專利名稱：雙丙戊酸鈉小丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物制劑的制備，特備涉及雙丙戊酸鈉小丸及其制備方法。
背景技術：
雙丙戊酸鈉是繼丙戊酸、丙戊酸鈉之后上市用于治療躁狂癥、偏頭疼和癲癇的藥 物，三者活性成份一致均為丙戊酸。雙丙戊酸鈉為丙戊酸和丙戊酸鈉形成的低聚物，可以改 變丙戊酸鈉的吸濕的特性從而改善制劑的穩定性。雙丙戊酸鈉口服吸收快且完全，半衰期 為6 10h。普通制劑每日需服藥2 3次，并且對胃腸道產生一定的刺激性，因此在臨床 使用中常需制成腸溶或緩釋制劑，以獲得比較平穩的血藥濃度，減少不良反應的產生，同時 每日僅需服藥一次，提高患者的順應性。本發明將公開一種雙丙戊酸鈉小丸，該小丸粒徑為0. 6-1. 4mm，具有一定的圓整 度、硬度，適合于制備成雙丙戊酸鈉腸溶或緩釋膠囊、混懸劑等多種口服制劑。本發明制備 工藝簡單易行，有效解決了雙丙戊酸鈉現有腸溶片劑的生物利用度低，為達到控制酸中溶 出藥物量小于5%需要大量的腸溶包衣，對腸道刺激性大的問題。本發明提出一種雙丙戊酸鈉小丸，通過加入填充劑使雙丙戊酸鈉生物利用度提 高，減少對腸道刺激性。
發明內容
本發明的整體技術構思是本發明的雙丙戊酸鈉小丸，其特征在于，含有30-70%雙丙戊酸鈉20-80 真充劑潤滑劑1-6% 粘合劑。優選的，其組成為40-70%的雙丙戊酸鈉30-60%的填充劑1-3%的潤滑劑0-2%的粘合劑其余為pH調節劑。其中所述的填充劑選自微晶纖維素、淀粉、糊精中的一種或其混合物，潤滑劑選自 微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或其混合物，粘合劑選自羥丙甲基纖維素、甲基纖維 素、乙基纖維素中的一種或幾種混合物，PH調節劑選自富馬酸、硬脂酸、檸檬酸中的一種。優選的填充劑是微晶纖維素，最合適的用量為39. 19% ；優選的潤滑劑是微粉硅膠，平均粒徑為2_5μπι，最合適用量為2. 3% ；優選的粘合劑為HPMC，粘度級別為4Pa · s，濃度為3%，最合適用量為1. 4%。
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優選的pH調節劑是檸檬酸，最適應用量為4.6%。為此，本發明的雙丙戊酸鈉小丸，其特征在于，配方組成如下30-70%的雙丙戊酸鈉20-80 %的微晶纖維素1-5%的微粉硅膠0-2%的羥丙甲基纖維素其余為pH調節劑。優選的配方組成如下40-70%雙丙戊酸鈉30-60%微晶纖維素1-3%微粉硅膠0-2%羥丙甲基纖維素其余為pH調節劑。特別優選的配方組成如下52.1%雙丙戊酸鈉39. 16%±真充劑2. 3% 潤滑劑1.4% 粘合劑4. 6% pH 調節劑。最優選的配方組成如下雙丙戊酸鈉40g微晶纖維素30g微粉硅膠1. 8g檸檬酸3. 5g3%羥丙甲基纖維素溶液適量。本發明的雙丙戊酸鈉小丸的制備方法，它是由下列工藝步驟構成將雙丙戊酸鈉與填充劑、潤滑劑過40目篩混合均勻，加入一定量的粘合劑制成軟 材，經擠出篩板(孔徑0. 8mm)擠成直徑相當的條狀，進滾圓機使顆粒完全滾圓，于40°C烘干 2h，取18-24目小丸備用。雙丙戊酸鈉小丸由擠壓滾圓技術制備而成，類圓形，粒徑為0. 6-1. 4mm，表面光滑， 不易破碎。該小丸適合包衣制成口服膜控調釋制劑。組方中的主藥為雙丙戊酸鈉，通過在 體內釋放出丙戊酸而發揮藥理活性。若制備成為緩釋膠囊，每日單劑量丙戊酸134mg，最佳 方案中一日給藥一次，一次口服1-2粒。因而需要盡可能提高雙丙戊酸鈉的比例，最適當的 比例50-65%。由于雙丙戊酸鈉具有較強的吸濕性，而小丸中的藥用微晶纖維素具有較好 的吸水性，可以保持軟材中的水分而具有可塑性。藥用微晶纖維素可根據粒徑大小或比重 分為不同規格，不同規格對本發明的制備影響不大。微晶纖維素的用量，可根據實際需要調 節。用量大易于成丸，但用量過大將導致藥物含量相對減少，超過膠囊的填充體積。加入潤 滑劑微粉硅膠可以減少小丸在滾圓制備過程中粘連現象的發生。以下通過實驗數據說明本發明的有益效果
1、處方工藝篩選以制備完成時間和成品率對制備微丸的工藝參數進行優化。優化結果為實施例1 的配方和工藝。2、溶出度實驗初步釋放度的測定條件是參照FDA的Dissolution Methods for Drug Products (http://www.accessdata. fda. gov/scripts/cder/dissolution/dsp_ SearchResults_Dissolutions. cfm PrintAll = 1)給出的雙丙戊酸鈉腸溶膠囊的釋放度 條件與美國藥典31版Divalproex Sodium Delayed-Release Tablets項下釋放度方法，并 參照中國藥典2010年版二部附錄對腸溶制劑的要求標準制定的。表1優化處方制備的微丸的穩定性研究
權利要求
一種雙丙戊酸鈉小丸，其特征在于，含有30 70％雙丙戊酸鈉20 80％填充劑1 5％潤滑劑1 6％粘合劑。
2.根據權利要求1所述的雙丙戊酸鈉小丸，其特征在于 其組成為40-70%的雙丙戊酸鈉 30-60%的填充劑 1-3%的潤滑劑0-2%的粘合劑 其余為PH調節劑。
3.根據權利要求1或2任一所述的雙丙戊酸鈉小丸，其特征在于，所述的填充劑選自微 晶纖維素、淀粉、糊精中的一種或其混合物，潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉中的一 種或其混合物，粘合劑選自羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種混合 物，PH調節劑選自富馬酸、硬脂酸、檸檬酸中的一種。
4.根據權利要求1或2任一所述的雙丙戊酸鈉小丸，其特征在于，填充劑為微晶纖維 素，潤滑劑為微粉硅膠，粘合劑為羥丙甲基纖維素，PH調節劑為檸檬酸。
5.根據權利要求1或2任一所述的雙丙戊酸鈉小丸，其特征在于，配方組成如下 30-70%的雙丙戊酸鈉20-80%的微晶纖維素1-5%的微粉硅膠0-2%的羥丙甲基纖維素 其余為PH調節劑。
6.根據權利要求1或2任一所述的雙丙戊酸鈉小丸，其特征在于，配方組成如下 40-70%雙丙戊酸鈉30-60%微晶纖維素1-3%微粉硅膠 0-2%羥丙甲基纖維素 其余為PH調節劑。
7.根據權利要求1或2任一所述的雙丙戊酸鈉小丸，其特征在于，配方組成如下 52. 雙丙戊酸鈉39. 16%填充劑 2. 3%潤滑劑 1.4%粘合劑 4.6% pH調節劑。
8.根據權利要求1或2任一所述的雙丙戊酸鈉小丸，其特征在于，配方組成如下 雙丙戊酸鈉40g微晶纖維素30g微粉硅膠1. Sg檸檬酸3. 5g3%羥丙甲基纖維素溶液適量。
9.根據權利要求1或2任一所述的雙丙戊酸鈉小丸的制備方法，其特征在于，工藝步 驟如下將雙丙戊酸鈉與填充劑、潤滑劑、粘合劑混合，采用擠壓滾圓法制備含藥微丸，并經 14目和60目篩網整粒，40°C干燥2h即得，其中羥丙甲基纖維素的粘度級別為4Pa. s，制備 微丸丸芯的濃度為3%，制備隔離衣的濃度為6%。
10.根據權利要求9的制備方法，其特征在于，工藝步驟如下稱取雙丙戊酸鈉40g、微晶纖維素30g、微粉硅膠1. Sg、檸檬酸3. 5g，過40目篩混合均 勻，取9ml羥丙甲基纖維素配置成3%的水溶液作為粘合劑，將適量粘合劑加入上述混合粉 末中制備軟材，經擠出篩板，孔徑0. 8mm擠成直徑相當的條狀，進滾圓機使顆粒完全滾圓， 于40°C烘干2h，取18-24目小丸備用，使用的低溫擠出滾圓制粒機擠出速度的范圍在10 50r/min，擠出速度為45r/ min，控制冷凝水溫度在；TC，條狀物制備完成放進剪切滾圓桶中，打開鼓風裝置，調節速度 1600r/min，時間2min，然后調節轉速2000r/min，并每隔一分鐘，噴灑95 %的乙醇溶液，直 至微丸滾圓，滾圓完成后取出，放置到烘箱中60°C烘干后取出，取過14-20目篩的小丸進行 圓整度和含水量檢查，合格后，即得含藥小丸。
全文摘要
本發明涉及雙丙戊酸鈉小丸及其制備方法，其特征是由雙丙戊酸鈉、填充劑、粘合劑、潤滑劑、pH調節劑組成，主要包括將雙丙戊酸鈉和粘合劑通過擠壓滾圓法制成含藥小丸，本發明具有制備工藝簡單易行，制得的雙丙戊酸鈉小丸可加工制作成腸溶微丸，可進一步加工成膠囊、混懸劑等多種口服制劑，有效提高了雙丙戊酸鈉的生物利用度，通過使用pH調節劑的新穎方法減少腸溶衣的使用同時保證酸中溶出度能符合藥典對于腸溶制劑的要求，減少胃腸道刺激性等優點，本發明解決了現有腸溶片劑的生物利用度低，對腸道刺激性大的問題。
文檔編號A61K31/19GK101947209SQ20101023543
公開日2011年1月19日 申請日期2010年7月21日 優先權日2010年7月21日
發明者孫衛東 申請人:河南中帥醫藥科技發展有限公司