專利名稱：頭孢克洛緩釋組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物釋放技術領域，具體涉及頭孢克洛的新型緩釋組合物。
背景技術：
許多可口服的β -內酰胺抗生素的半衰期很短，如頭孢克洛體內半衰期僅有 0. 6 0. 9小時，普通的頭孢克洛制劑每天給藥三、四次，才能達到治療目的。給藥次數太 多，該患者帶來許多麻煩，因此有必要開發給藥次數更少的制劑。中國專利CN99806823. 3公開了一種頭孢克洛的泡騰型胃內漂浮制劑，除主藥外， 其包括溶脹性聚合物和產氣鹽，可以在20小時內釋放藥物，當然也公開了較短時間(4-8小 時)內釋放完畢的實施例。但是泡騰型胃內漂浮制劑在胃中產生大量氣體，使胃部不適。中國專利CN200610153069. 3也公開了一種頭孢克洛的胃內漂浮制劑，除主藥外， 其包括輕質蠟質材料，可以在24小時內釋放藥物。盡管克服了產生大量氣體，使胃部不適 的缺點，遺憾的是該專利未能公開較短時間內釋放完畢的技術方案。大多數藥物包括頭孢 克洛在人體胃腸道上端優于下端，完全釋放時間的延長會影響到藥物的生物利用度和藥 效，因此合適的完全釋放時間對于一個藥物制劑顯得極其重要，對于頭孢克洛更是如此。頭 孢克洛在腸液中不穩定，較長的完全釋放時間將減低生物利用度，降低血藥濃度，延長起效 時間，直接影響PK/PD特性，降低療效。中國專利CN200810151325. 4公開了一種頭孢克洛的緩釋制劑，除主藥外，其包括 丙烯酸樹脂和羥丙甲纖維素，可以在12-24小時內釋放藥物。該專利的缺點也是完全釋放 時間太長，影響療效。
發明內容
本發明所要解決的技術問題在于克服現有技術不足，提供一種完全釋放時間科學 合理、不影響療效情況下減少給藥次數的頭孢克洛緩釋組合物。為此，本發明提供如下技術解決方案。頭孢克洛緩釋組合物，以該組合物的總重量計，其包含60-90%的頭孢克洛、 5-25%的水溶性粘合劑、0. 5-5%的水不溶性阻滯劑、2-10%的致孔劑、2-15%的水黏度大 于500mmPa · s的纖維素衍生物。制備過程中采用的溶劑如乙醇、水等由于在干燥過程中失去，不計入組合物的總 重量，以其溶解的固體計入組合物總重量。所述黏度為2% (重量百分比)濃度水溶液中動 力黏度，測定方式以現行中國藥典為準。所述水溶性粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、黏度小于IOOmPa · s的羥丙甲纖維素及其 混合物。黏度小于IOOmPa 的羥丙甲纖維素如國內上海卡樂康公司代理美國DOW公司的 E5/E15/E50 規格的 HPMC。所述水不溶性阻滯劑為丙烯酸樹脂、硬脂酸及其混合物。優選聚丙烯酸樹脂II。所述致孔劑為乳糖、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、微晶纖維素及其混合物。
所述黏度大于500mPa · s的纖維素衍生物為羧甲基纖維素鈉、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC KlOOMo HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC KlOOM 可以來自于美國 DOW 公司 K4M/K15M/ KlOOM 規格的 HPMC。根據需要可以加入潤滑劑，如硬脂酸鎂等。根據需要，還可以在組合物外包覆胃溶型薄膜衣。本發明的有益效果是，頭孢克洛緩釋組合物能在4 8小時內完全釋放，在體內具 有緩釋效果，適于一天給藥兩次。
圖1頭孢克洛緩釋片在人體內血藥濃度_時間圖，受試制劑(處方4)——■；參比制劑(Dista Products)——□
具體實施例方式實施例1 取頭孢克洛與羧甲基纖維素鈉、甘露醇、聚維酮(K30)、羥丙甲纖維素(E5)、微晶 纖維素過篩充分混勻，用5%聚丙烯酸樹脂II乙醇溶液制軟材，16目制粒，干燥，12目整粒， 加入硬脂酸鎂混勻，壓片。實施例2 取頭孢克洛與羧甲基纖維素鈉、甘露醇、羥丙甲纖維素(K100M)、硬脂酸過篩充分 混勻，用5%聚丙烯酸樹脂II乙醇溶液制軟材，16目制粒，干燥，12目整粒，加入硬脂酸鎂混 勻，壓片。實施例3 取頭孢克洛與羧甲基纖維素鈉、蔗糖、羥丙甲纖維素(E5)、羥丙甲纖維素(100M)、 硬脂酸過篩充分混勻，用5%聚丙烯酸樹脂II乙醇溶液制軟材，16目制粒，干燥，12目整粒， 加入硬脂酸鎂混勻，壓片。實施例4 將聚維酮(K90)加入95%乙醇中，放置過夜，配制成溶液，使用前攪拌均勻。取頭孢克洛與淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮(K30)、羥丙甲纖維素(E5)、羥 丙甲纖維素(K100M)和聚丙烯酸樹脂II按處方量混合均勻，加入聚維酮(K90)乙醇溶液制 成干濕適中的軟材，過16目篩制粒，干燥，冷卻后12目篩整粒，干顆粒加入硬脂酸鎂充分混 合均勻后，根據顆粒含量計算片重壓片。實施例5溶出度實驗儀器ZRS_8G智能溶出儀、UV-2401紫外分光光度計操作方法以0. lmol/L鹽酸溶液IOOOml為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，照《中 國藥典》2005版二部附錄XD第一法測定。經1、2、4小時分別取溶液IOml濾過，并及時在 操作容器中補充0. lmol/L鹽酸溶液IOml ；取續濾濾液適量，用0. lmol/L鹽酸溶液定量稀 釋制成每Iml中均含頭孢克洛25 μ g的溶液，作為供試液，另取頭孢克洛對照品適量溶解成 相應濃度的溶液，作為對照品溶液。照分光光度法(《中國藥典》2005版二部附錄IVA)，在 265nm的波長處測定吸收度，計算每片的釋放量。結果見下表 實施例6采用雙周期自身交叉設計，將18名男性健康志愿者隨機分成A、B兩組，A組首次 服受試制劑(處方4)，B組首次服參比制劑(Dista Products)，一周后交換。受試者前一夜19 00后禁食不禁水，與試驗當日凌晨7 00用水200ml送服受試制 劑或參比制劑375mg，l小時內不飲水，2h后統一進食早餐，4小時后進食午餐。服藥前取空 白血樣，服藥后 0. 5,0. 75,1. 0,1. 5,2. 0,2. 5,3. 0,4. 0,5. 0,6. 0,7. 0,8. Oh 分別取前臂靜脈 血1. 5ml于含肝素試管中，離心血漿，-20度冷凍保存待測。采用液相色譜法測定血藥濃度。藥動學參數計算采用3p87程序處理，計算AUC、MRT、VRT，TOPFIT程序非室模型得 t1/2> Cfflax, Tfflax為實測的峰值血藥濃度和相對應的達峰時間，相對生物利用度為被試制劑與 參比制劑AUC之比。結果血藥濃度_時間曲線見附圖1藥動學參數如下， 經統計學檢驗，受試制劑與參比制劑Cmax、t1/2、VRT和AUC無明顯差異，生物等效。
權利要求
頭孢克洛緩釋組合物，以該組合物的總重量計，其包含60 90％的頭孢克洛、5 25％的水溶性粘合劑、0.5 5％的水不溶性阻滯劑、2 10％的致孔劑、2 15％的黏度大于500mPa·s的纖維素衍生物。
2.如權利要求1所述的頭孢克洛緩釋組合物，所述水溶性粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、 黏度小于IOOmPa · s的羥丙甲纖維素及其混合物。
3.如權利要求1所述的頭孢克洛緩釋組合物，所述水不溶性阻滯劑為丙烯酸樹脂、硬 脂酸及其混合物。
4.如權利要求3所述的頭孢克洛緩釋組合物，所述水不溶性阻滯劑為聚丙烯酸樹脂II。
5.如權利要求1所述的頭孢克洛緩釋組合物，所述致孔劑為乳糖、葡萄糖、甘露醇、蔗 糖、微晶纖維素及其混合物。
6.如權利要求1所述的頭孢克洛緩釋組合物，所述黏度大于500mPa· s的纖維素衍生 物為羧甲基纖維素鈉、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC KlOOMo
全文摘要
本發明涉及藥物釋放技術領域，具體涉及頭孢克洛的新型緩釋組合物。頭孢克洛緩釋組合物，以該組合物的總重量計，其包含60-90％的頭孢克洛、5-25％的水溶性粘合劑、0.5-5％的水不溶性阻滯劑、2-10％的致孔劑、2-15％的水黏度大于500mmPa·s的纖維素衍生物。本發明的頭孢克洛緩釋組合物能在4～8小時內完全釋放，在體內具有緩釋效果，適于一天給藥兩次。
文檔編號A61K47/32GK101897678SQ20101023085
公開日2010年12月1日 申請日期2010年7月19日 優先權日2010年7月19日
發明者周軍, 徐成苗, 徐愛放, 馬海嶺, 黃偉莉 申請人:浙江昂利康制藥有限公司