專(zhuān)利名稱(chēng)：一種拉呋替丁胃內(nèi)滯留控制釋放組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種拉呋替丁胃內(nèi)滯留控制釋放組合物及制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng) 域。
背景技術(shù)：
拉呋替丁(Lafutidine)是新型第2代組胺H2受體拮抗藥，是非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷H2受 體拮抗劑，具有抗胃酸分泌和胃粘膜保護(hù)的雙重作用，2000年4月在日本首次獲準(zhǔn)上市，上 市劑型為片劑，每片5mg或10mg。II期臨床研究中，本品口服5 10mg，一日2次，可明顯 加速胃和十二指腸潰瘍的愈合。健康志愿者口服本品5 10mg，可抑制胃泌素刺激的或夜 間的胃酸分泌。拉呋替丁與法莫替丁、雷尼替丁在對(duì)實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍愈合率相當(dāng)?shù)膭┝肯?，?者潰瘍復(fù)發(fā)率分別為4%、40. 9%和31. 3%，本品與后二者有顯著性差異，表明拉呋替丁療 效確定、活性更強(qiáng)。它具有H2受體拮抗劑低價(jià)成本的特點(diǎn)，具有類(lèi)似質(zhì)子泵抑制劑的活性 強(qiáng)度和低復(fù)發(fā)率，尚有潛在的胃粘膜保護(hù)活性。因此，拉呋替丁作為同時(shí)具有抑制胃酸分泌 作用及保護(hù)胃粘膜作用的新型第2代組胺H2受體拮抗藥，解決了抑制胃酸分泌和保護(hù)胃粘 膜的矛盾，對(duì)胃潰瘍、急性十二指腸潰瘍以及慢性潰瘍都有很好的療效，亦可麻醉前給予本 品以抑制應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生，其不良反應(yīng)少，耐受性良好，是治療消化性潰瘍很有前途的一 種藥物。由于拉呋替丁為難溶性藥物，在酸水中溶解度較大，在中性及堿性水中溶解度較 小，從而使普通口服劑型吸收不完全，生物利用度低，臨床應(yīng)用受限。為增加拉呋替丁的溶 解度，提高生物利用度，避免表面活性劑等增溶劑對(duì)胃粘膜的刺激性，根據(jù)人體消化道的生 理特點(diǎn)，探討胃內(nèi)滯留控制釋放給藥系統(tǒng)的可行性具有重要意義。胃內(nèi)滯留控制釋放給藥系統(tǒng)為一類(lèi)重要的口服緩控釋給藥系統(tǒng)，在以下藥物的口 服給藥中有特殊的優(yōu)點(diǎn)①胃內(nèi)起局部作用的藥物；②吸收部位在胃或小腸上端的藥物； ③在小腸或結(jié)腸環(huán)境中不穩(wěn)定的藥物；④在小腸的PH環(huán)境下溶解度低或不溶解的藥物。另 外，胃內(nèi)滯留控制釋放給藥系統(tǒng)可通過(guò)延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)的停留時(shí)間，使藥物在整個(gè)胃腸道 的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間也相應(yīng)地延長(zhǎng)。
發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種拉呋替丁胃滯留控制釋放組合物及其制 備方法，通過(guò)骨架材料、助漂劑、起泡劑三者的協(xié)同作用，提高該組合物在胃內(nèi)滯留時(shí)間，通 過(guò)固體分散技術(shù)和酸性胃液雙重條件，提高拉呋替丁的溶解度，增加其在胃和小腸上部吸 收，提高生物利用度，用最小的劑量達(dá)到最佳治療效果，最大限度地提高患者的順應(yīng)性。本發(fā)明的技術(shù)方案如下—種拉呋替丁胃滯留控制釋放組合物，以拉呋替丁為原料藥，采用緩釋骨架材料、 助漂劑、發(fā)泡劑及潤(rùn)滑劑等組成的混合物為附加劑，采用干法制粒壓片或粉末直接混合壓 片。
所述組合物由如下量百分比的成分組成
拉呋替丁5% 20%
骨架材料20%--50%
助漂劑10%--30%
發(fā)泡劑5% 15%
填充劑5% 15%
潤(rùn)滑劑0. 5% 10%上述組合物中的活性物質(zhì)為拉呋替丁，為第二代H2受體拮抗劑，主要用于治療消 化性潰瘍。所述緩釋骨架材料為選自下列之一或組合親水凝膠骨架材料、不溶性骨架材料。所述親水凝膠骨架材料選自下列之一或組合羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥 丙纖維素、羥乙纖維素、羧甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚二烯醇、卡波姆、可溶性 或不可溶性海藻酸鹽、果膠、明膠、阿拉伯膠、黃原膠、瓊脂。所述不溶性骨架材料選自下列之一或組合乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧 烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸樹(shù)脂等。最常用的為乙基纖維素。在水的潤(rùn)濕下，親水性高分子材料逐漸吸水膨脹，形成稠厚的凝膠屏障，片劑體積 脹大，已溶解的藥物緩慢通過(guò)凝膠層釋放出來(lái)。這樣既可控制藥物的釋放又有助于片劑在 胃中漂浮。目前認(rèn)為親水凝膠材料分子量越大，水化速度越慢，漂浮性能越好，有利于滯留 于胃內(nèi)。由于其本身的優(yōu)良性質(zhì)即良好的可壓性及流動(dòng)性，在制備組合物時(shí)，可采用直接 粉末壓片或者濕法制粒壓片的形式制備該組合物。所述親水凝膠骨架材料在整個(gè)組合物中所占的重量比例為20% 40%，進(jìn)一步 為25% 35%，最優(yōu)選為30%。所述不溶性骨架材料在整個(gè)組合物中所占的重量比例為 5% 15%，優(yōu)選為10%。為了進(jìn)一步控制藥物釋放，避免“突釋“現(xiàn)象的發(fā)生，有助于片劑在胃內(nèi)漂浮，延長(zhǎng) 藥物在胃內(nèi)的作用時(shí)間，該組合物中需要加入溶蝕性骨架材料作為助漂劑。所述溶蝕性骨架材料(作為助漂劑)選自下列之一或組合硬脂酸、單硬脂酸甘油 酯、山崳酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、十六醇、十八醇。為了增加本組合物的持續(xù)漂浮能力，可加入疏水性且相對(duì)密度較小的脂類(lèi)、脂肪 醇類(lèi)、脂肪酸類(lèi)或蠟類(lèi)，如硬脂酸、山崳酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、單硬脂酸甘油脂、十六醇、 十八醇等。加入這些材料的另一個(gè)目的是控制活性成分的釋放，防止“漏藥”現(xiàn)象的發(fā)生。 最常用的為硬脂酸和山崳酸甘油酯。在制備該組合物過(guò)程中，其中的助漂劑可采用固體分散體制備工藝將活性物質(zhì)與 生物降解材料熔融，然后干燥、粉碎，與其他輔料一起制粒或者直接以粉末形式制備該組合 物。也可采用將生物降解材料粉碎至合適粒度后與其他輔料一起制?；蛘咧苯右苑勰┬问?制備該組合物。助漂劑在整個(gè)組合物中所占的重量比例為10% 30%，進(jìn)一步為15% 25%，最 優(yōu)選為20%。加入氣體發(fā)生劑是為了降低片劑的密度。氣體發(fā)生劑與胃液發(fā)生化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生氣體，并被骨架材料包圍在片劑的周邊，增大了片劑的體積，降低了制劑的密度，從而使片劑 迅速起漂并持久漂浮達(dá)數(shù)小時(shí)。氣體發(fā)生劑選自碳酸鹽、重碳酸鹽以及其混合物。本發(fā)明的拉呋替丁胃滯留控制釋放組合物中所含有的氣體發(fā)生劑為碳酸氫鈉。 碳酸氫鈉的含量范圍為5% 15%，在含量為10%時(shí)具有很好的起漂和持漂時(shí)間，在6小時(shí) 內(nèi)未被胃液完全中和，所以最優(yōu)選碳酸氫鈉的量為10%。單純加入發(fā)泡劑的漂浮片的漂浮性能受胃內(nèi)酸度變化的影響較大。為較減酸度變 化對(duì)漂浮性能的影響，可同時(shí)加入酸源。常用的為檸檬酸、蘋(píng)果酸、琥珀酸、酒石酸、反丁烯 二酸、馬來(lái)酸、抗壞血酸、谷氨酸或其鹽類(lèi)與混合物。優(yōu)選的上述填充劑選自下列之一或組合乳糖、糖粉、微晶纖維素、淀粉、糊精、無(wú) 機(jī)鹽類(lèi)、糖醇類(lèi)；所選用的潤(rùn)滑劑是指滑石粉、硬脂酸鎂或微粉硅膠等疏水性潤(rùn)滑劑或者硬 脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉等水溶性潤(rùn)滑劑。該組合物中加入其他醫(yī)藥上可接受的賦型劑是為了使其制備更加容易，也可用來(lái) 調(diào)節(jié)活性成份的釋放，主要為適量的填充劑和潤(rùn)滑劑。本發(fā)明的拉呋替丁胃滯留控制釋放組合物可采用片劑、膠囊或其他固體形式來(lái)實(shí) 現(xiàn)口服給藥。優(yōu)選劑型為片劑。本發(fā)明的拉呋替丁胃滯留控制釋放組合物的制備工藝可選用粉末直接壓片法、干 法制粒壓片、濕法制粒壓片。在生產(chǎn)條件及輔料允許的條件下，優(yōu)選粉末直接壓片。濕法制粒壓片所使用的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、淀粉及其衍生物、 纖維素及其衍生物、黃原膠、殼聚糖及其衍生物、海藻酸鈉、阿拉伯膠、丙烯酸樹(shù)脂及其衍生 物；所選用的潤(rùn)濕劑為純化水、無(wú)水乙醇或者不同含水量的乙醇溶液。本發(fā)明的拉呋替丁胃滯留控制釋放組合物在壓制成型即采用片劑的形式時(shí)，壓片 力的大小會(huì)對(duì)片劑的完整性及在胃液中的漂浮性能產(chǎn)生影響，同時(shí)也會(huì)對(duì)該組合物中活性 成分的釋放產(chǎn)生影響。本組合物的適宜硬度為60 150N(片劑硬度控制在4kg-8kg)。模擬人體胃液的最佳介質(zhì)為人工胃液。通常我們使用0. lmol/L的鹽酸溶液就可 很好的模擬人體胃液。本發(fā)明的拉呋替丁胃滯留控制釋放組合物與胃液接觸時(shí)，能迅速膨脹并產(chǎn)生氣 體，從而達(dá)到在胃液長(zhǎng)時(shí)間漂浮并保持其物理完整性。為了能使該組合物在人體條件下達(dá) 到最好的漂浮效果，在進(jìn)行體外模擬時(shí)應(yīng)使該組合物在0. lmol/L的鹽酸溶液中漂浮時(shí)間 達(dá)到10小時(shí)以上，并應(yīng)在IOmin內(nèi)起漂，最佳為2min。本發(fā)明的拉呋替丁胃滯留控制釋放組合物除了具有在胃中滯留的特點(diǎn)外，還應(yīng)具 有緩釋的特點(diǎn)。不同時(shí)間點(diǎn)的釋放數(shù)據(jù)如下1小時(shí)釋放為<30%，4小時(shí)釋放度為40% 60%,12小時(shí)釋放度為彡75%。本發(fā)明的拉呋替丁胃滯留控制釋放組合物的釋放特征與一般的緩控釋制劑相一 致，有零級(jí)、一級(jí)或者符合Higuchi方程規(guī)律釋放的動(dòng)力學(xué)過(guò)程。由于拉呋替丁難溶于水，本發(fā)明采用了固體分散技術(shù)制備了一種含有拉呋替丁的 胃滯留控制釋放組合物，在胃液中長(zhǎng)時(shí)間保持其物理完整性，增加在胃內(nèi)滯留時(shí)間。其特征 在于該組合物首先通過(guò)固體分散技術(shù)增加拉呋替丁的溶解度，其次通過(guò)漂浮技術(shù)達(dá)到胃內(nèi) 漂浮效果；最后通過(guò)緩、控釋技術(shù)控制藥物按規(guī)定時(shí)間釋放，從而達(dá)到長(zhǎng)效作用。目的達(dá)到減少給藥次數(shù)，延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)的停留時(shí)間，降低血濃峰谷現(xiàn)象，提高藥物的生物利用度、 療效和用藥的安全性，改善患者用藥的順應(yīng)性。以前進(jìn)行了某些嘗試以獲得在胃中滯留并緩慢釋放的制劑，這些嘗試或者通過(guò)使 用多層片劑，或者通過(guò)口服后制劑在胃中膨脹至足夠大而不能通過(guò)幽門(mén)，或者通過(guò)使用粘 附材料使制劑粘附在胃壁等方法。然而，這些制劑并不完全令人滿(mǎn)意，主要是不適合工業(yè)化 大生產(chǎn)及會(huì)對(duì)人體機(jī)能造成一定程度傷害。預(yù)想不到而且令人吃驚的是，本發(fā)明人采用在 藥劑學(xué)普遍使用的輔料，通過(guò)正交設(shè)計(jì)安排實(shí)驗(yàn)，合理篩選了處方組成；在常規(guī)制備工藝基 礎(chǔ)上經(jīng)過(guò)精密調(diào)整，不需要增加新設(shè)備，優(yōu)化了簡(jiǎn)單方便的制備工藝，保證了產(chǎn)品的質(zhì)量和 穩(wěn)定性。本發(fā)明的目的是一種拉呋替丁胃滯留控制釋放組合物，每天用藥一次，用最小的 劑量達(dá)到最佳治療效果，最大限度地提高患者的順應(yīng)性。本發(fā)明的特征在于該組合物與胃液接觸時(shí)，由于親水凝膠骨架材料的存在使該組 合物迅速被潤(rùn)濕、膨脹，制劑體積增大，密度降低；氣體發(fā)生劑與胃液反應(yīng)，釋放出氣體，并 被骨架材料包圍在片劑的周邊，增大了片劑的體積，降低了制劑的密度，因而使制劑能夠在 胃液中漂浮。同時(shí)，生物骨架材料由于其自身密度低于胃液密度，因此有助于該組合物的持 續(xù)漂浮。這樣能夠使組合物在胃中有更長(zhǎng)的滯留時(shí)間，避免過(guò)早的被胃排空，于是保證該組 合物中含有的最大部分活性物質(zhì)在吸收能力最強(qiáng)的部分胃腸道中釋放并吸收。該組合物中 所包括的不溶性骨架材料主要作用為協(xié)助其他骨架材料來(lái)控制活性物質(zhì)的釋放。該組合 物中所包括的醫(yī)藥上可接受的賦型劑主要用來(lái)保持該組合物的完整性并使該組合物的大 規(guī)模、工業(yè)化生產(chǎn)得以實(shí)現(xiàn)。
具體實(shí)施例下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，但不限于此。實(shí)施例1 (濕顆粒壓片法) 制備方法
(1)將原輔料粉碎，分別過(guò)100目篩備用。(2)稱(chēng)取處方量的HPMCK15M、硬脂酸和微晶纖維素混合均勻，得混合控釋材料。(3)采用“等量遞加”法，將處方量的拉呋替丁與混合控釋材料充分混合均勻，加適 量70%乙醇溶液制軟材，過(guò)20目篩制粒，50-60°C干燥。(4)將干顆粒過(guò)20目篩整粒后與碳酸氫鈉、硬脂酸鎂混合均勻，確定片重，壓片， 控制片劑硬度為60 80N。按照實(shí)施例1制備的片劑進(jìn)行體外漂浮試驗(yàn)和體外釋放試驗(yàn)，試驗(yàn)方法與結(jié)果如 下體外漂浮試驗(yàn)將上述制備的片子投入20ml 37°C 0. lmol/L的鹽酸溶液中，觀察 其從投入溶液至浮到表面的起漂時(shí)間為1. 5min，片子漂浮(片子開(kāi)始下沉為止)時(shí)間12h。體外釋放試驗(yàn)根據(jù)中國(guó)藥典2005版二部附錄XD第一法，采用XC第一法裝置，轉(zhuǎn) 速為75rpm，溶出介質(zhì)為IOOOml 0. lmol/L的鹽酸溶液，溫度(37士0. 5) °C。各時(shí)間點(diǎn)累積 釋放百分率結(jié)果如下 實(shí)施例2 (干顆粒壓片法)
組分重量(mg/ 片) ％ (g/g)
拉呋替丁20 11.30
HPMCK15M60 33.90
EC(20cp)20 11.30
硬脂酸40 22.60
碳酸氫鈉20 11.30
微晶纖維素15 8.47
硬脂酸鎂2 1. 13
制備方法
(1)將原輔料粉碎，分別過(guò)100目篩備用。
(2)稱(chēng)取處方量的HPMCK15M、硬脂酸、碳酸氫鈉和微晶纖維素混合均勻，得混合控釋材料。
(3)采用“等量遞加”法，將處方量的拉呋替丁與混合控釋材料充分混合均勻，采用干法制粒。
(4)將顆粒過(guò)20目篩整粒后與硬脂酸鎂混合均勻，確定片重，壓片，控制片劑硬度為60 」80N。
按照實(shí)施例2制備的片劑進(jìn)行體外漂浮試驗(yàn)和體外釋放試驗(yàn)，試驗(yàn)方法與結(jié)果如下
體外漂浮試驗(yàn)將上述制備的片子投入20ml 37°C 0. lmol/L的鹽酸溶液中，觀察 其從投入溶液中至浮到表面的起漂時(shí)間為l.Omin，片子漂浮(片子開(kāi)始下沉為止)時(shí)間 15h。體外釋放試驗(yàn)根據(jù)中國(guó)藥典2005版二部附錄XD第一法，采用XC第一法裝置，轉(zhuǎn) 速為75rpm，溶出介質(zhì)為IOOOml 0. lmol/L的鹽酸溶液，溫度(37士0. 5) °C。各時(shí)間點(diǎn)累積 釋放百分率結(jié)果如下 實(shí)施例3 (粉末直接壓片)組分重量(mg/ 片)％ (g/g)拉呋替丁2011.30HPMCk15m6033. 90EC(20cp)2011.30硬脂酸4022. 60碳酸氫鈉2011.30微晶纖維素158. 47硬脂酸鎂21. 13制備方法(1)將原輔料粉碎，分別過(guò)60目篩備用。(2)稱(chēng)取處方量的HPMCK15M、硬脂酸、碳酸氫鈉和微晶纖維素混合均勻，得混合控釋 材料。(3)采用“等量遞加”法，將處方量的拉呋替丁與混合控釋材料充分混合均勻。確定片重，壓片，控制片劑硬度為60 80N。按照實(shí)施例3制備的片劑進(jìn)行體外漂浮試驗(yàn)和體外釋放試驗(yàn)，試驗(yàn)方法與結(jié)果如 下體外漂浮試驗(yàn)將上述制備的片子投入20ml 37°C0. lmol/L的鹽酸溶液中，觀察 其從投入溶液中至浮到表面的起漂時(shí)間為1.6min，片子漂浮(片子開(kāi)始下沉為止)時(shí)間 15h。 體外釋放試驗(yàn)根據(jù)中國(guó)藥典2005版二部附錄XD第一法，采用XC第一法裝置，轉(zhuǎn) 速為75rpm，溶出介質(zhì)為IOOOml 0. lmol/L的鹽酸溶液，溫度(37士0. 5) °C。各時(shí)間點(diǎn)累積 釋放百分率結(jié)果如下
實(shí)施例4 (粉末直接壓片)組分重量(mg/ 片)％ (g/g)拉呋替丁2011.30HPMCkioom6033. 90山崳酸甘油酯4022.60碳酸氫鈉2011.30微晶纖維素3519. 77微分硅膠21. 13制備方法(1)將原輔料粉碎，分別過(guò)60目篩備用。(2)稱(chēng)取處方量的HPMCK15M、山崳酸甘油酯、碳酸氫鈉和微晶纖維素混合均勻，得混 合控釋材料。(3)采用“等量遞加”法，將處方量的拉呋替丁與混合控釋材料充分混合均勻。確定片重，壓片，控制片劑硬度為60 80N。按照實(shí)施例4制備的片劑進(jìn)行體外漂浮試驗(yàn)和體外釋放試驗(yàn)，試驗(yàn)方法與結(jié)果如 下體外漂浮試驗(yàn)將上述制備的片子投入20ml 37°C0. lmol/L的鹽酸溶液中，觀察 其從投入溶液中至浮到表面的起漂時(shí)間為2. 8min，片子漂浮(片子開(kāi)始下沉為止)時(shí)間 12h。體外釋放試驗(yàn)根據(jù)中國(guó)藥典2005版二部附錄XD第一法，采用XC第一法裝置，轉(zhuǎn) 速為75rpm，溶出介質(zhì)為IOOOml 0. lmol/L的鹽酸溶液，溫度(37士0. 5) °C。各時(shí)間點(diǎn)累積 釋放百分率結(jié)果如下 實(shí)施例5 (粉末jI接壓片)
組分重量(mg/片)% (g/g)
拉呋替丁2011. 30
HPMCkioom6033. 90
山崳酸甘油酯4022. 60
碳酸氫鈉2011. 30
微晶纖維素3519.97微分硅膠21.13制備方法如下(1)將原輔料粉碎，分別過(guò)60目篩備用。(2)稱(chēng)取處方量的HPMCK15M、山崳酸甘油酯、碳酸氫鈉和微晶纖維素混合均勻，得混 合控釋材料。(3)采用“等量遞加”法，將處方量的拉呋替丁與混合控釋材料充分混合均勻。確定片重，壓片，控制片劑硬度為60 80N。按照實(shí)施例5制備的片劑進(jìn)行體外漂浮試驗(yàn)和體外釋放試驗(yàn)，試驗(yàn)方法與結(jié)果如 下體外漂浮試驗(yàn)將上述制備的片子投入20ml 37°C 0. lmol/L的鹽酸溶液中，觀察 其從投入溶液中至浮到表面的起漂時(shí)間為3. 7min，片子漂浮(片子開(kāi)始下沉為止)時(shí)間 13h。體外釋放試驗(yàn)根據(jù)中國(guó)藥典2005版二部附錄XD第一法，采用XC第一法裝置，轉(zhuǎn) 速為75rpm，溶出介質(zhì)為IOOOml 0. lmol/L的鹽酸溶液，溫度(37士0. 5) °C。各時(shí)間點(diǎn)累積 釋放百分率結(jié)果如下 實(shí)施例6 (濕顆粒壓片法)
0129]組分重量(mg/片)% (g0130]拉呋替丁2011. 300131]HPMCkioom4525. 420132]EC(20cp)3016. 950133]丙烯酸樹(shù)脂II3720. 900134]碳酸氫鈉2011. 300135]微晶纖維素2011. 300136]70%乙醇溶液Q. SQ. S0137]滑石粉52. 83制備方法如下(1)將原輔料粉碎，分別過(guò)100目篩備用。(2)稱(chēng)取處方量的HPMCK1(1(1M、EC(20cp)、丙烯酸樹(shù)脂II和微晶纖維素混合均勻，得 混合控釋材料。(3)采用“等量遞加”法，將處方量的拉呋替丁與混合控釋材料充分混合均勻，加適 量70%乙醇溶液制軟材，過(guò)20目篩制粒，50-60°C干燥。
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(4)將干顆粒過(guò)20目篩整粒后與碳酸氫鈉、硬脂酸鎂混合均勻，確定片重，壓片， 控制片劑硬度為60 80N。按照實(shí)施例6制備的片劑進(jìn)行體外漂浮試驗(yàn)和體外釋放試驗(yàn)，試驗(yàn)方法與結(jié)果如 下將上述制備的片子投入37°C 0. lmol/L的鹽酸溶液中，觀察其從投入溶液中至浮 到表面的起漂時(shí)間為4. 5min，片子開(kāi)始下沉?xí)r間遠(yuǎn)大于11. 5h。體外釋放試驗(yàn)根據(jù)中國(guó)藥典2005版二部附錄XD第一法，采用XC第一法裝置，轉(zhuǎn) 速為75rpm，溶出介質(zhì)為IOOOml 0. lmol/L的鹽酸溶液，溫度(37士0. 5) °C。各時(shí)間點(diǎn)累積 釋放百分率結(jié)果如下 實(shí)施例7 (濕顆粒壓片法)
組分重量(mg/片)% (g/g)
拉呋替丁2011. 30
HPMCK4M6033. 90
十八醇4827. 12
碳酸氫鈉2514. 12
乳糖2212. 43
70%乙醇;溶液Q. SQ. S
硬脂酸鎂21. 13
制備方法如下
(1)將原輔料粉碎，分別過(guò)100目篩備用。
(2)稱(chēng)取處方量的HPMCK15M、十八醇和乳糖混合均勻，得混合控釋材料。
(3)采用“等量遞加”法，將處方量的拉呋替丁與混合控釋材料充分混合均勻，加適
量50% 7乙醇溶液制軟材，過(guò)20目篩制粒，50-60°C干燥。(4)將干顆粒過(guò)20目篩整粒后與碳酸氫鈉、硬脂酸鎂混合均勻，確定片重，壓片， 控制片劑硬度為60 80N。按照實(shí)施例7制備的片劑進(jìn)行體外漂浮試驗(yàn)和體外釋放試驗(yàn)，試驗(yàn)方法與結(jié)果如 下體外漂浮試驗(yàn)將上述制備的片子投入20ml 37°C 0. lmol/L的鹽酸溶液中，觀察 其從投入溶液中至浮到表面的起漂時(shí)間為5. 5min，片子漂浮(片子開(kāi)始下沉為止)時(shí)間 12h。體外釋放試驗(yàn)根據(jù)中國(guó)藥典2005版二部附錄XD第一法，采用XC第一法裝置，轉(zhuǎn) 速為75rpm，溶出介質(zhì)為IOOOml 0. lmol/L的鹽酸溶液，溫度(37士0. 5) °C。各時(shí)間點(diǎn)累積
12釋放百分率結(jié)果如下
實(shí)施例8 (干顆粒壓片法)組分重量(mg/ 片)% (g/g)拉呋替丁2011.30HPMCk15m6033.90聚乙二醇60004525.42碳酸氫鈉2514.12微晶纖維素2312.9970% 乙醇溶液Q. SQ. S微分硅膠42. 26制備方法如下(1)將原輔料粉碎，分別過(guò)100目篩備用。(2)稱(chēng)取處方量的HPMCk15m與拉呋替丁通過(guò)膠體磨混合研磨制成固體分散體(3)采用“等量遞加”法，將(2)與HPMC_、碳酸氫鈉和微晶纖維素充分混合均勻， 采用干法制粒。(4)將顆粒過(guò)20目篩整粒后與硬脂酸鎂混合均勻，確定片重，壓片，控制片劑硬度 為60 80N。按照實(shí)施例2制備的片劑進(jìn)行體外漂浮試驗(yàn)和體外釋放試驗(yàn)，試驗(yàn)方法與結(jié)果如 下體外漂浮試驗(yàn)將上述制備的片子投入20ml 37°C 0. lmol/L的鹽酸溶液中，觀察 其從投入溶液中至浮到表面的起漂時(shí)間為4. Omin，片子漂浮(片子開(kāi)始下沉為止)時(shí)間 13h。 體外釋放試驗(yàn)根據(jù)中國(guó)藥典2005版二部附錄XD第一法，采用XC第一法裝置，轉(zhuǎn) 速為75rpm，溶出介質(zhì)為IOOOml 0. lmol/L的鹽酸溶液，溫度(37士0. 5) °C。各時(shí)間點(diǎn)累積 釋放百分率結(jié)果如下
權(quán)利要求
一種拉呋替丁胃滯留控制釋放組合物，其特征在于，所述組合物由如下重量百分比的成分組成拉呋替丁 5％～20％骨架材料 10％～40％助漂劑 10％～30％發(fā)泡劑 5％～15％填充劑 5％～15％潤(rùn)滑劑 0.5％～10％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉呋替丁胃滯留控制釋放組合物，其特征在于所述緩釋骨架 材料選自下列之一或組合親水凝膠骨架材料、不溶性骨架材料、溶蝕性骨架材料。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的拉呋替丁胃滯留控制釋放組合物，其特征在于所述親水凝膠 骨架材料選自下列之一或組合羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙纖維素、羥乙纖維素、 羧甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚二烯醇、卡波姆、可溶性或不可溶性海藻酸鹽、 果膠、明膠、阿拉伯膠、黃原膠、瓊脂；所述不溶性骨架材料選自下列之一或組合乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙 烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸樹(shù)脂；所述溶蝕性骨架材料選自下列之一或組合硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、 巴西棕櫚蠟、十六醇、十八醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的拉呋替丁胃滯留控制釋放組合物，其特征在于所述親水 凝膠骨架材料在整個(gè)組合物中所占的重量比例為10 % 40 %，進(jìn)一步為25 % 35 %，最優(yōu) 選為30%。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的拉呋替丁胃滯留控制釋放組合物，其特征在于所述不溶 性骨架材料在整個(gè)組合物中所占的重量比例為5% 20%，優(yōu)選為15%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉呋替丁胃滯留控制釋放組合物，其特征在于所述助漂劑選 自下列之一或組合硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、十六醇、十八醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉呋替丁胃滯留控制釋放組合物，其特征在于所述發(fā)泡劑選 自下列之一或組合碳酸鹽、重碳酸鹽，或碳酸鹽與有機(jī)酸如檸檬酸、蘋(píng)果酸、琥珀酸、酒石 酸、反丁烯二酸、馬來(lái)酸、抗壞血酸、谷氨酸或其鹽類(lèi)與混合物構(gòu)成的一組物質(zhì)中選出的酸 源。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉呋替丁胃滯留控制釋放組合物，其特征在于所述發(fā)泡劑為 碳酸氫鈉；所述碳酸氫鈉的含量范圍為5% 15%，最優(yōu)為10%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉呋替丁胃滯留控制釋放組合物，其特征在于所述填充劑選 自下列之一或組合乳糖、糖粉、微晶纖維素、淀粉、糊精、碳酸氫鈣、硫酸鈣、甘露醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉呋替丁胃滯留控制釋放組合物，其特征在于，所述潤(rùn)滑劑 選自疏水性潤(rùn)滑劑、水溶性潤(rùn)滑劑或其組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的拉呋替丁胃滯留控制釋放組合物，其特征在于，所述疏水 性潤(rùn)滑劑是滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種；所述水溶性潤(rùn)滑劑選自硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇中的一種。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法制備的拉呋替丁胃滯留控制釋放組合物，其特征在于，組拉呋替丁骨架材料助漂劑發(fā)泡劑填充劑潤(rùn)滑劑`0. 5% 10%。`5% 20% 10% 40% 10% 30% 5% 15% 5% 15%合物在0. lmol/L的鹽酸溶液中漂浮時(shí)間大于10小時(shí)，并在IOmin內(nèi)起漂，最佳為2min。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉呋替丁胃滯留控制釋放組合物，其特征在于，所述組合物 用于制備下列劑型之一片劑、微丸劑、膠囊劑或骨架小片。
全文摘要
一種拉呋替丁胃內(nèi)滯留控制釋放組合物，屬于藥物制劑領(lǐng)域，其特征在于，所述組合物由如下重量百分比的成分組成拉呋替丁5％～20％，骨架材料10％～40％，助漂劑10％～30％，發(fā)泡劑5％～15％，填充劑5％～15％，潤(rùn)滑劑0.5％～10％。本組方合理，制備工藝簡(jiǎn)單，與同類(lèi)藥物相比，具有劑量小，耐受性好，副作用小等優(yōu)勢(shì)；與普通片相比，增加了拉呋替丁的溶解度，延長(zhǎng)了其在胃和小腸上部的作用時(shí)間(從2-3小時(shí)延長(zhǎng)到5-6小時(shí))，促進(jìn)其吸收，提高了生物利用度，減少了用藥次數(shù)，以最小劑量達(dá)到最大的治療效果，降低峰谷濃度變化，患者順應(yīng)性好。
文檔編號(hào)A61K47/36GK101919817SQ20101023434
公開(kāi)日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2010年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月23日
發(fā)明者馮波, 劉杰, 呂吉祥, 崔美蘭, 張建勇, 李后濤, 范建偉, 董旭, 高希波, 齊英濤 申請(qǐng)人:山東齊都藥業(yè)有限公司