專利名稱：N-(2-羥乙基)阿魏酰胺硝酸酯類化合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種用于治療心血管疾病及抗缺氧的藥物及其制備方法。以硝酸甘油為代表的硝酸酯類藥物在治療心血管疾病中起著重要作用。此類藥物 主要以擴張冠脈血管，增肌心肌營養性血流量和減少心肌耗氧量而發揮心血管效應，臨床 上主要用于急慢性心絞痛的治療。硝酸酯類藥物治療心血管疾病的機理與其提供一氧化氮 有關。研究發現NO兼有第二信使和神經遞質的作用，因此它是一種新的細胞間信息交換的 重要載體，在治療心血管系統疾病而言，NO通過松弛血管平滑肌而調節血管擴張力并調節 局部組織血流分布。該藥物除能擴張冠脈外，尚具有不依賴于血管動力學改變的直接法保 護缺血心肌的作用，并能對抗多種實驗性心律失常，能明顯對抗心肌缺血再灌注損傷，通過 NO途徑升高血漿及血小板內的環鳥苷酸濃度，發揮環鳥苷酸第二信使的作用，抑制肌漿網 對鈣離子的釋放，降低血漿及血小板中的鈣離子濃度，對ADP引起的血小板聚集具有明顯 的抑制作用，在治療冠狀動脈糊狀硬化方面有廣泛的應用。但是由于以硝酸甘油為代表的 硝酸酯類藥物的生物半衰期相對較短，長期應用不良反應多，限制了該類藥物的應用。本發 明的研究者在中國專利申請第99119659. 7號中公開了一種N_(2_羥乙基)阿魏酰胺硝酸 酯化合物，其作用溫和，半衰期長，治療效果良好，說明此類化合物在治療心血管疾病領域 具有廣闊的應用前景。但是，該化合物也具有長期儲存穩定性差等缺陷。
發明內容
針對現有技術的上述問題，本發明提供一組N-(2_羥乙基)阿魏酰胺硝酸酯類化 合物，其具有比現有技術更好的治療效果和穩定性。為實現上述目的，一方面，本發明提供一種通式(I)表示的N-(2_羥乙基)阿魏酰
胺硝酸酯類化合物或其藥物可接受的鹽，及其水合物或溶劑化物， 其中，R代表3-( 二乙基氨基)丙酰基、3-嗎啉丙酰基或四氫-2H-吡喃_4_甲酰基。另一方面，本發明提供如通式⑴表示的N-(2_羥乙基)阿魏酰胺硝酸酯類化合 物或其藥物可接受的鹽，及其水合物或溶劑化物作為有效成分的抗心肌缺血及抗缺氧的藥 物。再一方面，本發明提供如通式⑴表示的N-(2_羥乙基)阿魏酰胺硝酸酯類化合 物或其藥物可接受的鹽，及其水合物或溶劑化物在制備抗心肌缺血及抗缺氧的藥物中的應用。
背景技術：
此外，本發明提供2-甲氧基-4- (2-甲氧基-4- (3- (2_ (硝基氧)乙基氨基)_3_氧 丙烯-1-基)苯基3-( 二乙基氨基)丙酸酯的制備方法，其包括如下步驟A.在約-10 -20°c下在發煙HNO3中滴加乙酸酐，乙酸酐和發煙硝酸的摩爾比 為1 0. 5 5，形成硝酸乙酸酐混合體系；其后在0 -20°c滴加濃度為0. 5 3. 6mol/L 2-胺基乙醇的乙酸乙酯溶液，2-胺基乙醇與發煙硝酸的摩爾比為1 1 1 25，混合物 在0 -20°C攪拌0. 5 2小時，其后加入正己烷，過濾得到2-胺基乙基硝酸酯硝酸鹽白色 固體；B.在-10 10°C，向含有3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸，2_胺基乙基硝酸 酯和N，N- 二甲基吡啶-4-胺的二氯甲烷溶液中加入EDC(1-乙基-3-(3- 二甲胺基丙基) 碳二亞胺鹽酸鹽或1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)，各反應物的摩爾比為 1:1:1: 1，二氯甲烷溶液濃度為0.04 lmol/L;該混合物在-10 10攪拌10 120 分鐘并加入1 8當量的三乙胺，混合物升溫至室溫并攪拌過夜，將混合物傾入10% HCl 中，將形成的固體物質過濾得到2-(3-(4_羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯；C.室溫下向總濃度為0. 01 0. 5mol/L 2-(3_(4_羥基_3_甲氧基苯基)丙烯酰 胺)乙基硝酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入等當量的3-溴代丙酰氯，其中二氯甲 烷/THF = 1 1 10 1 ；將混合物冷卻到0 -30°C，滴加濃度為1 16mol/L吡啶的二 氯甲烷溶液，混合物在0 -30°C保溫0. 5 4小時，然后升溫至室溫放置1 24小時，混 合物減壓濃縮，粗產物用硅膠柱層析純化，展開劑為乙酸乙酯/石油醚=1 4，獲得2-甲 氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基胺基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯；D.在0 -30°C下，向濃度為0. 1 2. 5mol/L 2_甲氧基_4_ (3_ (2_ (硝基氧)乙 基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯的THF溶液中加入0. 5 7. 5當量的二乙 胺，將混合物升溫至室溫并攪拌3 24小時，將混合物過濾，濃縮，殘余物用乙醚洗滌得到 2-甲氧基-4- (2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基3- ( 二 乙基氨基)丙酸酯。如上所述的2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧丙 烯-1-基)苯基3-( 二乙基氨基)丙酸酯的制備方法，優選包括如下步驟A.在約-20°C下在發煙HNO3中滴加乙酸酐，乙酸酐和發煙硝酸的摩爾比為 1 0. 5 1 5，形成硝酸乙酸酐混合體系；其后在-10 -20°c滴加濃度為1 1. 5mol/ L 2-胺基乙醇的乙酸乙酯溶液，2-胺基乙醇與發煙硝酸的摩爾比為1 5 1 10，混合 物在-10 -20°C攪拌0. 5 2小時，其后加入正己烷，過濾得到2-胺基乙基硝酸酯硝酸鹽 白色固體；B.在-5 5 °C，向含有3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸，2_胺基乙基硝酸酯和 N，N-二甲基吡啶-4-胺的二氯甲烷溶液中加入EDC，各反應物的摩爾比為1 1 1 1， 二氯甲烷溶液濃度為0. 1 0. 5mol/L ；該混合物在_5 5°C攪拌20 60分鐘并加入3 5當量的三乙胺，混合物升溫至室溫并攪拌過夜，將混合物傾入10% HCl中，將形成的固體 物質過濾得到2-(3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯；C.室溫下向總濃度為0. 05 0. 2mol/L 2-(3_(4_羥基_3_甲氧基苯基)丙烯酰 胺)乙基硝酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入等當量的3-溴代丙酰氯，其中二氯 甲烷/THF = 2 1 3 1 ；將混合物冷卻到-20 _30°C，滴加濃度為1 5mol/L吡啶
7的二氯甲烷溶液，混合物在-20 _30°C保溫1 3小時，然后升溫至室溫放置10 20小 時，混合物減壓濃縮，粗產物用硅膠柱層析純化，展開劑為乙酸乙酯/石油醚=1 4，獲得 2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基胺基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯；D.在-20 -30°C下，向濃度為0.1 lmol/L 2_甲氧基_4_(3_(2_(硝基氧) 乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯的THF溶液中加入2 3當量的二乙 胺，將混合物升溫至室溫并攪拌15 20小時，將混合物過濾，濃縮，殘余物用乙醚洗滌得到 2-甲氧基-4- (2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基3- ( 二 乙基氨基)丙酸酯。如上所述的2-甲氧基-4-(2_甲氧基_4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧丙 烯-1-基)苯基3-( 二乙基氨基)丙酸酯的制備方法，更優選包括如下步驟A.在約-10 _20°C下在發煙HNO3中滴加乙酸酐，乙酸酐和發煙硝酸的摩爾比為 1 0.5 5，形成硝酸乙酸酐混合體系；其后在-20°C滴加濃度為1.2mol/L 2-胺基乙醇 的乙酸乙酯溶液，2-胺基乙醇與發煙硝酸的摩爾比為1 5，混合物在-20°C攪拌1小時，其 后加入正己烷，過濾得到2-胺基乙基硝酸酯硝酸鹽白色固體；B.在0°C，向含有3-(4_羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸，2_胺基乙基硝酸酯和N， N-二甲基吡啶-4-胺的二氯甲烷溶液中加入EDC，各反應物的摩爾比為1 1 1 1，二氯 甲烷溶液濃度為0. 2mol/L ；該混合物在0°C攪拌30分鐘并加入4當量的三乙胺，混合物升 溫至室溫并攪拌過夜，將混合物傾入10% HCl中，將形成的固體物質過濾得到2-(3-(4_羥 基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯；C.室溫下向總濃度為0. 07mol/L 2-(3_(4_羥基_3_甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙 基硝酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入等當量的3-溴代丙酰氯，其中二氯甲烷/THF =7 3;將混合物冷卻到-30°C，滴加濃度為4mol/L吡啶的二氯甲烷溶液，混合物在-30°C 保溫2小時，然后升溫至室溫放置18小時，混合物減壓濃縮，粗產物用硅膠柱層析純化，展 開劑為乙酸乙酯/石油醚=1 4，獲得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基胺基)-3-氧 代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯；D.在-30°C下，向濃度為0. 5mol/L 2_甲氧基_4_ (3- (2_ (硝基氧)乙基氨 基)-3_氧代丙烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯的THF溶液中加入2. 5當量的二乙胺，將 混合物升溫至室溫并攪拌18小時，將混合物過濾，濃縮，殘余物用乙醚洗滌得到2-甲氧 基-4-(2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基3-( 二乙基氨 基)丙酸酯。2-甲氧基_4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯基3_嗎 啉丙酸酯的制備方法，其包括如下步驟在0 -30°C下，向溶有如上所述的2-甲氧 基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯的二氯甲烷和 THF的混合溶液中加入4 40當量的嗎啉，其中二氯甲烷/THF= 1 1 100 1，該混合 溶液總濃度為0. 01 0. lmol/L ；混合物升溫至室溫并攪拌3 24h，將混合物過濾，濃縮， 殘余物用乙醚洗滌得到2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基) 苯基3-嗎啉丙酸酯。如上所述的2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯基 3_嗎啉丙酸酯的制備方法，優選包括如下步驟在-20 -30°C下，向溶有如上所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯的二氯甲烷和 THF的混合溶液中加入15 25當量的嗎啉，其中二氯甲烷/THF = 15 1 25 1，該混 合溶液總濃度為0. 05 0. 07mol/L ；混合物升溫至室溫并攪拌15 20h，將混合物過濾，濃 縮，殘余物用乙醚洗滌得到2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基) 苯基3-嗎啉丙酸酯。如上所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯 基3-嗎啉丙酸酯的制備方法，更優選包括如下步驟在-30°C下，向溶有如上所述的2-甲 氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯的二氯甲烷 和THF的混合溶液中加入20當量的嗎啉，其中二氯甲烷/THF = 20 1，該混合溶液總濃度 為0. 06mol/L ；混合物升溫至室溫并攪拌18h，將混合物過濾，濃縮，殘余物用乙醚洗滌得到 2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-嗎啉丙酸酯。2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯基四氫_2H_吡 喃-4-羧酸酯的制備方法，其包括如下步驟在室溫下，向濃度為0. 5 lOmol/L的如上所 述的2-(3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的THF溶液中加入0.4 5當 量的四氫-2H-吡喃-4-碳酰氯，將混合物冷卻到0 -30°C，滴加溶于濃度為1 lOmol/L 的吡啶的二氯甲烷溶液，混合物在0 _30°C放置0. 5 8小時，然后升至室溫放置3 24 小時，混合物減壓濃縮，殘余物在乙酸乙酯中重結晶獲得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙 基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氫-2H-吡喃-4-羧酸酯。如上所述的2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯基 四氫-2H-吡喃-4-羧酸酯的制備方法，優選包括如下步驟在室溫下，向濃度為2 4mol/ L的如上所述的2-(3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的THF溶液中加入 1 2當量的四氫-2H-吡喃-4-碳酰氯，將混合物冷卻到-20 -30°C，滴加溶于濃度為1 5mol/L吡啶的二氯甲烷溶液，混合物在-20 -30°C放置1 4小時，然后升至室溫放置 15 20小時，混合物減壓濃縮，殘余物在乙酸乙酯中重結晶獲得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝 基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氫-2H-吡喃-4-羧酸酯。如上所述的2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯基 四氫-2H-吡喃-4-羧酸酯的制備方法，更優選包括如下步驟在室溫下，向濃度為2. Smol/ L的如上所述的2-(3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的THF溶液中加入 1. 3當量的四氫-2H-吡喃-4-碳酰氯，將混合物冷卻到_30°C，滴加溶于濃度為1. 5mol/L 的吡啶的二氯甲烷溶液，混合物在_30°C放置2小時，然后升至室溫放置18小時，混合物減 壓濃縮，殘余物在乙酸乙酯中重結晶獲得2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧 代丙烯-1-基)苯基四氫-2H-吡喃-4-羧酸酯。本發明的N-(2_羥乙基)阿魏酰胺硝酸酯類化合物具有良好的治療心血管疾病 的生物活性，生物實驗表明其抗缺氧效果比現有技術中阿魏酰胺硝酸酯類化合物高約5 30% ；穩定性實驗表明，本發明化合物具有較好的儲存穩定性，因此，該化合物在治療心血 管疾病領域具有良好的應用前景。
圖1為本發明的系列衍生物抗缺氧結果對照圖。
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具體實施例方式實施例1.2-甲氧基_4-(3-(2-(硝基氧基)乙胺)_3_氧代丙烯基)苯基 3-( 二乙基氨基)丙酸酯鹽酸鹽的合成(1) 2-胺基乙基硝酸酯硝酸鹽的合成 在2L三頸圓底燒瓶中加入發煙HN03(259g，4. lmol)，在-20°C滴加乙酸酐(668g， 6. 6mol)，共滴加1小時，其后在_20°C滴加2-胺基乙醇(50g, 0. 8mol)的650mL乙酸乙酯溶 液。上述混合物在_20°C攪拌1小時，并加入900mL正己烷。將混合物過濾得到2-胺基乙 基硝酸酯硝酸鹽白色固體(105g，收率76% )。(2) (2-(3-(4-羥基_3_甲氧基)苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的合成 在0°C、1小時內向含有3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸(168. 2g，0. 87mol)， 2-胺基乙基硝酸酯(153. 6g，0. 91mol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(105. 6g,0. 87mol)的 4000mL二氯甲烷混合物中加入EDC(173. 6g，0. 91mol)。該混合物在0°C攪拌30分鐘并加入 三乙胺(360g，3. 56mol)。混合物升溫至室溫并攪拌過夜。將混合物傾入10L，10% HCl中。 將形成的固體物質過濾得到2-(3-(4_羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯淺黃 色固體(150g，收率62% )。(3)3_溴丙酰氯的合成 向安裝回流冷凝管的500ml圓底燒瓶中加入3_溴丙酸(100g，0. 66mol)和200mL 硫化亞砜，加入DMF(Iml)，混合物在78°C攪拌18小時。混合物用旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘 余物在58°C減壓蒸餾得到3-溴丙酰氯無色液體(77g，收率68. 8% )。(4) 2-甲氧基-4- (3- (2_ (硝基氧)乙基胺基)_3_氧代丙烯基)苯基3_溴丙
酸酯的合成 室溫下向溶解有2-(3-(4_羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯(20g，0. 07mol)的700mL 二氯甲烷和300mL THF的溶液中加入3-溴代丙酰氯(13. 2g，0. IOmol)。 將混合物冷卻到_30°C。滴加溶有吡啶(6. 2g,0. 78mol)的200mL 二氯甲烷溶液。混合物 在-30°C保溫2小時，然后升溫至室溫放置18h。混合物減壓濃縮。粗產物用硅膠柱層析純 化(乙酸乙酯/石油醚=1 4)獲得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基胺基)-3-氧代 丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯白色固體物質(13.(^，收率43.2%)。
(5) 2-甲氧基-4- (2-甲氧基_4_ (3_ (2_ (硝基氧)乙基氨基)_3_氧丙烯基) 苯基3-( 二乙基氨基)丙酸酯的合成 在-30°C下，向溶有2-甲氧基_4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙 烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯(40g，0.096mol)的200mL THF溶液中加入二乙胺(18g， 0.25mol)。將混合物升溫至室溫并攪拌18小時。將混合物過濾，濃縮。殘余物用乙醚洗滌 得到2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3_氧丙烯-1-基)苯基 3-( 二乙基氨基)丙酸酯淺黃色固體(30. 6g，收率78%)。(6) 2-甲氧基-4- (3- (2_ (硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯基3_ ( 二 乙基氨基)丙酸酯鹽酸鹽的合成 向溶有2-甲氧基_4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3_氧代丙烯-1-基)苯 基-3-( 二乙基氨基)丙酸酯(15g，0.039mol)的300mL THF溶液中通入HCl (氣體)1小 時。混合物過濾，用THF洗滌，獲得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3_氧代丙 烯-1-基)苯基3-( 二乙基氨基)丙酸酯鹽酸鹽(樣品1)白色固體(12.3g，收率75% )。1H-WrgooMHzjDMSo) δ 10. 84 (s, 1H), 8. 45 (t, 1H), 7. 42 (d d，1H)，7. 35 (s，1H)， 7. 19 (s，2H)，6. 65 (d d, 1H)，4. 59 (t,2H)，3. 81 (s，3H)，3. 54 (t, 2H)，3. 35 (t,2H)，3. 20 (t, 2H), 3. l(q，4H)，1.23(t，6H)。實施例2(1) 2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯基3_嗎啉 丙酸酯的合成 在-30°C下，向溶有2-甲氧基_4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙 烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯(9. 8g,0. 024mol)的400mL 二氯甲烷和20mL THF的溶液中加 入嗎啉(4.9g，0.56mol)。混合物升溫至室溫并攪拌18h。將混合物過濾，濃縮。殘余物用 乙醚洗滌得到2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-嗎 啉丙酸酯粉色固體(9g，收率72% )。(2) 2-甲氧基-4- (3- (2_ (硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯基3_嗎啉 丙酸酯鹽酸鹽的合成 向溶有2-甲氧基_4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯基 3-嗎啉丙酸酯(8. 9g，0. 021mol)的400mL 二氯甲烷和IOOmL THF溶液中通入HCl (氣體)1 小時。混合物過濾，用二氯甲烷，THF和乙醚洗滌得到2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙 基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-嗎啉丙酸酯鹽酸鹽(樣品2)白色固體(8.5g，收率 82. 3% )。1H-NMR(400MHz, DMS0) δ 11. 2 (s, 1Η), 8. 41 (t, 1Η), 7. 44 (d d，1H)，7. 36 (s，1H)， 7. 19 (s，2H)，6. 64 (d d, 1H)，4. 59 (t, 2H)，3. 98-3. 76 (m, 9H)，3. 54 (t,2H)，3. 47-3. 41 (m, 4H)，3. 26-3. 3. 24 (m, 2H)，3. 22-3. 10 (m, 2H)。實施例3.(1)四氫-2H-吡喃-4-碳酰氯的合成 在裝置有回流冷凝管的IOOml圓底燒瓶中加入溶有四氫_2H_吡喃_4_羧酸 (5. Og, 0. 038mol)的40mL氯化亞砜溶液。加入DMF (2滴)，混合物在78°C攪拌18小時。將 混合物減壓濃縮得到四氫-2H-吡喃-4-碳酰氯(5.44g，95.6%)黃色油狀物，其無需純化
直接用于下一步驟。(2)2-甲氧基_4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙烯基)苯基四 氫-2H-吡喃-4-羧酸酯的合成 在室溫下向溶于IOOmL THF的2_ (3- (4-羥基_3_甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基 硝酸酯(8. Og, 0. 283mol)溶液中加入四氫-2H-吡喃-4-碳酰氯(5. 44g，0. 37mol)，將混合 物冷卻到_30°C，滴加溶于20mL 二氯甲烷的吡啶(2. 46g，0. 0311mol)溶液，混合物在_30°C 放置2小時，然后升至室溫放置18小時，混合物減壓濃縮，殘余物在乙酸乙酯中重結晶獲得 2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氫-2H-吡喃-4-羧 酸酯(樣品3)白色固體(5. 6g，收率50. 1 % )。1H-WrgooMHzjDMSo) δ 8. 37 (S，1H)，7. 44 (d d，1H)，7. 18-7. 10 (m，2H)，7. 19 (s， 2H)，6. 62 (d d, 1H)，4. 59 (t,2H)，3. 88-3. 83 (m, 5H)，3. 45-3. 40 (m, 4H)，2. 90 (m, 1H)， 1. 90-1. 87 (m, 2H)，1. 74-1. 70 (m, 2H)。實施例4小鼠密閉缺氧耐受力實驗取體重18 22g小鼠，每組10只，雌雄各半，隨機分為5組對照組、樣品1_3組 和乙酰阿魏硝胺(非拉尼特，化學名N-(2-羥乙基)阿魏酸胺硝酸酯)組，對照組給與生理 鹽水，各受試藥組按16mg/kg分別灌胃給與相應的藥物，30min后，將小鼠單個置于300ml磨 口廣口瓶中，密封(瓶內放堿石灰IOg以吸收0)2和吐0，墊濾紙以吸收尿液，廣口瓶用前均 盛水校正容量，每瓶放一只小鼠)，以呼吸停止為指標，記錄小鼠的存活時間。依照實驗組與 對照組動物存活時間，計算動物存活時間增加率。結果如表1和圖1所示，與對照組乙酰阿 魏硝胺比，本發明的化合物的抗缺氧效果提高4. 78 31. 05%。表 1 實施例5穩定性測試乙酰阿魏硝胺、樣品1、樣品2和樣品3室溫放置，分別在0、2、4個月時用HPLC測
定含量。HPLC 型號惠普 1100
檢測器DAD檢測器流動相乙腈水(80 20)(磷酸調pH 4. 0)色譜柱=ZORBAXSB-C18 柱(250 X 4. 6mm, 5 μ m)檢測波長278nm表2穩定性測定結果(含量％ ) 測試結果如表2所示，結果表明樣品1、樣品2和樣品3室溫放置4個月后含量略 有下降(0.05 1%)，而乙酰阿魏硝胺含量下降較明顯(7.3%)。
權利要求
通式(I)表示的N (2 羥乙基)阿魏酰胺硝酸酯類化合物或其藥物可接受的鹽，及其水合物或溶劑化物，其中，R代表3 (二乙基氨基)丙酰基、3 嗎啉丙酰基或四氫 2H 吡喃 4 甲酰基。FSA00000209621500011.tif
2.含有權利要求1所述的通式(I)表示的N-(2-羥乙基)阿魏酰胺硝酸酯類化合物或 其藥物可接受的鹽，及其水合物或溶劑化物作為有效成分的抗心肌缺血及抗缺氧的藥物。
3.如權利要求1所述的通式(I)表示的N-(2-羥乙基)阿魏酰胺硝酸酯類化合物或其 藥物可接受的鹽，及其水合物或溶劑化物在制備抗心肌缺血及抗缺氧的藥物中的應用。
4.2-甲氧基-4- (2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧丙烯-1-基)苯基 3-( 二乙基氨基)丙酸酯的制備方法，其包括如下步驟A.在約-10 -20°C下在發煙HNO3中滴加乙酸酐，乙酸酐和發煙硝酸的摩爾比為 1 0. 5 5，形成硝酸乙酸酐混合體系；其后在0 -20°C滴加濃度為0. 5 3.6mol/L 2-胺基乙醇的乙酸乙酯溶液，2-胺基乙醇與發煙硝酸的摩爾比為1 1 1 25，混合物 在0 -20°C攪拌0. 5 2小時，其后加入正己烷，過濾得到2-胺基乙基硝酸酯硝酸鹽白色 固體；B.在-10 10°C，向含有3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸，2-胺基乙基硝酸酯和 N，N-二甲基吡啶-4-胺的二氯甲烷溶液中加入EDC，各反應物的摩爾比為1 1 1 1， 二氯甲烷溶液濃度為0. 04 lmol/L ；該混合物在-10 10攪拌10 120分鐘并加入1 8當量的三乙胺，混合物升溫至室溫并攪拌過夜，將混合物傾入10% HCl中，將形成的固體 物質過濾得到2-(3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯；C.室溫下向總濃度為0.01 0.5mol/L2-(3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺) 乙基硝酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入等當量的3-溴代丙酰氯，其中二氯甲烷/ THF = 1 1 10 1 ；將混合物冷卻到0 _30°C，滴加濃度為1 16mol/L吡啶的二氯 甲烷溶液，混合物在0 _30°C保溫0. 5 4小時，然后升溫至室溫放置1 24小時，混合 物減壓濃縮，粗產物用硅膠柱層析純化，展開劑為乙酸乙酯/石油醚=1 4，獲得2-甲氧 基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基胺基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯；D.在0 -30°C下，向濃度為0.1 2. 5mol/L 2-甲氧基_4_(3-(2-(硝基氧)乙基 氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯的THF溶液中加入0. 5 7. 5當量的二乙 胺，將混合物升溫至室溫并攪拌3 24小時，將混合物過濾，濃縮，殘余物用乙醚洗滌得到 2-甲氧基-4- (2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基3- ( 二 乙基氨基)丙酸酯。
5.根據權利要求4所述的2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨 基)-3_氧丙烯-1-基)苯基3-( 二乙基氨基)丙酸酯的制備方法，其包括如下步驟A.在約-20°C下在發煙HNO3中滴加乙酸酐，乙酸酐和發煙硝酸的摩爾比為1 0. 5 1 5，形成硝酸乙酸酐混合體系；其后在-10 -20°C滴加濃度為1 1. 5mol/L 2-胺 基乙醇的乙酸乙酯溶液，2-胺基乙醇與發煙硝酸的摩爾比為1 5 1 10，混合物在-10 -20°C攪拌0. 5 2小時，其后加入正己烷，過濾得到2-胺基乙基硝酸酯硝酸鹽白 色固體；B.在_5 5°C，向含有3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸，2-胺基乙基硝酸酯和N， N-二甲基吡啶-4-胺的二氯甲烷溶液中加入EDC，各反應物的摩爾比為1 1 1 1，二 氯甲烷溶液濃度為0. 1 0. 5mol/L ；該混合物在_5 5°C攪拌20 60分鐘并加入3 5 當量的三乙胺，混合物升溫至室溫并攪拌過夜，將混合物傾入10% HCl中，將形成的固體物 質過濾得到2-(3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯；C.室溫下向總濃度為0.05 0.2mol/L2-(3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺) 乙基硝酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入等當量的3-溴代丙酰氯，其中二氯甲烷/ THF = 2 1 3 1 ；將混合物冷卻到-20 -30°C，滴加濃度為1 5mol/L吡啶的二氯 甲烷溶液，混合物在-20 -30°C保溫1 3小時，然后升溫至室溫放置10 20小時，混合 物減壓濃縮，粗產物用硅膠柱層析純化，展開劑為乙酸乙酯/石油醚=1 4，獲得2-甲氧 基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基胺基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯；D.在-20 -30°C下，向濃度為0.1 lmol/L 2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨 基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯的THF溶液中加入2 3當量的二乙胺，將混 合物升溫至室溫并攪拌15 20小時，將混合物過濾，濃縮，殘余物用乙醚洗滌得到2-甲氧 基-4-(2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基3-( 二乙基氨 基)丙酸酯。
6.根據權利要求4或5所述的2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨 基)-3_氧丙烯-1-基)苯基3-( 二乙基氨基)丙酸酯的制備方法，其包括如下步驟A.在約-10 -20°C下在發煙HNO3中滴加乙酸酐，乙酸酐和發煙硝酸的摩爾比為 1 0.5 5，形成硝酸乙酸酐混合體系；其后在-20°C滴加濃度為1.2mol/L 2-胺基乙醇 的乙酸乙酯溶液，2-胺基乙醇與發煙硝酸的摩爾比為1 5，混合物在-20°C攪拌1小時，其 后加入正己烷，過濾得到2-胺基乙基硝酸酯硝酸鹽白色固體；B.在0°C，向含有3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸，2-胺基乙基硝酸酯和N，N-二 甲基吡啶-4-胺的二氯甲烷溶液中加入EDC，各反應物的摩爾比為1 1 1 1，二氯甲 烷溶液濃度為0. 2mol/L ；該混合物在0°C攪拌30分鐘并加入4當量的三乙胺，混合物升溫 至室溫并攪拌過夜，將混合物傾入10% HCl中，將形成的固體物質過濾得到2-(3-(4_羥 基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯；C.室溫下向總濃度為0.07mol/L2-(3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝 酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入等當量的3-溴代丙酰氯，其中二氯甲烷/THF = 7 3 ；將混合物冷卻到-30°C，滴加濃度為4mol/L吡啶的二氯甲烷溶液，混合物在-30°C保 溫2小時，然后升溫至室溫放置18小時，混合物減壓濃縮，粗產物用硅膠柱層析純化，展開 劑為乙酸乙酯/石油醚=1 4，獲得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基胺基)-3-氧代 丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯；D.在-30°C下，向濃度為0.5mol/L 2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧 代丙烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯的THF溶液中加入2. 5當量的二乙胺，將混合物升溫至 室溫并攪拌18小時，將混合物過濾，濃縮，殘余物用乙醚洗滌得到2-甲氧基-4-(2-甲氧 基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基3-( 二乙基氨基)丙酸酯。
7.2-甲氧基_4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3_氧代丙烯-1-基)苯基3-嗎啉丙 酸酯的制備方法，其包括如下步驟在0 -30°C下，向溶有如權利要求4所述的2-甲氧 基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯的二氯甲烷和 THF的混合溶液中加入4 40當量的嗎啉，其中二氯甲烷/THF= 1 1 100 1，該混合 溶液總濃度為0. 01 0. lmol/L ；混合物升溫至室溫并攪拌3 24h，將混合物過濾，濃縮， 殘余物用乙醚洗滌得到2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基) 苯基3-嗎啉丙酸酯。
8.根據權利要求7所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3_氧代丙 烯-1-基)苯基3-嗎啉丙酸酯的制備方法，其包括如下步驟在-20 -30°C下，向溶有如 權利要求4所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基 3_溴丙酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入15 25當量的嗎啉，其中二氯甲烷/THF =15 1 25 1，該混合溶液總濃度為0.05 0.07mol/L;混合物升溫至室溫并攪拌 15 20h，將混合物過濾，濃縮，殘余物用乙醚洗滌得到2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙 基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-嗎啉丙酸酯。
9.根據權利要求7或8所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代丙 烯-1-基)苯基3-嗎啉丙酸酯的制備方法，其包括如下步驟在_30°C下，向溶有如權利要 求4所述的2-甲氧基-4- (3- (2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙 酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入20當量的嗎啉，其中二氯甲烷/THF = 20 1， 該混合溶液總濃度為0. 06mol/L ；混合物升溫至室溫并攪拌18h，將混合物過濾，濃縮，殘余 物用乙醚洗滌得到2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基 3-嗎啉丙酸酯。
10.2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氫-2H-吡 喃-4-羧酸酯的制備方法，其包括如下步驟在室溫下，向濃度為0. 5 lOmol/L的如權利 要求4所述的2-(3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的THF溶液中加入 0. 4 5當量的四氫-2H-吡喃-4-碳酰氯，將混合物冷卻到0 -30°C，滴加溶于濃度為1 10mol/L的吡啶的二氯甲烷溶液，混合物在0 -30°C放置0. 5 8小時，然后升至室溫放 置3 24小時，混合物減壓濃縮，殘余物在乙酸乙酯中重結晶獲得2-甲氧基-4- (3- (2-(硝 基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氫-2H-吡喃-4-羧酸酯。
11.根據權利要求10所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3_氧代丙 烯-1-基)苯基四氫-2H-吡喃-4-羧酸酯的制備方法，其包括如下步驟在室溫下，向濃度 為2 4mol/L的如權利要求4所述的2-(3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸 酯的THF溶液中加入1 2當量的四氫-2H-吡喃-4-碳酰氯，將混合物冷卻到-20 -30°C， 滴加溶于濃度為1 5mol/L吡啶的二氯甲烷溶液，混合物在-20 _30°C放置1 4小時， 然后升至室溫放置15 20小時，混合物減壓濃縮，殘余物在乙酸乙酯中重結晶獲得2-甲 氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氫-2H-吡喃-4-羧酸
12.根據權利要求10或11所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)_3_氧代 丙烯-1-基)苯基四氫-2H-吡喃-4-羧酸酯的制備方法，其包括如下步驟在室溫下，向濃 度為2. 8mol/L的如權利要求4所述的2-(3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的THF溶液中加入1. 3當量的四氫-2H-吡喃-4-碳酰氯，將混合物冷卻到-30°C，滴加 溶于濃度為1. 5mol/L的吡啶的二氯甲烷溶液，混合物在-30°C放置2小時，然后升至室溫放 置18小時，混合物減壓濃縮，殘余物在乙酸乙酯中重結晶獲得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基 氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氫-2H-吡喃-4-羧酸酯。
全文摘要
本發明提供一種通式(I)表示的N-(2-羥乙基)阿魏酰胺硝酸酯類化合物及其制備方法，其具有抗心肌缺血及抗缺氧生物活性，其中，R代表3-(二乙基氨基)丙酰基、3-嗎啉丙酰基或四氫-2H-吡喃-4-甲酰基。
文檔編號A61K31/5375GK101928226SQ201010240029
公開日2010年12月29日 申請日期2010年7月29日 優先權日2009年7月30日
發明者張梅, 楊永革, 王占慶, 王金萍, 許景峰, 趙維娟, 陳艷 申請人:許景峰