參數的計算方法是，Cmax, tmax為實測值，藥-時曲線下面積采用 梯形法計算，其余參數應用3P87軟件計算，結果如下表所示。
4藥動參數受試制劑(實施例2)受試參比制劑65.5055.29ka(h·')0.220.28ke(h·')0.120.15Cmax(pg/ml)5.315.44tmax(h)54tl/2(h)5.914.70經3P87軟件擬合后，通過AIC法判斷受試和參比制劑均符合單室模型。由于兩組 制劑均符合單室模型，因此采用Wagner-Nelson法評價制劑的體內外相關性。將受試與參 比制劑的體內吸收分數Fa與體外累積釋放百分數Fd分別進行線性回歸，方程為FdV0 = 1. 2527Fa% +0. 5255 (R = 0. 9679，受試制劑)，Fd% = 1. 4406Fa% -6. 4532 (R = 0. 9638，參比制劑)。結果表明受試與參比茶堿緩釋片體內外相關性較好。證明以CS/SA混合基質作為 緩控釋載體制備的茶堿緩釋片在體內能夠緩控釋釋放，體內吸收良好。
圖1制劑的自組裝包衣過程Oh骨架片(溶出前)；2h接觸酸2h后，殼聚糖處于水化帶正電狀態，海藻酸鈉處于非電離態；6h轉入pH6. 8介質后，海藻酸鈉逐漸離子化帶負電，與表面帶正電的殼聚糖通過 靜電反應形成不溶性復合物膜；片芯中的殼聚糖由于未接觸酸不能帶正電，因此片芯為二 者的物理混合物。圖中可見衣膜與片芯的清晰分界；12h衣膜在溶出過程中能保持完整形態，不溶于介質.圖2含有茶堿的緩釋片在模擬胃腸液中的溶出結果及與市售茶堿緩釋片的比較圖3含其它藥物的緩釋片在模擬胃腸液中的溶出結果圖4犬口服自制茶堿-緩釋片(實施例2)和參比制劑后的血藥濃度-時間曲線
具體實施例方式實施例1茶堿緩釋片茶堿15. Og殼聚糖7. Ig海藻酸鈉7. Ig微晶纖維素0.9g硬脂酸鎂0. 03g_制成100片制備工藝藥物和輔料過100篩，以等量遞加方法混勻，壓制成平均片重300mg的片。所述的 殼聚糖為分子量400kDa，脫乙酰度86. 5%的殼聚糖。所述的海藻酸鈉為分子量400kDa，G/
5M為40 60的海藻酸鈉。制劑在模擬胃腸液中的溶出結果見附圖2(溶出條件同附圖1)。
按上述方法制成的茶堿緩釋片，符合《中國藥典2005版二部》‘制劑通則’中規定 的相關檢測項目的要求。實施例2茶堿緩釋片茶堿10. Og殼聚糖6.6g海藻酸鈉6. 6g乳糖6. Og微晶纖維素0. 9g硬脂酸鎂0. 03g_制成100片制備工藝將藥物和輔料過100蹄，以等量遞加方法混勻，壓制成平均片重300mg的片。所述 的殼聚糖為分子量400kDa，脫乙酰度86. 5%的殼聚糖。所述的海藻酸鈉為分子量350kDa， G/M為40 60的海藻酸鈉。處方中的乳糖可以替換成淀粉，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000， 蔗糖，甘露醇，聚乙烯吡咯烷酮中的任意一種。制劑在模擬胃腸液中的溶出結果以及與市售 制劑的溶出結果比較見附圖2 (溶出條件同附圖1)。按上述方法制成的茶堿緩釋片，符合《中國藥典2005版二部》‘制劑通則’中規定 的相關檢測項目的要求。實施例3茶堿緩釋片/顆粒茶堿15. Og殼聚糖3. 6g羧甲基纖維素鈉10. 5g微晶纖維素0. 9g硬脂酸鎂0. 03g_制成100片制備工藝將藥物和輔料過100目篩，將茶堿，殼聚糖，羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素以等量 遞加方法混勻，用70%乙醇之軟材，過14目篩制粒，置于烘箱中在30°C下干燥，過12目篩 整粒，得到緩釋顆粒劑，或通過擠出滾圓等方法制粒，將制得的顆粒混入硬脂酸鎂，壓制成 平均片重300mg的片，得到緩釋片。所述的殼聚糖為分子量200kDa，脫乙酰度86. 5%的殼 聚糖。所述的羧甲基纖維素鈉分子量為330kDa。按上述方法制成的茶堿緩釋制劑，符合《中國藥典2005版二部》‘制劑通則’中規 定的相關檢測項目的要求。實施例4
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茶堿緩釋片茶堿20. Og殼聚糖4. 6g海藻酸鈉4. 6g微晶纖維素0. 8g硬脂酸鎂0. 03g_制成100片制備工藝藥物和輔料過100蹄，以等量遞加方法混勻，壓制成平均片重300mg的片。所述的 殼聚糖為分子量370kDa，脫乙酰度74%的殼聚糖。所述的海藻酸鈉為分子量350kDa，G/M 為30 70的海藻酸鈉。按上述方法制成的茶堿緩釋片，符合《中國藥典2005版二部》‘制劑通則’中規定 的相關檢測項目的要求。實施例5茶堿緩釋片茶堿10. Og殼聚糖15. 6g海藻酸鈉3. 6g微晶纖維素0. 8g硬脂酸鎂0.03g_制成100片制備工藝藥物和輔料過100目蹄，以等量遞加方法混勻，壓制成平均片重300mg的片。所述 的殼聚糖為分子量400kDa，脫乙酰度86. 5%的殼聚糖。所述的海藻酸鈉為分子量200kDa， G/M為60 40的海藻酸鈉。按上述方法制成的茶堿緩釋片，符合《中國藥典2005版二部》‘制劑通則’中規定 的相關檢測項目的要求。實施例6格列吡嗪腸溶緩釋片格列吡嗪0. 5g殼聚糖3. Ig海藻酸鈉15. 2g十二烷基硫酸鈉0.6g微晶纖維素0.6g硬脂酸鎂0.02g_制成100片
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制備工藝將藥物和輔料過100蹄，以等量遞加方法混勻，壓制成平均片重200mg的片。所述 的殼聚糖為分子量400kDa，脫乙酰度86. 5%的殼聚糖。所述的海藻酸鈉為分子量350kDa， G/M為30 70的海藻酸鈉。制劑在模擬胃腸液中的溶出結果見附圖3(溶出條件同附圖 1)。按上述方法制成的格列吡嗪腸溶緩釋片，符合《中國藥典2005版二部》‘制劑通 則’中規定的相關檢測項目的要求。實施例7
磷酸川芎嗪緩釋片
磷酸川芎嗪15. Og
殼聚糖6. Og
卡拉膠4. Og
海藻酸鈉4. Og
微晶纖維素I-Og
硬脂酸鎂0. 03g _制成100片制備工藝將藥物和輔料過100目蹄，以等量遞加方法混勻，壓制成平均片重300mg的片。所 述的殼聚糖為分子量300kDa，脫乙酰度80%的殼聚糖。所述的卡拉膠是分子量200kDa的 卡拉膠，所述的海藻酸鈉為分子量345，G/M為45 55的海藻酸鈉。按上述方法制成的磷酸)I丨芎嗪緩釋片，符合《中國藥典2005版二部》‘制劑通則， 中規定的相關檢測項目的要求。實施例8磷酸川芎嗪緩釋片磷酸川芎嗪15. Og殼聚糖10. 5g卡拉膠3. 6g微晶纖維素0.9g微粉硅膠0.03g硬脂酸鎂0.03g_制成100片制備工藝將藥物和輔料過100目蹄，以等量遞加方法混勻，壓制成平均片重300mg的片。所 述的殼聚糖為分子量400kDa，脫乙酰度86. 5%的殼聚糖。所述的卡拉膠是分子量120kDa 的卡拉膠。按上述方法制成的磷酸)I丨芎嗪緩釋片，符合《中國藥典2005版二部》‘制劑通則， 中規定的相關檢測項目的要求。
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實施例9磷酸川芎嗪緩釋片磷酸川芎嗪3g殼聚糖3. 6g卡拉膠22. 8g微晶纖維素0.6g硬脂酸鎂0.03g_制成100片制備工藝將藥物和輔料過100蹄，以等量遞加方法混勻，壓制成平均片重300mg的片。所述 的殼聚糖為分子量400kDa，脫乙酰度86. 5%的殼聚糖。所述的卡拉膠是分子量160kDa的 卡拉膠。按上述方法制成的磷酸)I丨芎嗪緩釋片，符合《中國藥典2005版二部》‘制劑通則， 中規定的相關檢測項目的要求。實施例10對乙酰氨基酚緩釋片對乙酰氨基酚15. Og殼聚糖7. Ig羧甲基纖維素鈉7. Ig微晶纖維素0.9g硬脂酸鎂0.03g_制成100片制備工藝將藥物和輔料過100目蹄，以等量遞加方法混勻，壓制成平均片重300mg的片。所 述的殼聚糖為分子量400kDa，脫乙酰度86. 5%的殼聚糖，所述的羧甲基纖維素鈉的分子量 為330KDa。制劑在模擬胃腸液中的溶出結果見附圖3(溶出條件同附圖1)。按上述方法制成的對乙酰氨基酚緩釋片，符合《中國藥典2005版二部》‘制劑通 則’中規定的相關檢測項目的要求。實施例11
阿司匹林緩釋片
阿司匹林2. 5g
殼聚糖22. 8g
羧甲基纖維素鈉3. 6g
微晶纖維素1. Ig
硬脂酸鎂0. 03g_制成100片
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制備工藝藥物和輔料過100蹄，以等量遞加方法混勻，壓制成平均片重300mg的片。所述 的殼聚糖為分子量400kDa，脫乙酰度86. 5%的殼聚糖。所述的羧甲基纖維素鈉分子量為 300kDao按上述方法制成的阿司匹林緩釋片，符合《中國藥典2005版二部》‘制劑通則’中 規定的相關檢測項目的要求。實施例12阿司匹林緩釋片阿司匹林15. Og殼聚糖7. Ig海藻酸鈉7. Ig微晶纖維素0.9g硬脂酸鎂0.03g_制成100片制備工藝將藥物和輔料過100篩，以等量遞加方法混勻，壓制成平均片重300mg的片。所述 的殼聚糖為分子量400kDa，脫乙酰度86. 5 %的殼聚糖，所述的海藻酸鈉為分子量350kDa， G/M為40 60的海藻酸鈉。制劑在模擬胃腸液中的溶出結果見附圖3(溶出條件同附圖 1)。按上述方法制成的阿司匹林緩釋片，符合《中國藥典2005版二部》‘制劑通則’中 規定的相關檢測項目的要求。實施例13阿司匹林緩釋片阿司匹林2. 5g殼聚糖3. 9g羧甲基纖維素鈉22. 8g微晶纖維素0.8g硬脂酸鎂0.03g_制成100片制備工藝藥物和輔料過100蹄，以等量遞加方法混勻，壓制成平均片重300mg的片。所述 的殼聚糖為分子量300kDa，脫乙酰度80%的殼聚糖。所述的羧甲基纖維素鈉分子量為 300kDao按上述方法制成的阿司匹林緩釋片，符合《中國藥典2005版二部》‘制劑通則’中 規定的相關檢測項目的要求。實施例14雙氯芬酸鈉腸溶緩釋片
10
雙氯芬酸鈉2. 5g殼聚糖2. Og海藻酸鈉10. Og微晶纖維素0.45g硬脂酸鎂0. 03g_制成100片制備工藝將藥物和輔料過100蹄，以等量遞加方法混勻，壓制成平均片重150mg的片。所述 的殼聚糖為分子量200kDa，脫乙酰度83%的殼聚糖。所述的海藻酸鈉為分子量350kDa，G/ M為30 70的海藻酸鈉。制劑在模擬胃腸液中的溶出結果見附圖3(溶出條件同附圖1)。按上述方法制成的雙氯芬酸鈉腸溶緩釋片，符合《中國藥典2005版二部》‘制劑通 則’中規定的相關檢測項目的要求。實施例15茶堿緩釋片茶堿15. Og殼聚糖7. Ig海藻酸鈉7. Ig微晶纖維素0.9g硬脂酸鎂0.03g_制成100片制備工藝將藥物和輔料過100目篩，以等量遞加方法混勻，壓制成平均片重150mg的片。 所述的殼聚糖為分子量400kDa，脫乙酰度86. 5 %的殼聚糖。所述的海藻酸鈉為分子量 IOOkDa, G/M為40 60的海藻酸鈉。按上述方法制成的茶堿緩釋片，溶出試驗結果不符合《中國藥典2005版二部》‘制 劑通則’中規定的相關檢測項目的要求。實施例16磷酸川芎嗪緩釋片磷酸川芎嗪10. Og殼聚糖15. 6g卡拉膠3. 6g微晶纖維素0. Sg硬脂酸鎂0. 03g_制成100片制備工藝 藥物和輔料過100蹄，以等量遞加方法混勻，壓制成平均片重300mg的片。所述的
11殼聚糖為分子量IOOkDa,脫乙酰度90%的殼聚糖。所述的卡拉膠分子量為95kDa。按上述方法制成的磷酸川芎嗪緩釋片，溶出試驗結果不符合《中國藥典2005版二 部》‘制劑通則’中規定的相關檢測項目的要求。實施例17阿司匹林緩釋片阿司匹林10. Og殼聚糖15. 6g羧甲基纖維素鈉 3.6g微晶纖維素0. Sg硬脂酸鎂0. 03g_制成100片制備工藝藥物和輔料過100目篩，以等量遞加方法混勻，壓制成平均片重300mg的片。所 述的殼聚糖為分子量IOOkDa,脫乙酰度90%的殼聚糖。所述的羧甲基纖維素鈉分子量為 97. 5kDa。按上述方法制成的阿司匹林緩釋片，溶出試驗結果不符合《中國藥典2005版二 部》‘制劑通則’中規定的相關檢測項目的要求。實施例18
阿司匹林緩釋片
阿司匹林10. Og
殼聚糖8. 4g
羧甲基纖維素鈉3. 6g
卡拉膠3. 6g
海藻酸鈉3. 6g
微晶纖維素0. 8g
硬脂酸鎂0. 03g_制成100片制備工藝藥物和輔料過100目蹄，以等量遞加方法混勻，壓制成平均片重300mg的片。所 述的殼聚糖為分子量400kDa，脫乙酰度86%的殼聚糖。所述的羧甲基纖維素鈉分子量為 300kDa。所述的卡拉膠分子量為160kDa。所述的海藻酸鈉分子量為350kDa，G/M為30 70。按上述方法制成的阿司匹林緩釋片，溶出試驗結果符合《中國藥典2005版二部》 ‘制劑通則’中規定的相關檢測項目的要求。
1權利要求
自組裝復合物膜控緩釋制劑，其特征在于由以下物質組成，各組分以干物質計，重量百分比為藥物 2.5 67％，陽離子型聚合物12 76％，陰離子型聚合物12 76％，其它輔料 余量。
2.根據權利要求1所述的自組裝復合物膜控緩釋制劑，其特征在于所述的陽離子型 聚合物為平均分子量不小于IOOkDa的不同脫乙酰度的殼聚糖。
3.根據權利要求1所述的自組裝復合物膜控緩釋制劑，其特征在于所述陰離子型聚 合物為分子量不小于IOOkDa的不同甘露糖醛酸/古羅糖醛酸比例的海藻酸鈉，分子量不小 于IOOkDa的卡拉膠，分子量不小于IOOkDa的羧甲基纖維素鈉中的之一或其組合物。
4.根據權利要求1所述的自組裝復合物膜控緩釋制劑，其特征在于所述的藥物為茶 堿，對乙酰氨基酚，磷酸川芎嗪，阿司匹林，雙氯芬酸鈉，格列吡嗪中之一。
5.根據權利要求1所述的自組裝復合物膜控緩釋制劑，其特征在于所述的其它輔料 為粘合劑，潤滑劑，藥物增溶劑，稀釋劑之一或其組合物。
6.根據權利要求5所述的自組裝復合物膜控緩釋制劑，其特征在于所述的粘合劑選 自淀粉，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，乙醇中的一種或其組合物。
7 根據權利要求5所述的自組裝復合物膜控緩釋制劑，其特征在于所述的潤滑劑選 自以下物質中的一種或其組合物硬脂酸鎂，滑石粉，微粉硅膠，硬脂酸，聚乙二醇。
8.根據權利要求5所述的自組裝復合物膜控緩釋制劑，其特征在于所述的藥物增溶 劑為十二烷基硫酸鈉，泊洛沙姆中的一種或其組合物；所述的稀釋劑為淀粉，乳糖，蔗糖，微 晶纖維素，甘露醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮中的一種或其組合物。
9.一種如權利要求1所述的自組裝復合物膜控緩釋制劑的制備方法，其特征在于將藥 物，陽離子型聚合物，陰離子型聚合物及其它輔料混勻，粉末直接壓制成片劑。
10.一種如權利要求1所述的自組裝復合物膜控緩釋制劑的制備方法，其特征在于將 藥物，陽離子型聚合物，陰離子型聚合物及其它輔料混勻制粒，并干燥、整粒成顆粒劑或進 一步壓制成片劑。
全文摘要
本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種自組裝復合物膜控緩釋制劑及其制備方法。其處方組成為藥物2.5-67％，陽離子型聚合物12-76％，陰離子型聚合物12-76％，其它輔料余量。本發明通過傳統的工藝利用帶有不同電荷的聚合物如殼聚糖、海藻酸鈉、卡拉膠、羧甲基纖維素鈉等制備骨架型片劑或顆粒劑，在釋放過程中基于人體生理pH變化，使兩種或兩種以上帶有不同電荷的聚合物發生相互作用在片劑表面形成不溶性的復合物膜，骨架體系自動轉變為自組裝復合物膜控緩釋片劑或顆粒劑。應用本發明可利用簡單工藝制成具有良好控緩釋效果的藥物。
文檔編號A61K47/38GK101904818SQ201010245089
公開日2010年12月8日 申請日期2010年7月26日 優先權日2009年11月24日
發明者張婷婷, 毛世瑞 申請人:沈陽藥科大學