專利名稱：一種尼伐地平脂質體片劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種脂質體片劑，具體涉及一種尼伐地平脂質體片劑及其制備方法， 進一步涉及其在治療腦血管疾病、缺血性心臟病和高血壓藥物中的應用，屬于醫藥技術領 域。
背景技術：
尼伐地平，化學名稱為3_甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-氰基-1，4-二 氫吡啶-5-羧酸異丙酯，分子式為C19H19N3O6，分子量為385. 38，結構式為尼伐地平為二氫吡啶類鈣拮抗劑，其與Ca2+通道特異部位的結合力比硝苯地平強 10倍，作用持續時間亦較之長2-3倍。血管擴張作用選擇性強，對心臟的作用較小，故降低 血壓作用明顯。此外，尚有抗心絞痛及抗動脈粥樣硬化作用。口服可吸收，血藥濃度峰時間 為2小時，t1/2約10小時。可用于防治心絞痛、高血壓、腦血管痙攣及缺血性心臟病。尼伐地平于1989年首次在日本上市，是由藤澤藥品工業株式會社開發的，目前國 內外關于尼伐地平的報道很少。自20世紀60年代末Rahman等人首先將脂質體作為藥物載體應用以來，隨著科學 技術的不斷進展，脂質體制備工藝逐步完善，脂質體作用機制進一步闡明，脂質體成為當前 研究的熱門技術領域。已經證明，脂質體適合體內降解、無毒性和無免疫原性，更為重要的 是脂質體作為藥物載體可以提高藥物治療指數、降低藥物毒性和減少藥物副作用，由此減 少了藥物劑量。脂質體作為一種常規的緩釋保護劑型，常見的是注射液，鮮有壓片工藝，本發明人 通過研究發現將尼伐地平先制成脂質體后再壓片具有預料不到的技術效果，提高了其在水 中的溶解性，有利于藥物制劑的溶出。
發明內容
本發明的目的在于提供一種尼伐地平脂質體片劑，先通過活性成分尼伐地平和特 定的組合氫化大豆卵磷脂、膽固醇、吐溫80制備成脂質體，再和可藥用的其他輔料混合制 成片劑，極大提高了其在水中的溶解性，有利于藥物制劑的溶出。
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制備脂質體常用的膜材料為磷脂和膽固醇，其中磷脂通常可選用天然磷脂和合成 磷脂，所述天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、 蛋黃磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、大豆 磷脂酰肌醇中的一種或幾種；所述合成磷脂為二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二 棕櫚酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二 硬脂酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中 的一種或幾種。本發明人經過長期認真地研究，經過大量的篩選實驗，發現采用一般的磷脂和膽 固醇為膜材料制備的脂質體在高溫40°c、相對濕度75% 士5%加速試驗下，穩定性和包封 率不佳。本發明人最終篩選到氫化大豆卵磷脂、膽固醇和吐溫80這三種材料的組合，出乎 意料地發現氫化大豆卵磷脂、膽固醇和吐溫80三種材料的組合，解決了脂質體的穩定性和 包封率不佳的技術問題，獲得了意想不到的制劑效果，從而提供了質量優良的脂質體。雖然 不想受到理論限制，本發明的效果可能是氫化大豆卵磷脂、膽固醇和吐溫80三種材料的共 同和/或協同作用的結果。本發明提供的尼伐地平脂質體片劑，由尼伐地平、氫化大豆卵磷脂、膽固醇、吐溫 80和藥學上可接受的其他賦形劑組成，各組分重量份數為
氫化大豆卵磷脂 膽固醇 吐溫80 其他賦形劑
尼伐地平1份
氫化大豆卵磷脂1.2-10份
膽固醇0. 3-6份
吐溫800. 2-5份
其他賦形劑30-60份。
本發明優選的實施方案中，所述的尼伐地平脂質體片劑各組分重量份數為 尼伐地平1份
2. 5-6. 6 份 0. 8-4 份 0. 5-3. 3 份 35-50 份。
本發明優選的實施方案中，其中所述的藥學上可接受的其他賦形劑包括稀釋劑、 崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑及其組合，其用量根據各賦形劑在固體制劑中的一般用量 進行選擇。進一步地，作為優選，稀釋劑選自淀粉、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖 醇、糊精、葡萄糖、蔗糖、磷酸氫鈣中的一種或多種的組合，優選為淀粉和糊精。進一步地，作為優選，崩解劑選自低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯 聚維酮和預膠化淀粉中的一種或多種的組合，優選為低取代羥丙纖維素。進一步地，作為優選，粘合劑可以選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素 鈉、黃原膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、乙基纖維素中的一種或多種的組合，優選為羥丙甲纖維
素。 進一步地，作為優選，助流劑或潤滑劑可以選自滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、硬脂 酸鋅、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一種或多種的組合，優選為微粉硅膠和滑石粉。
本發明還提供了一種制備尼伐地平脂質體片劑的方法，包括制備脂質體和制備片 劑兩個步驟(1)制備脂質體將尼伐地平和氫化大豆卵磷脂、膽固醇、吐溫80混合制備成脂質 體固體；(2)制備片劑將脂質體固體和稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑或潤滑劑混合制 備尼伐地平脂質體片劑。作為本發明一優選實施方案，其制備脂質體的過程包括如下步驟(1)將氫化大豆卵磷脂、膽固醇、吐溫80溶于水中，混合均勻，于旋轉薄膜蒸發器 上減壓除去水，制得磷脂膜；(2)加入緩沖溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質乳化，微孔濾膜過濾， 制得空白脂質體混懸液；(3)將尼伐地平溶于溶劑中，然后加入空白脂質體混懸液中，保溫50°C攪拌30-60 分鐘，噴霧干燥，制得脂質體固體。作為本發明一優選實施方案，其制備片劑的過程包括如下步驟(1)將尼伐地平脂質體固體和稀釋劑、崩解劑混合，過篩混合均勻，加入粘合劑溶 液制備軟材，過篩制粒，干燥；(2)將干顆粒和助流劑或潤滑劑混合均勻，過篩整粒；(3)壓片；(4)包胃溶薄膜衣，增重2_4%，制得尼伐地平脂質體片劑。進一步地，作為優選，本發明制備尼伐地平脂質體片劑的方法，包括如下步驟(1)將氫化大豆卵磷脂、膽固醇、吐溫80溶于水中，混合均勻，于旋轉薄膜蒸發器 上減壓除去水，制得磷脂膜；(2)加入緩沖溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質乳化，微孔濾膜過濾， 制得空白脂質體混懸液；(3)將尼伐地平溶于溶劑中，然后加入空白脂質體混懸液中，保溫50°C攪拌30-60 分鐘，噴霧干燥，制得脂質體固體；(4)將尼伐地平脂質體固體和稀釋劑、崩解劑混合，過篩混合均勻，加入粘合劑溶 液制備軟材，過篩制粒，干燥；(5)將干顆粒和助流劑或潤滑劑混合均勻，過篩整粒；(6)壓片；(7)包胃溶薄膜衣，增重2_4%，制得尼伐地平脂質體片劑。進一步地，作為優選，其中緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、醋酸鹽 緩沖液、硼酸鹽緩沖液和碳酸鹽緩沖液中的一種，優選PH值為5. 8的磷酸二氫鉀-磷酸氫 二鉀緩沖液。進一步地，作為優選，其中溶劑選自乙腈、丙酮、三氯甲烷、甲醇、二氯甲烷、正丁 醇、異丙醇中的一種，優選為丙酮。本發明還提供了一種尼伐地平脂質體片劑在治療腦血管疾病、缺血性心臟病和高 血壓藥物中的應用。通過臨床病例療效觀察對比，充分顯示了本發明的尼伐地平脂質體片 劑在治療腦血管疾病、缺血性心臟病和高血壓中相比其他治療藥物的顯著優越性。同時本發明制得的尼伐地平脂質體極大提高了其在水中的溶解性，更加有利于藥物制劑的溶出。本發明提供的尼伐地平脂質體片劑優點如下(1)穩定性高活性成分尼伐地平被包裹于脂質體內，長期放置后各項檢測指標 均沒有明顯變化，極大提高了穩定性；(2)包封率高本發明的脂質體制劑的包封率通常為85%-93%，最高可達到 96%,顯著地高于按照常規方法制備的其他脂質體制劑，長期放置不會發生滲漏現象，保證 了產品質量；(3)副作用小脂質體載體體內降解、無毒性和無免疫原性，而且可以提高藥物治 療指數、降低藥物毒性和減少藥物副作用。
具體實施例方式以下通過具體實施方式
進一步解釋或說明本發明內容，但實施例不應被理解為對 本發明保護范圍的限制。實施例1尼伐地平脂質體片的制備處方尼伐地平氫化大豆卵磷脂膽固醇吐溫80淀粉糊精低取代羥丙纖維素羥丙甲纖維素滑石粉微粉硅膠制備工藝(1)將5g氫化大豆卵磷脂、1. 6g膽固醇、Ig吐溫80溶于200ml水中，混合均勻，于 旋轉薄膜蒸發器上減壓除去水，制得磷脂膜；(2)加入pH值為5. 8的磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀緩沖液，振搖，攪拌使磷脂膜完全 水化，高速勻質乳化，0. 45 μ m微孔濾膜過濾，制得空白脂質體混懸液； (3)將2g尼伐地平溶于IOOml丙酮中，然后加入空白脂質體混懸液中，保溫50°C 攪拌30分鐘，噴霧干燥，制得脂質體固體；(4)將尼伐地平脂質體固體和48g淀粉、40g糊精、6g低取代羥丙纖維素混合，過 60目篩混合均勻，加入2%羥丙甲纖維素50%乙醇溶液50ml制備軟材，過30目篩制粒，干 燥；(5)將干顆粒和3g滑石粉、2g微粉硅膠混合均勻，過24目篩整粒；(6)壓片；(7)包胃溶薄膜衣，增重2. 5%，制得尼伐地平脂質體片劑。實施例2尼伐地平脂質體片的制備
2g 5g 1.6g Ig 48g 40g 6g Ig 3g 2g
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處方尼伐地平2g氫化大豆卵磷脂13. 2g膽固醇8g吐溫806. 6g淀粉34g微晶纖維素25g羧甲淀粉鈉5g聚維酮K302. 5g滑石粉3g硬脂酸鎂Ig制備工藝(1)將13. 2g氫化大豆卵磷脂、8g膽固醇、6. 6g吐溫80溶于500ml水中，混合均 勻，于旋轉薄膜蒸發器上減壓除去水，制得磷脂膜；(2)加入pH值為5. 8的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化， 高速勻質乳化，0. 45 μ m微孔濾膜過濾，制得空白脂質體混懸液；(3)將2g尼伐地平溶于IOOml乙腈中，然后加入空白脂質體混懸液中，保溫50°C 攪拌60分鐘，噴霧干燥，制得脂質體固體；(4)將尼伐地平脂質體固體和34g淀粉、25g微晶纖維素、5g羧甲淀粉鈉混合，過 60目篩混合均勻，加入5%聚維酮K30的80%乙醇溶液50ml制備軟材，過30目篩制粒，干 燥；(5)將干顆粒和3g滑石粉、Ig硬脂酸鎂混合均勻，過24目篩整粒；(6)壓片；(7)包胃溶薄膜衣，增重3. 0%，制得尼伐地平脂質體片劑。實施例3尼伐地平脂質體片的制備處方尼伐地平4g
氫化大豆卵磷脂4. 8g
膽固醇1.2g
吐溫800. 8g
乳糖55g
微晶纖維素64g
交聯聚維酮6g
聚維酮K303g
硬脂酸鎂2g
制備工藝(1)將4. 8g氫化大豆卵磷脂、1. 2g膽固醇、0. 8g吐溫80溶于300ml水中，混合均 勻，于旋轉薄膜蒸發器上減壓除去水，制得磷脂膜；(2)加入pH值為5.8的醋酸-醋酸鈉緩沖液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速
8勻質乳化，0. 45 μ m微孔濾膜過濾，制得空白脂質體混懸液；(3)將4g尼伐地平溶于200ml三氯甲烷中，然后加入空白脂質體混懸液中，保溫 50°C攪拌40分鐘，噴霧干燥，制得脂質體固體；(4)將尼伐地平脂質體固體和55g乳糖、64g微晶纖維素、6g交聯聚維酮混合，過 60目篩混合均勻，加入5%聚維酮K30的80%乙醇溶液60ml制備軟材，過30目篩制粒，干 燥；(5)將干顆粒和2g硬脂酸鎂混合均勻，過24目篩整粒；(6)壓片;(7)包胃溶薄膜衣，增重2. 2%，制得尼伐地平脂質體片劑。實施例4尼伐地平脂質體片的制備處方尼伐地平氫化大豆卵磷脂膽固醇吐溫80淀粉甘露醇交聯羧甲基纖維素鈉羧甲基纖維素鈉滑石粉制備工藝(1)將40g氫化大豆卵磷脂、24g膽固醇、20g吐溫80溶于IOOOml水中，混合均勻， 于旋轉薄膜蒸發器上減壓除去水，制得磷脂膜；(2)加入pH值為5. 8的磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀緩沖液，振搖，攪拌使磷脂膜完全 水化，高速勻質乳化，0. 45 μ m微孔濾膜過濾，制得空白脂質體混懸液；(3)將4g尼伐地平溶于200ml甲醇中，然后加入空白脂質體混懸液中，保溫50°C 攪拌30分鐘，噴霧干燥，制得脂質體固體；(4)將尼伐地平脂質體固體和130g淀粉、82g甘露醇、15g交聯羧甲基纖維素鈉混 合，過60目篩混合均勻，加入2%聚維酮K30的50%乙醇溶液150ml制備軟材，過30目篩 制粒，干燥；(5)將干顆粒和IOg滑石粉混合均勻，過24目篩整粒；(6)壓片；(7)包胃溶薄膜衣，增重2. 8%，制得尼伐地平脂質體片劑。實施例5尼伐地平脂質體片的制備處方尼伐地平2g氫化大豆卵磷脂 IOg膽固醇5g吐溫804. 8g
40g 24g 20g 130g 82g 15g 3g IOg7/9頁淀粉38g糊精6 Ig低取代羥丙纖維素 6g羥丙甲纖維素2g微粉硅膠3g制備工藝同實施例4。實施例6對比例試驗分別選用本發明優選組分之外的成分以及本發明組分優選含量配比之外的組合 進行對比例試驗，制備工藝同實施例1。各對比例組分如下表1。表1對比例試驗
成分實施例1對比例1對比例2對比例3對比例4對比例5尼働平2g2g2g2g2g2g氫化短卵磷脂5g2.2g22g//5g蛋黃卵碟脂///5g//短卵憐脂////5g/膽固醇1.6g0.5g14g1.6g1.6g1.6g吐溫80Ig0.3g12gIg//泊洛沙姆188////Ig/脫__/////Ig淀粉48g48g48g48g48g48g糊精40g40g40g40g40g40gmmmmm6g6g6g6g6g6g羥丙甲賺素IgIgIgIgIgIg微粉碰2g2g2g2g2g2g滑石粉3g3g3g3g3g3g按以上處方組分制備尼伐地平脂質體片劑，制備方法同實施例1。試驗例1穩定性和溶出度考察將以上各實施例1-5制備的樣品在高溫40°C、相對濕度75% 士5%條件下6個 月，進行加速試驗考察，采用HPLC法檢測有關物質和含量，由公式Qit (W-Wse)/W 包χ 100%計算滲漏率，結果見表2。表2加速試驗結果
10時間樣品性狀溶出度(%)有勵質 (%)含量 (%)滲漏率 (%)實施例1除趟衣類白船88.70. 3399.60.51實施例2除雑衣類白餅86.50. 3599.50.49實施例3除去包衣類白色片87.30.3499.70.48實施例4除熱衣類白貼89.20.3699.50.530月實施例5除雜衣類白色片88.30.3899.90.52對比例1除雜衣類白色片71.10. 4599.41.74對比例2除雜衣類白浙69.80.4999.61.68對比例3除雄衣類白色片68.60.4899.81.70對比例4除雜衣類白色片70.30.4799.91.71對比例5除雜衣類白色片72.40.4699.61.72實施例1除去包衣類白色片88.30.3499.50.54實施例2除去包衣類白色片87.00. 3599.50.50實施例3除雜衣類白色片87.10.3499.60.54實施例4除去包衣類白色片88.70.3699.50.551月實施例5除雜衣類白色片88.90. 3899.80.53對比例1除■衣類白酣72.50.4799.31.86對比例2除去包衣類白色片70.30.5099.51.88對比例3除去包衣類白色片66.70.4999.71.79對比例4除雜衣類白色片68.50. 4799.71.78對比例5除去包衣類白色片71.80.4899.51.81實施例1除去包衣類白色片88.00. 3699.40.58實施例2除雜衣類白餅86.50.3799.50.55描例3除鮑衣類白色片86.60. 3599.50. 57實施例4除雜衣類白色片88.40.3899.40.582月嫌例5除去包衣類白色片88.30.3999.70. 57對比例1除雄衣類白色片71.40.5299.23.66對比例2除去包衣類白艦70.00.5499.33.72對比例3除去包衣類白色片64.70.5299.53.58對比例4除雜衣類白色片68.10. 5399.63.74對比例5除雜衣類白色片71.20.5499.43.683月實施例1除去包衣類白色片86.80.3899.40.60實施例2除雄衣類白色片87.20.3999.40.58實施例3除雜衣類白色片88.20.3699.50.59實施例4除雜衣類白feJt88.00.3999.30.61實施例5 除雜衣類白酣88.60.4099.60.62對比例1除去包衣類白獄70.50.5899.07.84對比例2除去包衣類白色片69.70.5999.17.68
11對比例3除雜衣類白色片63.30.5799.27.53對比例4除雜衣類白浙65.70.5699.37.81對比例5除鮑衣類白餅70.20.5999.27.93雄例1除雑衣類白酣87.20.4299.30.63實施例2除雜衣類白色片87.90.4199.30.61實施例3除熱衣類白酣88.60. 4099.40.62實施例4除去包衣類白餅88.30. 4399.20. 63H 實施例5 月 對比例1除雜衣類白色片88.20.4399.50.65除去包衣類白色片69.80.6898.612.88對比例2除去包衣類白色片68.40.6698.715.17對比例3除雜衣類白艦64.00.6998.413.84對比例4除去包衣類白色片64.40. 6798.612.72對比例5除去包衣類白酣67.80.6698.415.46由以上結果發現，對比例1-5制備的樣品溶出度低，滲漏率較大，加速6月后含量 明顯下降，有關物質明顯升高，滲漏率明顯增大，脂質體滲漏嚴重；本發明實施例1-5制備 的樣品溶出度高，滲漏率小，加速6個月后含量和有關物質均無顯著變化，滲漏率也沒有明 顯增大。充分說明了本發明特定的組合氫化大豆卵磷脂、膽固醇、吐溫80制備的脂質體在 提高穩定性和溶出度方面的優越性，具有意想不到的效果，是理論上無法預期的。本發明的上述描述旨在用作說明，而不是限制。對本領域技術人來說，可以進行本 文所述實施方案中的多種變化或修改。在沒有脫離本發明的范圍或精神內可以得到這些變 化。本申請所引用的各個參考文獻，在此全文引入作為參考。
1權利要求
一種尼伐地平脂質體片劑，其特征在于由尼伐地平、氫化大豆卵磷脂、膽固醇、吐溫80和藥學上可接受的其他賦形劑組成，各組分重量份數為尼伐地平1份氫化大豆卵磷脂 1.2 10份膽固醇 0.3 6份吐溫80 0.2 5份其他賦形劑 30 60份。
2.根據權利要求1所述的尼伐地平脂質體片劑，其特征在于各組分重量份數為 尼伐地平1份氫化大豆卵磷脂2. 5-6. 6份膽固醇0.8-4份吐溫800. 5-3. 3份其他賦形劑35-50份。
3.根據權利要求1和2任一項所述的尼伐地平脂質體片劑，其特征在于藥學上可接受 的其他賦形劑包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑及其組合。
4.一種制備權利要求1-3所述尼伐地平脂質體片劑的方法，其特征在于包括制備脂質 體和制備片劑兩個步驟(1)制備脂質體將尼伐地平和氫化大豆卵磷脂、膽固醇、吐溫80混合制備成脂質體固體；(2)制備片劑將脂質體固體和稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑或潤滑劑混合制備尼 伐地平脂質體片劑。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于制備脂質體的過程包括如下步驟(1)將氫化大豆卵磷脂、膽固醇、吐溫80溶于水中，混合均勻，于旋轉薄膜蒸發器上減 壓除去水，制得磷脂膜；(2)加入緩沖溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質乳化，微孔濾膜過濾，制得 空白脂質體混懸液；(3)將尼伐地平溶于溶劑中，然后加入空白脂質體混懸液中，保溫50°C攪拌30-60分 鐘，噴霧干燥，制得脂質體固體。
6.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于制備片劑的過程包括如下步驟(1)將尼伐地平脂質體固體和稀釋劑、崩解劑混合，過篩混合均勻，加入粘合劑溶液制 備軟材，過篩制粒，干燥；(2)將干顆粒和助流劑或潤滑劑混合均勻，過篩整粒；(3)壓片；(4)包胃溶薄膜衣，增重2-4%，制得尼伐地平脂質體片劑。
7.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸 鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液和碳酸鹽緩沖液中的一種，優選PH值為5. 8的磷酸 二氫鉀_磷酸氫二鉀緩沖液。
8.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于溶劑選自乙腈、丙酮、三氯甲烷、甲醇、 二氯甲烷、正丁醇、異丙醇中的一種，優選為丙酮。
9. 一種權利要求1-3任一所述的尼伐地平脂質體片劑在制備治療腦血管疾病、缺血性 心臟病和高血壓藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供了一種尼伐地平脂質體片劑，其特征在于由尼伐地平、氫化大豆卵磷脂、膽固醇、吐溫80和藥學上可接受的其他賦形劑組成，各組分重量份數為尼伐地平1份，氫化大豆卵磷脂1.2-10份，膽固醇0.3-6份，吐溫80 0.2-5份，其他賦形劑30-60份。本發明制備的尼伐地平脂質體包封率高、副作用小，極大提高了其穩定性和在水中的溶解性，有利于藥物制劑的溶出。
文檔編號A61K9/20GK101912372SQ201010241350
公開日2010年12月15日 申請日期2010年8月2日 優先權日2010年8月2日
發明者陶靈剛 申請人:海南數爾藥物研究有限公司