專利名稱：布洛芬混懸液及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領域，具體而言，涉及一種新型布洛芬混懸液以及該新 型布洛芬混懸液的制備方法和應用。
背景技術(shù)：
布洛芬(Ibuprofen)又名異丁苯丙醇，為非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥。其消炎、鎮(zhèn)痛、解 熱作用效果良好，不良反應較小。目前已在世界上廣泛應用，成為全球最暢銷的非處方藥物 之一，和阿司匹林、撲熱息痛一起并列為解熱鎮(zhèn)痛藥三大支柱產(chǎn)品。布洛芬最早于1968年在英國上市，生產(chǎn)商為英國布茨公司，商品名為Brufen。接 著很快又在德國、法國、意大利、日本、美國等國上市。由于它兼有抗風濕和解熱鎮(zhèn)痛的療 效，而且毒性低，在療效和副作用等方面均優(yōu)于阿司匹林和撲熱息痛，因而市場迅速擴大。 到20世紀90年代初，世界市場布洛芬制劑的銷售額已突破10億美元大關，是最早突破10 億美元的解熱鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品。中國上市的布洛芬劑型有普通片劑、膠囊、泡騰片、口崩片、顆粒劑、栓劑、緩釋片 (膠囊)、咀嚼片、凝膠、混懸液等。混懸液相比其他劑型，具有易吞服、易分劑量、口感較好 等特點。因為兒童及嬰幼兒吞咽能力差，體重差異大，不同年齡段的小兒服藥量不同，因而 該劑型的用藥人群主要針對于兒童及嬰幼兒患者。然后，混懸液劑型通常存在一個問題，即經(jīng)過一段時間放置后，其藥物粒子易聚 集，從而或多或少出現(xiàn)藥物聚集沉降或漂浮的現(xiàn)象。出現(xiàn)這種現(xiàn)象在一定的時候，比如服用 前忘記搖勻或未充分搖勻，會導致實際服藥量比預期過量或不足，從而出現(xiàn)藥物中毒或無 效的狀況。對嬰幼兒而言，由于對藥物量的變化更敏感，這樣的情況出現(xiàn)可能會帶來更糟糕 的后果。布洛芬是一種熔點低，質(zhì)輕的藥物，與其它混懸液經(jīng)長期放置后，藥物粒子易聚集 沉淀不同的是，其在水中表現(xiàn)出易漂浮狀態(tài)，因此布洛芬混懸液通常經(jīng)過長時間放置，藥物 會聚集在混懸液的上表面。雖然，通過振搖會藥物粒子再次分散均勻。但難免可能會遇到 粗心的父母給孩子服藥前，忘記搖勻或未搖勻充分。布洛芬混懸液在中國上市已有將近10年的時間，布洛芬混懸液經(jīng)過長時間放置 后會出現(xiàn)不同程度的粒子聚集漂浮現(xiàn)象，仍難保持很好的穩(wěn)定性，該問題目前仍未得到很 好地解決。而且，目前現(xiàn)有技術(shù)中沒有記載解決布洛芬混懸液漂浮現(xiàn)象的技術(shù)。因此，對穩(wěn)定的、不易出現(xiàn)漂浮現(xiàn)象的布洛芬混懸液及其制備方法和應用仍然存 在強烈的需求。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供一種穩(wěn)定的、不易出現(xiàn)漂浮現(xiàn)象的布洛芬混懸液，其中， 所述布洛芬的粒徑在12 28 μ m之間；粘度不低于(75X0.4)mpaS ；表面活性劑用量為 0. 05 ；pH值調(diào)節(jié)劑用量為使得混懸液的pH值為3-6之間。
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在其中一個實施方式中，所述布洛芬的粒徑在15 25 μ m之間。在其中一個實施方式中，所述布洛芬的粒徑在18 20 μ m之間。在其中一個實施方式中，所述粘度不低于(80X0.4)mpaS。在其中一個實施方式中，所述表面活性劑為吐溫80。在其中一個實施方式中，所述吐溫80的用量為0.2%。在其中一個實施方式中，所述pH值調(diào)節(jié)劑為檸檬酸。在其中一個實施方式中，所述檸檬酸用量為使得所述混懸液的pH值為4-5之間。在其中一個實施方式中，上述布洛芬混懸液如下制備首先將布洛芬與潤濕劑、表 面活性劑通過均質(zhì)機充分勻化，之后再與含其它成分的溶液充分混合均勻。本發(fā)明的又一個目的提供制備上述布洛芬混懸液的方法，該方法包括首先將布洛 芬與潤濕劑、表面活性劑通過均質(zhì)機充分勻化，之后再與含其它成分的溶液充分混合均勻。本發(fā)明的又一個目的是提供減少布洛芬混懸液漂浮現(xiàn)象的方法，包括使混懸液具 有如下特征布洛芬的粒徑在12-28μπι;粘度不低于(75X0.4)mpaS ；表面活性劑為吐溫 80，用量為0. 05-1 % ；pH值調(diào)節(jié)劑為檸檬酸，其用量為使得混懸液的pH值為3_6之間，并通 過首先將布洛芬與潤濕劑、表面活性劑通過均質(zhì)機充分勻化，之后再與含其它成分的溶液 充分混合均勻而制備。本發(fā)明布洛芬的粒徑，例如12 28μπι，是指布洛芬的粒徑分布范圍在12 28 μ m之間。所述潤濕劑可以是任何合適的潤濕劑，例如選自甘油、丙二醇、聚乙二醇，優(yōu)選甘 油，本領域普通技術(shù)人員根據(jù)掌握的知識能夠容易地選擇。所述其他成分的溶液也是本領域普通技術(shù)人員熟知的，其他成分包括例如黃原 膠、山梨醇、蔗糖、苯甲酸鈉、檸檬酸。
具體實施例方式除非本文中另外定義，本文所使用的所有技術(shù)和科學術(shù)語具有本領域普通技術(shù)人 員通常所理解的含義。盡管與本文所描述的方法和材料相似或等價的那些方法和材料也可 用于本發(fā)明的實踐中，但是優(yōu)選的方法和材料還是在本文中加以描述。此外，如本文所使 用，術(shù)語“一”、“一個”或“一種”包括多個或多種，除非上下文明確另外指出。數(shù)值范圍包 括定義該范圍的數(shù)字。本發(fā)明的小標題僅僅為了闡述的目的，而不意圖限制本發(fā)明的范圍。布洛芬混懸液通常經(jīng)過長時間放置，藥物會聚集在混懸液的上表面。雖然，通過振 搖會藥物粒子再次分散均勻。但有時候遇到粗心的父母，給孩子服藥前會忘記搖勻，從而導 致服藥量過于實際需要的劑量而導致藥物過量，或少于實際需要的劑量而導致無效。布洛 芬原料質(zhì)輕，通過常規(guī)的混懸液制備技術(shù)制備的布洛芬混懸液短期內(nèi)保持穩(wěn)定并不困難， 但若長期，如2年、3年或更長時間，保持混懸液的均勻一致，仍是一項需要解決的技術(shù)問 題。導致布洛芬混懸液長期放置出現(xiàn)布洛芬聚集漂浮的原因一般是由于藥物的理化性質(zhì)， 組方，藥物粒子特征，制備工藝特征等相關。本發(fā)明通過大量的試驗得到了穩(wěn)定性很好的、不易出現(xiàn)漂浮現(xiàn)象布洛芬混懸液， 通過試驗對比發(fā)現(xiàn)了布洛芬粒徑分布在12微米-28微米，穩(wěn)定性良好，優(yōu)選15微米-25微 米，更優(yōu)選18微米-20微米。
另外，以例如黃原膠為主要助懸劑的混懸液，其粘度通過旋轉(zhuǎn)式粘度計測定，不 低于(75X0. 4)mpas，懸浮穩(wěn)定性好，口感好，優(yōu)選不低于(80X0. 4)mpaS，更優(yōu)選不低于 (85X0. 4) mpas ο此外，預制備穩(wěn)定性很好的布洛芬混懸液，需要布洛芬混懸液組方中包含一定量 的關鍵輔料，關鍵輔料包括表面活性劑例如吐溫80，其用量為0. 05-1% (V/V)，優(yōu)選0. 2% (V/V)；以及pH值調(diào)節(jié)劑例如檸檬酸，其用量為使得混懸液的pH值為3-6之間，優(yōu)選pH值 為4-5之間，優(yōu)選pH值為4.5。另外，制備工藝同樣可以是對穩(wěn)定性有重要影響的角色中的重要的一個因素，本 發(fā)明發(fā)現(xiàn)通過如下制備工藝能進一步增加布洛芬混懸液的穩(wěn)定性，減少布洛芬混懸液漂浮 現(xiàn)象首先將布洛芬與潤濕劑、表面活性劑通過均質(zhì)機充分勻化，之后再與含其它成分的溶 液充分混合均勻即得。本發(fā)明的布洛芬混懸液在上述各個影響因素下(單獨地或它們的組合)，可制備 得到穩(wěn)定性很好的、不易出現(xiàn)漂浮現(xiàn)象布洛芬混懸液，即使經(jīng)過長時間，如2年甚至3年放 置后，布洛芬混懸液仍保持均勻分散的穩(wěn)定狀態(tài)，未出現(xiàn)布洛芬的聚集漂浮現(xiàn)象。本發(fā)明通過上述研究，解決了目前布洛芬混懸液長期放置后普遍存在的穩(wěn)定性不 好、均勻性差、易出現(xiàn)聚集漂浮現(xiàn)象的技術(shù)問題。實施例下面為本發(fā)明的布洛芬混懸液的示例性制備方法。然而，本發(fā)明的范圍不局限于 該實施例。除非特別說明，所有試劑均可商購獲得。實施例1將200ml吐溫80 (0. 2% )、甘油5kg溶解于30kg的水中，攪拌過程中加入布洛芬 (粒徑分布約18 μ m-20 μ m) 2kg，通過高速攪拌剪切乳化設備勻化5分鐘，得到布洛芬混合 液A。黃原膠0. 2kg用25kg純化水分散，充分溶脹，攪拌溶解后，得混合溶液B。山梨醇 5kg、蔗糖10kg、苯甲酸鈉0. 3kg，加入純化水20kg溶解，得溶液C。溶液C與B充分混合后， 通過乳化設備5分鐘，并與混合液A混合均勻，得到混合液D。無水檸檬酸320g，用少量純 化水溶解后，加入至混合液D中，充分攪拌均勻，加入純化水至約100L總體積，并攪拌均勻， 即得布洛芬混懸液?；鞈乙航?jīng)檢測，粘度為(85X0. 4)mpas, pH值為4. 5。實施例2將50ml吐溫80 (0. 05% )、甘油5kg溶解于30kg的水中，攪拌過程中加入布洛芬 (粒徑分布約12 μ m-28 μ m) 2kg，通過高速攪拌剪切乳化設備勻化5分鐘，得到布洛芬混合 液A。黃原膠0. 18kg用25kg純化水分散，充分溶脹，攪拌溶解后，得混合溶液B。山梨 醇5kg、蔗糖10kg、苯甲酸鈉0. 3kg，加入純化水20kg溶解，得溶液C。溶液C與B充分混合 后，通過乳化設備5分鐘，并與混合液A混合均勻，得到混合液D。無水檸檬酸475g，用少量 純化水溶解后，加入至混合液D中，充分攪拌均勻，加入純化水至約100L總體積，并攪拌均 勻，即得布洛芬混懸液?；鞈乙航?jīng)檢測，粘度為(75X0. 4)mpas, pH值為3. 0。
實施例3將IOOOml吐溫80(1% )、甘油5kg溶解于30kg的水中，攪拌過程中加入布洛芬 (粒徑分布約15 μ m-25 μ m) 2kg，通過高速攪拌剪切乳化設備勻化5分鐘，得到布洛芬混合 液A。黃原膠0. 19kg用25kg純化水分散，充分溶脹，攪拌溶解后，得混合溶液B。山梨 醇5kg、蔗糖10kg、苯甲酸鈉0. 3kg，加入純化水20kg溶解，得溶液C。溶液C與B充分混合 后，通過乳化設備5分鐘，并與混合液A混合均勻，得到混合液D。無水檸檬酸65g，用少量 純化水溶解后，加入至混合液D中，充分攪拌均勻，加入純化水至約100L總體積，并攪拌均 勻，即得布洛芬混懸液?；鞈乙航?jīng)檢測，粘度為(80X0. 4)mpas, pH值為6. 0。實施例1至實施例3的布洛芬混懸液和某市售品布洛芬混懸液的加速外觀穩(wěn)定性 試驗對比結(jié)果如下 注加速穩(wěn)定性試驗條件溫度40°C，相對濕度60士5%。正如對于本領域的技術(shù)人員顯而易見的，可以做出本發(fā)明的許多修改和變化而不 背離其精神和范圍。本文中所描述的具體實施方案僅以例子的方式給出，并且僅以所附權(quán) 利要求連同這些權(quán)利要求被授予的等效物的整個范圍限制本發(fā)明。
權(quán)利要求
一種布洛芬混懸液，其中，所述布洛芬的粒徑在12～28μm之間；粘度不低于(75×0.4)mpas；表面活性劑用量為0.05～1％；pH值調(diào)節(jié)劑用量為使得混懸液的pH值為3 6之間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬混懸液，其中，所述布洛芬的粒徑在15 25μ m之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的布洛芬混懸液，其中，所述布洛芬的粒徑在18 20μ m之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬混懸液，其中，所述粘度不低于(80X0.4)mpaS。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬混懸液，其中，所述表面活性劑為吐溫80。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的布洛芬混懸液，其中，所述吐溫80的用量為0.2%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬混懸液，其中，所述PH值調(diào)節(jié)劑為檸檬酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的布洛芬混懸液，其中，所述檸檬酸用量為使得所述混懸液的 PH值為4-5之間。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項所述的布洛芬混懸液，其中，所述布洛芬混懸液如下制備 首先將布洛芬與潤濕劑、表面活性劑通過均質(zhì)機充分勻化，之后再與含其它成分的溶液充 分混合均勻。
10.制備權(quán)利要求1-8任一項所述的布洛芬混懸液的方法，該方法包括首先將布洛芬 與潤濕劑、表面活性劑通過均質(zhì)機充分勻化，之后再與含其它成分的溶液充分混合均勻。
全文摘要
本發(fā)明涉及布洛芬混懸液及其制備方法，該布洛芬混懸液中的布洛芬的粒徑在12-28μm之間；粘度不低于(75×0.4)mpas；表面活性劑用量為0.05-1％；pH值調(diào)節(jié)劑用量為使得混懸液的pH值為3-6之間，通過首先將布洛芬與潤濕劑、表面活性劑通過均質(zhì)機充分勻化，之后再與含其它成分的溶液充分混合均勻制備而成。該布洛芬混懸液解決了目前布洛芬混懸液長期放置后普遍存在的穩(wěn)定性不好、均勻性差、易出現(xiàn)聚集漂浮現(xiàn)象等的技術(shù)問題。
文檔編號A61K31/192GK101912360SQ20101022965
公開日2010年12月15日 申請日期2010年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月13日
發(fā)明者劉長濤, 王鳳英, 王英新, 黃珊珊 申請人:山東達因海洋生物制藥股份有限公司