栓劑組合物的制作方法

專利名稱：栓劑組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種性能改善的栓劑組合物。更具體地說，本發明涉及一種性能改善 的栓劑組合物，該栓劑組合物包含一種脂肪族栓劑基質、單癸酰基丙三醇、單月桂酰基丙三 醇、聚氧化乙烯及分子結構中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質和 一種栓劑藥物。
背景技術：
美國專利US6210698B1揭示了一種栓劑組合物包含(A) —種脂肪族栓劑基質，(B) 單癸酰基丙三醇，(C)單月桂酰基丙三醇，(D) —種不溶于脂肪族基質的粉末和(E) —種栓 劑藥物，及(F) —種“內腔給藥保留基質”。該栓劑在干燥貯存條件保持高于體溫的熔點并 且在貯存期間保持穩定不熔化，當它被插入體腔時，它很快地熔化或膠化。栓劑組合物包含 的“內腔給藥保留基質”允許藥物保留在給藥部位如體腔較低部位的治療點周圍，防止或減 少藥物流失，以便藥效進一步發揮，該成分實例包括丙烯酸聚合物、雜多堿金屬鹽、層狀的 硅酸鹽礦物質、淀粉丙烯酸酯、聚乙烯醇、果膠、纖維素衍生物(甲基纖維素、羧甲基纖維素 等)，聚乙烯吡咯烷酮、芽霉菌糖和西黃蓍膠。該栓劑組合物有較多的優點，但也有一些較嚴重缺陷，仍有較大的技術改進空間。如(1)、該技術栓劑中的基質成分“內腔給藥保留基質”及不溶于脂肪族基質的粉 末與脂肪族基質相溶性不好，而且熔融的脂肪族基質粘度很大，二者不易混合均勻，在生產 及較高溫度下貯藏(如發生基質熔化)過程中可能產生沉淀，出現局部含量有的相對較高、 有的相對較低，此外，該粉末的粒徑等特性存在批與批間及顆粒與顆粒間的差異，這些因素 易導致栓劑組合物生產重現性較差及“內腔保留”作用等出現差異性。(2)、一般選用的“內腔給藥保留基質”，如丙烯酸聚合物、淀粉丙烯酸酯等，易發生 “鹽中毒”效應及“凝膠阻塞”效應，使其“內腔給藥保留”等作用下降。此處“鹽中毒”效應 (下方中的含義同此)是指與水接觸可溶脹的有機聚合物如丙烯酸聚合物等在含有電解質 的水溶液如生理鹽水、尿液、經血、陰道中的體液、直腸中的體液中的吸水、溶脹、粘附等特 性相對于去離子水大大降低的現象；此處“凝膠阻塞”效應(下方中的含義同此)是指與水 接觸可溶脹的有機聚合物粒子被潤濕并且粒子溶脹，抑制了流體向粒子的其它區域如內部 轉移并抑制了粒子進一步溶脹的現象，就如同形成所謂“未和開的面團”的現象。產生凝膠 堵塞現象的主要原因是膨潤后的顆粒之間的空隙減少及粘性增加。此外，一般選用的離子 型“內腔給藥保留基質”，如丙烯酸聚合物、淀粉丙烯酸酯等，其性能還受酸堿度的影響，如 在酸性環境例如陰道中，其性能大幅下降，從而使其“內腔給藥保留”等作用也大幅下降。(3)、更重要的是，該技術選用的與水接觸溶脹能力較強的及粘膜貼附能力較強的 有機聚合物，如丙烯酸聚合物(如聚丙烯酸鈉)、淀粉丙烯酸酯等具有快速高強度的吸水能 力，能使與該藥物載體接觸的或與該藥物載體鄰近的粘膜較快速的失水，引發局部較強烈 的“干燥”，從而引起局部較強的刺激性、患者感到局部的較強的不適(如刺痛感)等生物不 相容性問題。
(4)、此外，該技術栓劑在貯藏期中可能熔點上升，融變性能改變如體溫下不能融 變，釋藥速率改變，以致影響其療效。已證實，該技術栓劑中的基質成分脂肪酸甘油酯在制 備和貯藏過程中，易發生多晶型轉變。制成初期，基質是非穩定晶型(A型)，貯藏后，逐漸轉 變成穩定的晶型(B型)。由于晶型的轉變，物理性質發生變化，如熔點增高2_3°C，軟化時 間延長、融變時間延長(通常超過30min)，釋藥速率變慢。(5)、還有，該技術栓劑在貯藏過程中，尤其是包裝不完好時，在高濕度環境下，栓 劑中的親水性較好、親油性較差的“內腔給藥保留基質”、不溶于脂肪族基質的粉末及藥物 粉末等成分，可能從栓劑中析出，在栓劑表面形成一層霜一樣的東西，即出現所謂的“泛霜” 現象，以致影響其療效。因此，現實中還需要性能更優異的栓劑。發明目的本發明針對上述技術的缺陷及其他缺陷，對其進行技術改進，使其獲得更好的性 能。具體說來，本發明的一主要目的就是提供一種性能改善的栓劑組合物，其“內腔給 藥保留”作用被增強。本發明的另一主要目的就是提供一種性能改善的栓劑組合物，其保留值(作用) 差異性被改善。本發明的另一主要目的就是提供一種性能改善的栓劑組合物，其生產重現性被改
業
口 ο本發明的另一主要目的就是提供一種性能改善的栓劑組合物，其穩定性被改善， 如其融變性能改變、釋藥速率變慢、“泛霜”現象等問題被緩解或解決。本發明的另一主要目的就是提供一種性能改善的栓劑組合物，其釋藥性能被改 善，如其融變性能的改善、其釋藥過程受電解質溶液及酸堿度的影響被降低。具體說來，本發明的一主要目的就是提供一種性能改善的栓劑組合物，其生物相 容性被改善。其他目的參見下列的說明書。

發明內容
本發明涉及一種性能改善的栓劑組合物，該栓劑組合物包含一種脂肪 族栓劑基質，單癸酰基丙三醇(monodecanoyl-glycerol)，單月桂酰基丙三醇 (monolauroyl-glycerol)，聚氧化乙烯，一種分子結構中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及 C8-C24烷基的栓劑基質，和(F) —種栓劑藥物。本發明使用的術語“一種”是指至少包含一種，可以為一種、二種或更多種。本發明使用的術語“包含”及“含有”是指包括但不限于或除了此物還可以包含其 他成分等類似的含義。本發明使用的術語“活性成分”、“生物活性成分”、“藥用活性組分”、“活性物”、“活 性劑”及“生物活性物質”、“藥物”等是指任何物質當其施予活體時具有可檢測的生物效應 包括任何生理學的、診斷的、預防性的或藥理學效應。此術語旨在包括但不限于任何藥學 的、治療學的、預防性的、營養學的物質。
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發明詳述下面對上述栓劑組合物作詳細的說明。用于本發明的脂肪族栓劑基質可以是脂肪酸甘油脂，例如脂肪酸甘油一酯、脂肪 酸甘油二酯、脂肪酸甘油三酯及它們的混合物，此處所述脂肪酸通常為碳原子數為C10-C18 的純或混合脂肪酸，更佳地碳原子數為C14-C18的純或混合脂肪酸，例如從椰子油、橄欖 油中獲得的植物脂肪酸。這些脂肪酸甘油脂的熔點通常不低于溫度25°C，較佳地不低于 370C，但較佳地不高于45°C，更佳地不高于42°C。可用于本發明的脂肪酸甘油脂的實例如 Suppocire (Gattefosse Co. , Ltd 制造)，Witepsol (Dynamic Nobel Chemicals Co. Ltd 制造)，Pharmasol (Nippon Oils and Fats 制造),Cremao (Aarhus 制造),Akosoft 或 Akosol (Karlshamns 制造)Novata (Cognis 制造)，Wecobee (St印an 制造)。在本發明，栓劑組合物基質中還含有單癸酰基丙三醇(單癸酸甘油酯，熔點 44-46°C，能在溫水中分散)及單月桂酰基丙三醇(甘油單月桂酸酯，熔點62-63°C，能在溫 水中分散)，它們在體外具有較高的熔點而在體內具有較低(低于體溫)的熔點，因而可使 栓劑組合物具有較好的耐候性及較好的釋藥性。本發明人，驚訝地發現在上述栓劑組合物基質加入聚氧化乙烯及分子結構中含有 聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質，如聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚 乙二醇(30)硬脂酸酯、聚乙二醇(40)硬脂酸酯后，或者說用它們替換原來的“不溶于脂肪 族基質的粉末”及“內腔給藥保留基質”后，新的栓劑組合物性能出現了極大的改善栓劑組 合物生產重現性被改善；栓劑組合物的保留值差異性被改善；栓劑組合物的“內腔給藥保 留基質”的作用被增強；栓劑組合物的穩定性被改善，如融變性能改變、釋藥速率變慢及“泛 霜”現象等問題被阻止或緩解；栓劑組合物的釋藥性能被改善，栓劑組合物液化或膠化速度 加快；等等。聚氧化乙烯是一種耐酸又耐堿的、相對較低的吸水性及適度的溶脹性(溶脹約 2-8倍)的、具有粘膜貼附性且對粘膜無刺激性及過敏性的生物相容性相對較好的高分子 樹脂，因而特別適合本發明作“內腔給藥保留基質”。據信，聚氧化乙烯在本發明中除了起“內腔給藥保留”、調節藥物釋放速率作用外， 主要作用為與分子結構中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質一起 有效避免或緩解栓劑組合物的生產重現性差、保留值重現性差及融變性能改變、釋藥速率 變慢及“泛霜”現象等問題，促進栓劑組合物的快速液化或膠化等。分子結構中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質，如聚山梨 醇酯61、聚山梨醇酯65、聚乙二醇(30)硬脂酸酯及聚乙二醇(40)硬脂酸酯是一種優良的 無毒性的對粘膜無刺激性的栓劑基質成分，不但與脂肪酸甘油脂有良好相容性，可以以膠 束等形態均勻地分散于基質脂肪酸甘油脂中，又可均勻分散于約溫度37°C的溫水中或溶于 水，而且還具有適宜的溶點等物理性質。據信，分子結構中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質在發 明中主要作用為提高聚氧化乙烯的“內腔給藥保留”作用；促進聚氧化乙烯在上述油性基 質中均勻分散，緩解或避免栓劑組合物生產重現性差、保留值重現性差、融變性能改變、釋 藥速率變慢及“泛霜”現象等問題；促進栓劑組合物的快速液化或膠化。此外，它們還兼作 栓劑組合物基質成分。
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分子結構中含有聚氧乙烯基(_(CH2CH20)n_)及C8-C24烷基的栓劑基質，如聚山梨 醇酯61、聚山梨醇酯65、聚乙二醇(30)硬脂酸酯及聚乙二醇(40)硬脂酸酯具有非常適宜 的特性如適宜的溶點、溶解性等物理特性、釋藥特性、生物相容性，在栓劑基質中的比例可 幾乎不受限制或者高比例地應用，故相對于普通表面活性劑可以更有效地起發揮表面活性 劑緩解、減輕聚氧化乙烯可能發生的“鹽中毒”效應及“凝膠阻塞”效應的作用，更有效地提 高聚氧化乙烯的功能。據信，分子結構中含有聚氧乙烯基(_(CH2CH20)n_)及C8-C24烷基的栓劑基質與聚 氧化乙烯含有相同的基團-OCH2CH2-，二者間能形成較強的締合物，能互相間產生協同作用， 能提高各自的作用，能促進聚氧化乙烯在上述脂肪酸甘油脂等油性基質分散均勻，克服聚 氧化乙烯在上述油性基質分散較難均勻等缺陷，形成均勻或基本均勻的基質，特別是含有 單癸酰基丙三醇及單月桂酰基丙三醇的栓劑基質。因而，有利于有效避免或緩解栓劑組合 物生產重現性差、保留值重現性差等問題并提高其”內腔給藥保留”作用。據信，由于分子結構中含有聚氧乙烯基(_(CH2CH20)n_)及C8-C24烷基的栓劑基質 與聚氧化乙烯間形成的締合物能均勻或基本均勻地分布于上述脂肪酸甘油脂等油性基質 中，這種締合物在上述脂肪酸甘油脂等油性基質中的“游走性”被降低了，相對于單純的上 述基質型表面活性劑在其中的“游走性”，增強了對原有晶體或晶型結構的穩定作用，能更 有效地阻止或延緩其晶型轉變，從而可以進一步地改善或提高其穩定性，如融變性能的穩 定性，避免或緩解栓劑組合物融變性能改變而引起的釋藥速率變慢等問題。同理，由于分子結構中含有聚氧乙烯基(_(CH2CH20)n_)及C8-C24烷基的栓劑基質 與聚氧化乙烯間形成的締合物有較強的親水性及適宜的親油性，能與藥物載體中的親水性 較好、親油性較差的成分如“內腔給藥保留基質”(聚氧化乙烯)及親水性藥物等通過氫鍵 等分子間作用力形成結合力更強的締合物，增大其從油性基質“溢出”的能量壁壘，從而降 低其從油性基質析出的可能性，緩解“泛霜”現象。用于本發明的分子結構中含有聚氧乙烯基(_(CH2CH20)n_)及C8-C24烷基的栓劑 基質的烷基優選為C12-C18，其優選實例如聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚乙二醇(30)硬 脂酸酯、聚乙二醇(40)硬脂酸酯及其混合物，其中，聚山梨醇酯61或/和聚乙二醇(40)硬 脂酸酯為更優選。在本發明中的栓劑組合物，通常選用分子量為5萬-700萬的聚氧化乙烯，較佳地 為分子量為10萬-500萬的聚氧化乙烯。當栓劑組合物為常規方式(非緩釋方式，含速釋方 式)釋藥的栓劑時，優選分子量為5萬-40萬(不含)的聚氧化乙烯，優選分子量為8萬-35 萬的聚氧化乙烯；為緩釋方式釋藥的栓劑時，優選分子量為40萬-700萬的聚氧化乙烯，更 優選分子量為60萬-500萬的聚氧化乙烯。為了讓聚氧化乙烯被上述基質型表面活性劑較充分或較完全地膠束化(締 合)，更好地發揮上述作用，聚氧化乙烯與分子結構中含有聚氧乙烯基(_(CH2CH20)n_)及 C8-C24烷基的栓劑基質在栓劑組合物中應用適宜比例通常為1 500-1 1，較佳地 1 100-1 3，更佳地 1 50-1 5。任何藥物或活性成分都可以用于本發明。合適用于本發明的藥物可以選自，但不 局限于此適合腔道給藥的腎上腺皮質激素、局部麻醉劑、解熱/鎮痛/消炎藥、消炎/止癢 藥、傷口愈合劑、維生素、磺胺類藥、抗生素、抗真菌劑、殺菌劑、抗病毒藥、血管收縮藥、抗組胺藥、麻醉劑、收斂劑、避孕劑、終止妊娠藥、排便促進劑、催眠鎮靜劑、抗焦慮藥、抗癲癇劑、 興奮提神劑、抗震顫麻痹藥、中樞神經系統作用藥、鎮痛劑、骨骼肌松弛藥、植物神經藥、解 痙齊IJ、抗眩暈藥、止吐劑、強心劑、抗心律失常藥、利尿劑、抗高血壓藥、冠狀血管舒張藥、外 周血管舒張藥、抗高脂血藥、呼吸加速劑、3 2受體激動劑、抗美尼爾氏癥藥、抗腫瘤劑、止瀉 /腸功能調節劑、潰瘍性結腸炎治療劑、消化潰瘍治療劑、抗性功能障礙藥、引產藥、驅腸蟲 藥、支氣管擴張藥、生物制品或肽類、抗變態反應藥、瀉劑、灌腸劑、利膽藥、除腎上腺皮質激 素以外的多種激素及中草藥及其提取物中的至少一種或它們的混合物如化學藥復方制劑、 化學藥/中草藥復方制劑及中草藥(復方)制劑。關于復合在本發明栓劑組合物中的具體藥物，其例證可以是選自下列的一種或多 種藥物，但不局限于這些腎上腺皮質激素，例如乙酸潑尼松龍、潑尼松龍、乙酸氫化可的松、氫化可的松、乙 酸可的松、可的松、乙酸地塞米松、地塞米松、乙酸曲安西龍；局部麻醉劑，例如鹽酸利多卡因、利多卡因、鹽酸狄布卡因、狄布卡因、鹽酸普魯卡 因、普魯卡因、鹽酸丁卡因、丁卡因、鹽酸氯普魯卡因、氯普魯卡因、鹽酸布比卡因、布比卡 因、鹽酸丙帕卡因(propalacaine)、丙帕卡因、鹽酸美普卡因((m印urylcaine)、美普卡因、 甲哌卡因、氨基苯甲酸乙酯、奧索卡因(orsocaine)，羥乙卡因、乙基氨基苯甲酸酯、鹽酸對 丁氨基苯甲酰二乙氨基乙醇、氧化聚乙氧基癸烷或東花勞屬提取物；解熱/鎮痛/消炎藥，例如阿司匹林、對乙酰氨基酚、甲芬那酸、乙酰胺基苯、非那 西汀、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、吲味美辛、鹽酸丁丙諾啡、異丁苯丙酸、甲滅酸、氨基比林、 苯酮苯丙酸、吡氧噻嗪、布洛芬、右旋布洛芬、萘普生、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、酮洛芬、美洛 昔康、鹽酸芐達明、乙水楊胺和吡羅昔康；消炎/止癢藥，例如甘草次酸、鹽酸溶菌酶、二甲異丙基奧、魚石脂、樟腦、克羅他 米通、氯化溶菌酶、三芐糖苷、硫酸鋁鉀、紫草根提取物、rosskastanien提取物、北美金縷梅 (witchhacel)提取物、加工的cana Brava、精制卵黃卵磷脂、卵黃油、d_樟腦、dl_樟腦、薄 荷油、1-薄荷醇、dl-薄荷醇、桉樹油；維生素，例如乙酸生育酚、生育酚、維生素D2、棕櫚酸視黃醇、乙酸視黃醇、鹽酸吡 哆辛、鹽酸吡哆胺、磷酸吡哆胺、鹽酸吡哆醛、磷酸吡哆醛、核黃素、丁酸核黃素、維生素A 油、維生素C、維生素B6、維生素E乙酸酯、高級肝油或肝油；磺胺類藥，例如磺胺嘧啶、磺胺索嘧啶、磺胺索嘧啶鈉、高磺酰胺、磺胺異二甲嘧 啶、磺胺異二甲嘧啶鈉、氨芐磺胺；抗生素或抗真菌劑，例如頭孢菌素類如頭孢唑肟鈉，青霉素類如氨芐青霉素鈉，喹 諾酮類如諾氟沙星、氧氟沙星、鹽酸環丙沙星、乳酸環丙沙星、甲磺酸培氟沙星、乳酸左氧氟 沙星，大環內酯類如紅霉素，四環素類如四環素、鹽酸四環素、鹽酸土霉素，抗真菌類如克霉 唑、咪康唑、替硝唑、硝酸咪康唑、硝酸益康唑、特康唑、酮康唑、硝酸布康唑、硝酸舍他康唑、 氧康唑、硝酸異康唑、曲古霉素、制霉素、那他霉素、環吡酮胺、硝呋太爾、氯苯甲氧咪唑、硝 酸氯苯甲氧咪唑、雙氯苯咪唑、硝酸雙氯苯咪唑、氯三苯甲基咪唑、聯苯芐唑、鹽酸特比萘芬 和鹽酸布替萘芬，其他抗生素如硫酸鏈霉素、硫酸慶大霉素、鹽酸林可霉素、克林霉素磷酸 酯、硫酸新霉素、兩性霉素B、硫酸卡那霉素、甲硝唑、奧硝唑、塞克硝唑、氯霉素、呋喃妥因、 黃藤素、苦參堿、魚腥草素鈉、匹馬菌素；
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殺菌劑，例如利凡諾、醋酸氯己定、聚氨乙基甘氨酸烷基酯、異丙基甲酚、鯨蠟基吡 啶鐺氯、地喹氯銨、氯化小檗堿、苯扎氯銨、鹽酸氯己定、溴化十六烷基三甲銨、氯化十氫化 萘、苯酚、雷瑣辛、聚甲酚磺醛、聚維酮碘；收斂劑，例如氧化鋅、鞣酸、白蛋白鞣酸酯和硫酸鉀鋁；創傷愈合促進劑，例如尿囊素和氯羥尿囊素鋁；血管收縮藥，例如鹽酸腎上腺素、鹽酸麻黃堿、鹽酸四氫唑啉、鹽酸萘唑啉、鹽酸苯 福林、鹽酸dl-甲基麻黃堿和鹽酸羥甲唑啉；抗組胺藥，例如苯海拉明、鹽酸苯海拉明、苯海拉明鞣酸鹽、苯海拉明月桂基硫酸 鹽、氯苯吡胺馬來酸鹽或鹽酸二苯拉林；麻醉劑，例如鹽酸嗎啡、鹽酸乙基嗎啡、硫酸嗎啡、磷酸可待因、磷酸二氫可待因、 鹽酸可卡因或鹽酸哌替啶；避孕劑，例如扁桃酸、壬苯醇醚；終止妊娠藥，例如卡前列甲酯、地諾前列酮；排便促進劑，例如比沙可啶、甘油；消化潰瘍治療劑，例如紅古豆醇酯；止吐劑，例如多潘立酮、鹽酸昂丹司瓊；孕激素類藥，例如黃體酮；抗性功能障礙藥，例如前列地爾、甲磺酸酚妥拉明；驅腸蟲藥，例如雙羥萘酸噻嘧啶、鹽酸左旋咪唑栓；抗病毒藥，例如齊多夫定；孕激素類藥，例如黃體酮；雌激素類藥，例如雌三醇、雌二醇、普羅雌烯；引產藥，例如前列腺素E2 ；甾體激素類，例如達那唑；潰瘍性結腸炎治療劑，例如美沙拉秦；鎮痛劑，例如硫酸嗎啡、鹽酸曲馬多；抗美尼爾氏癥藥，例如碳酸氫鈉；抗腫瘤劑，例如5_氟尿嘧啶和替加氟；3 2受體激動劑，例如鹽酸克侖特羅；抗^C厥、癲癇藥，例如丙戊酰胺；支氣管擴張劑，例如氨茶堿；生物制品類，例如重組人干擾素a 2a、重組人干擾素a 2b、肽類如胰島素、重組人 粒細胞巨噬細胞刺激因子、乳酸菌。可用于本發明的化學藥復方制劑、化學藥/中草藥復方制劑的實例如下列的已在 市場上銷售的復方制劑，但不限于此甲硝唑呋喃唑酮栓、硝呋太爾_制霉素陰道栓、復方角菜酸酯栓、復方阿托品麻黃 堿栓、復方次沒食子酸鉍栓、復方次沒食子酸鉍栓II、復方醋酸氯己定栓、復方莪術油栓、復 方甲硝唑栓、復方角菜酸酯栓、復方氯己定甲硝唑栓、復方氯霉素栓、復方萘普生栓、復方小 兒退熱栓、復方鹽酸克侖特羅栓、吲哚美辛三七冰片栓、吲哚美辛沙丁胺醇栓、復方氯霉素陰道栓、硝酸芬替康唑陰道栓、吲哚美辛呋喃唑酮栓、混合雌激素陰道栓、氯喹那多-普羅 雌烯陰道栓、美辛唑酮栓(吲哚美辛/呋喃唑酮)、三維制霉素栓、復方碳酸氫鈉栓、復方新 霉素陰道栓、克林霉素甲硝唑陰道栓、導便栓、扁桃酸避孕栓、雙唑泰栓、雙唑泰棉栓。可用于本發明的中草藥制劑的實例如下列的已在市場上銷售的復方制劑，但不限 于此前列安栓、前列通栓、前列閉爾通栓、祛腐二香栓、消痔栓、安宮牛黃栓、百仙婦炎 清栓、保婦康栓、參芪溫陽栓、腸舒通栓、婦康栓、婦寧栓、婦炎康栓、婦炎靈栓、婦炎平栓、肛 泰栓、宮方潤腸栓、宮頸癌栓、宮頸炎康栓、化瘀止痛栓、化痔栓、解毒活血栓、九華痔瘡栓、 康婦消炎栓、康復靈栓、苦參栓、坤凈栓、裸花紫珠栓、滅滴栓、牛黃痔清栓、盆炎清栓、普濟 痔瘡栓、三味痔瘡栓、麝香痔瘡栓、雙黃連栓、小兒解熱栓、小兒清熱化痰栓、小兒消炎栓、熊 膽栓、熊膽痔靈栓、野菊花栓、銀翹雙解栓、止帶消糜栓、治糜靈栓、婦必舒陰道栓、復方大青 葉栓、復方芙蓉泡騰栓、復方沙棘籽油栓、復方藤果痔瘡栓、百艾栓、柏參婦炎栓、冰茶栓、冰 玉潔栓、博性康栓、藏婦康栓、柴胡栓、腸易通栓、地榆消痔栓、蝶脈通栓膠囊、鳳花潔陰栓、 婦得康泡騰栓、婦寧泡騰栓、婦清雪蓮栓、婦舒樂栓、婦炎潔栓、婦炎停栓、婦炎消栓、婦陰舒 栓、復方沙棘籽油栓、復方消痔栓、復方小兒退熱栓、宮頸寧栓、紅核婦潔栓、黃柏治糜栓、潔 爾陰栓、結腸炎栓、金菊栓、苦丁香通氣栓、龍血竭栓、牛黃前列康栓、前列活血栓、前列泌尿 栓、前列寧栓、祛栓靈膠囊、賽霉安陰道栓、賽霉安痔瘡栓、蛇黃栓、腎康栓、舒安衛生栓、舒 婦栓、舒康栓、痛可栓、瓦松栓、消糜栓、元胡止痛栓、止痛栓、痔瘡栓、裸花紫珠栓。以栓劑組合的總重量為基礎脂肪族栓劑基質含量通常為15-85% (重量/重量， 以下相同)，優選的含量為25-60% ；單癸酰基丙三醇的含量通常為0. 1-30%，優選的含量 為3-10% ；單月桂酰基丙三醇的含量通常為5-70%，優選的含量為10-50% ；聚氧化乙烯的 含量通常為0. 1_20%，優選的含量為0. 5-10%;分子結構中含有聚氧乙烯基(_(CH2CH20)n_) 及C8-C24烷基的栓劑基質的含量為通常5-50%，優選的含量為10-30% ；和栓劑藥物的含 量為 0. 1-20%。本發明涉及的栓劑組合物除了上述基質成分外，必要時還可以加入其他添加劑。 其他添加劑包括但不限于水溶性或非水溶性填充劑、表面活性劑、抗氧劑、防腐劑、著色劑 等。這些添加劑用量通常為0.1-10%，以藥物載體的總重量為基礎，但不受此限制，視實際 需要而定。在貯存時期，本發明涉及的栓劑組合物具有的熔點優選約40_55°C，較佳地 40-45°C，當插入體腔時，其優選的熔點大約為32-37°C，較佳地35_37°C。本發明涉及的栓劑組合物的釋藥速率可通過調整上述栓劑組合物基質成分的比 例來調整，特別是聚氧化乙烯的種類及用量與分子結構中含有聚氧乙烯基(_(CH2CH20)n_) 及C8-C24烷基的栓劑基質的用量。本發明涉及的栓劑組合物除了為常規方式(非緩釋方式，含速釋方式)釋藥的栓 劑，也可以緩釋方式釋藥的栓劑，其制劑應用形式的實例包括直腸給藥栓劑、陰道給藥栓 劑、尿道給藥栓劑或耳道給藥栓劑，較佳地為陰道給藥栓劑。用于本發明栓劑的外形沒有特 別的限制，只有適合臨床應用就行，合適用于本發明栓劑的外形的例子如片形、丸形、棱形、 鉛筆形、球形、彈頭形、圓錘形、魚雷形、卵狀或鴨咀形等等。本發明涉及的栓劑組合物以常規方法生產，只有適合生產實際就行。如一方法實
10例為，首先，把脂肪族栓劑基質、單癸酰基丙三醇、單月桂酰基丙三醇、聚氧化乙烯及分子結 構中含有聚氧乙烯基(_(CH2CH20)n_)及C8-C24烷基的栓劑基質以熔融態混合在一起；接著 把藥物和或其他成分加入并攪拌至均勻混合，接著，所生成的混合物被裝入容器，成形，等 等，成形物被冷卻固化。本發明相對以往的技術至少具有下列之一優勢1)、更強的“內腔給藥保留基質”的作用；2)、更低的保留值差異性；3)、較好的生產重現性；4)、更好的融變性能，更好的釋藥性能；5)、更高的穩定性；6)、更好的生物相容性；7)、更強的耐鹽、耐酸性能。由此已詳細地描述了本發明，對本領域技術人員而言在本發明的范圍內顯然還可 有各種改變，本發明并不受說明書所述的限制。


附圖1 栓劑軟化時間測定裝置
實施例下非選擇性實施例進一步描述了本發明范圍內的優選實施例。在本發明的范圍內 這些實施例還可有許多變化。實施例1 實施例2
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實施例3 實施例4
實施例及對照例制備方法
往加熱(50_80°C)熔化的脂肪族栓劑基質(Pharmasol B 115或者Wit印sol H15) 中加入其它成分，同時不斷攪拌并使其分散均勻。冷卻至大約50°C時，混合物被注入到栓劑 容器并進一步冷卻成形給出栓劑。檢驗例1 栓劑熔點及軟化時間的測定樣品實施例1、2及對照例1、2的剛制備好的栓劑產品及25-26°C避光條件下放置3個 月完全密閉包裝的栓劑產品被用做為樣品。栓劑熔點檢驗方法按如下的方法被測定Muranishi等人的方法[“Zazai :Seizai kara Rinsho Oyo 制備栓劑取自門疹應用生產)”，P. 64，1985，Nanzan-do]，帶用一種栓劑貫穿計(PM3型，德 國ERWEKA制造)。一支裝有栓劑的試管被浸入30°C的水浴中10分鐘。接著溫度以0.2°C/ 分鐘的速率提升。檢驗針貫穿栓劑時的溫度被認定為熔點。向試管中加入5毫升測定液 (pH值調節至4. 0的復方氯化鈉注射液(林格氏液)(中國藥典2005年版二部)，測定液近 似陰道液、尿液等體液的特性，下同)測定的熔點被認為是在體腔濕潤條件的熔點，不加測 定液測定的熔點被認為是干燥貯存條件的熔點。栓劑的條件被監控在37°C，該溫度相當于 人體腔的溫度。測定3次，取其平均值。結果見表1。栓劑軟化時間檢驗方法儀器裝置見附圖1。將之置37士0. 1°C恒溫水浴中，待恒溫后，放入栓劑樣品1粒， 栓劑上部放一玻璃棒(重15g)，向儀器裝置中加入37 士 0. 1°C的測定液(pH值調節至4.0 的復方氯化鈉注射液(林格氏液)(中國藥典2005年版二部))且漫過栓劑至少10cm，記錄 玻棒下端到達狹縫的時間，即為其軟化時間。測定3次，取其平均值。結果見表1。表1栓劑熔點及軟化時間的測定結果 結果顯示，實施例融變性能及其穩定性優于對照例。檢驗例2 藥物釋放速率的測定樣品實施例1、2及對照例1、2的剛制備好的栓劑產品及25_26°C避光條件下放置3個 月完全密閉包裝的栓劑產品被用做為樣品。
檢驗方法栓劑樣品被置于一片滲析膜上，并且膜的底部被一個帶有重物的閉合器緊閉(美 國Spectrum制備)。接著，把它浸入37°C的檢測液(分別采用pH7. 0的重蒸餾水及pH值調 節至4. 0的復方氯化鈉注射液(林格氏液)(中國藥典2005年版二部))(1000毫升)中， 并且釋放進入溶液的藥物(實施例2及對照例2測定氫化可的松乙酸酯)用高效液相色譜 法測定。結果見表2。表2藥物釋放速率(4小時釋藥后)測定的結果 結果顯示，實施例藥物釋放性能及穩定性優于對照例。檢驗例3 高濕度環境下的穩定性(有無“泛霜”現象)樣品實施例2、3及對照例2、3-1及3-2的在25_26°C、避光及相對濕度95%條件 下放置1個月的去包裝的栓劑產品各20個被用做為樣品。檢驗方法用目觀察樣品表面有無“泛霜”現象。結果見表3。表3觀測到樣品表面出現“泛霜”現象的樣品數結果 結果顯示，實施例高濕度環境下的穩定性(“泛霜”現象)優于對照例。檢驗例4 體外保留值在批內及批間差異的測定樣品按實施例3、4及對照例3-1、4的栓劑處方及工藝制備樣品各6批，每批50000粒 (似近工業生產規模)。批內差異樣品為取任意一批內的12粒被用做為測試用樣品；批間 差異樣品為取每批2粒被用做為測試用樣品，取其平均值，每批均取樣。檢驗方法
采用Sentikar-Fantelli方法體外評價栓劑在損傷部位的保留值一纖維素膜 (滲析膜，尺寸36 ；Viskase Sale公司)用去離子水洗滌過后，把它在底部用線扎住，并固定 在玻璃管之中(直徑2厘米X 20厘米)。把樣品和5毫升pH值調節至4.0的復方氯化鈉 注射液(林格氏液)(中國藥典2005年版二部)從管的上邊注入玻璃管中。緊接著pH值 調節至4. 0的復方氯化鈉注射液(林格氏液)(中國藥典2005年版二部)(37°C )在水壓強 15士2厘米水柱條件下循環。1小時、4小時和8小時后分別測定栓劑位置。為判斷栓劑的 遷移距離，在結束試驗的同時，循環液被迅速冷卻，以便固化栓劑。然后，樣品與纖維素膜同 時被取出并完全干燥。隨后從結扎點起0-8厘米之間部分的栓劑被稱重。結果見表4、5。表4保留率(％ )批內差異檢測結果(η = 12) 表5保留率(％ )批間差異檢測結果(η = 6)
結果顯示，實施例活體中保留性優于對照例。檢驗例5 水腫抑制作用檢驗樣品按實施例3、4及對照例3_1、4的25_26°C避光條件下放置3個月完全密閉包裝的 栓劑產品被用做為樣品。檢驗方法禁食24小時之后，雄Wistar小鼠(重150-170克)被任意分為每組12只。把浸 入0. 16毫升的消炎誘導溶液(6%的巴豆油在乙醚蒸餾水吡啶醚=10 1 4 5)
中的刷子插入每只動物的肛門10秒鐘，以便誘導發炎作用。緊接著，樣品或比較樣品(每 100克體重3毫米直徑，10毫米長度)被給于小鼠。在栓劑給藥之后，每只動物的肛門被夾 住以防止栓劑漏出。在6小時之后，直腸被取出并且從肛門切出5-20毫米長的組織被收集 起來。這些組織在濕狀態被稱重并且直腸-肛門系數(RAC)被計算做為水腫指標。水腫抑 制率由這樣測定的RAC計算。結果見表6。
表6水腫抑制作用檢驗結果 結果顯示，實施例的水腫抑制作用優于對照例。檢驗例6 陰道粘膜刺激性試驗測試用樣品按實施例3、4及對照例3_1、4的處方與工藝制備不含藥的空白栓劑。實施例3、4 及對照例3-1、4的空白栓劑被用做為測試用樣品。檢驗方法取家兔(健康成年新西蘭兔，體重2. 5 2. 7kg，雌性)12只，按體重隨機分為給 藥組、對照組，每組6只。給藥組給予實施例空白栓，對照組給予對照空白例栓，給藥劑量按 家兔陰道最大可給藥量1. Og/只，分別給予給藥組和對照組家兔陰道內，持續4h，給藥持續 其間家兔置固定盒內，連續給藥10日。于最后一次給藥24h后，處死動物，解剖取出陰道標 本，縱向切開，肉眼觀察粘膜有無充血、腫脹等現象，按表7進行粘膜刺激反應評分。同時將 每只家兔陰道組織，用10%福爾馬林固定24h以上，選取中央部位經脫水、包埋、切片及H-E 染色，制片后在顯微鏡下進行組織病理學檢查，按表8病理反應評分標準記錄每只動物病 理反應評分。結果見表9、10。表7局部粘膜刺激反應評分標準 表8局部粘膜組織病理反應評分標準 表9空白栓對家兔陰道粘膜肉眼觀察刺激反應結果表10空白栓對家兔陰道粘膜刺激反應組織病理學鏡檢結果 注☆表示上皮組織病理學鏡檢評分；★表示白細胞浸潤組織病理學鏡檢評 分；※表示(上皮組織病理學鏡檢評分之和+白細胞浸潤組織病理學鏡檢評分之和)+6。結果顯示，實施例的空白栓劑的粘膜刺激性明顯少于較對照例的空白栓劑。
檢驗例7 直腸粘膜刺激性試驗測試用樣品按實施例3、4及對照例3_1、4的處方與工藝制備不含藥的空白栓劑。實施例3、4 及對照例3-1、4的空白栓劑被用做為測試用樣品。檢驗方法將12只家兔(健康成年新西蘭兔，體重2. 5 2. 7kg，雌雄各半)分成給藥組(肛 門給予實施例空白栓)和對照組(肛門給予對照例空白栓)，每組6只，雌雄各半。將實施 例空白栓以粒(重l.Og)每次1粒，連續7d，置入家兔直腸內，每次與其至少接觸4h(給藥 前Id禁食過夜，次日上午給藥)，觀察給受試物后24、48h全身狀況及局部刺激反應。第7 天處死家兔，取出直腸，觀察有無充血，紅腫等現象，按檢驗例6中的方法及表7進行局部黏 膜刺激性反應分級標準進行評分，并依檢驗例6中的方法進行黏膜病理組織學檢查并按表 8判定結果。結果見表11、12。表11空白栓對家兔直腸粘膜肉眼觀察刺激反應結果 表12空白栓對家兔直腸粘膜刺激反應組織病理學鏡檢結果兔號及組織病理學鏡檢評分 注☆表示上皮組織病理學鏡檢評分；★表示白細胞浸潤組織病理學鏡檢評 分；※表示(上皮組織病理學鏡檢評分之和+白細胞浸潤組織病理學鏡檢評分之和)+6。結果顯示，實施例的空白栓劑的粘膜刺激性明顯少于較對照例的空白栓劑。結果綜合顯示，實施例的總體性能優于對照例。
權利要求
一種性能改善的栓劑組合物，該栓劑組合物包含一種脂肪族栓劑基質，單癸酰基丙三醇，單月桂酰基丙三醇，聚氧化乙烯，一種分子結構中含有聚氧乙烯基( (CH2CH2O)n )及C8 C24烷基的栓劑基質，和一種栓劑藥物。
2.根據權利要求1的栓劑組合物，其特征在于所述的脂肪族栓劑基質含量為15-85% (重量/重量)，所述的單癸酰基丙三醇的含量為0. 1-30% (重量/重量)，所述的單月桂 酰基丙三醇的含量為5-70% (重量/重量)，所述的聚氧化乙烯的含量為0. 1-20% (重量 /重量)，所述的分子結構中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質的 含量為5-50% (重量/重量)，和所述的栓劑藥物的含量為0. 1-20% (重量/重量)，每種 成分的含量是以栓劑組合物的總重量為基礎計算的。
3.根據權利要求1的栓劑組合物，其特征在于所述的脂肪族栓劑基質含量為25-60% (重量/重量)，所述的單癸酰基丙三醇的含量為3-10% (重量/重量)，所述的單月桂酰 基丙三醇的含量為10-50% (重量/重量)，所述的聚氧化乙烯的含量為0.5-10% (重量/ 重量)，所述的分子結構中含有聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質的含 量為10-30% (重量/重量)，和所述的栓劑藥物的含量為0. 1-20% (重量/重量)，每種 成分的含量是以栓劑組合物的總重量為基礎計算的。
4.根據前述權利要求中任意一項的栓劑組合物，其特征在于所述的分子結構中含有 聚氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質選自分子結構中含有聚氧乙烯基 (-(CH2CH2O)n-)及C12-C18烷基的栓劑基質。
5.根據前述權利要求中任意一項的栓劑組合物，其特征在于所述的分子結構中含有聚 氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質選自聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚 乙二醇(30)硬脂酸酯、聚乙二醇(40)硬脂酸酯或它們的混合物
6.根據前述權利要求中任意一項的栓劑組合物，其特征在于所述的分子結構中含有聚 氧乙烯基(-(CH2CH2O)n-)及C8-C24烷基的栓劑基質選自聚山梨醇酯61或/和聚乙二醇 (40)硬脂酸酯。
7.根據前述權利要求中任意一項的栓劑組合物，其特征在于所述的脂肪族栓劑基質選 自脂肪酸甘油一酯、脂肪酸甘油二酯、脂肪酸甘油三酯及它們的混合物，所述脂肪酸為碳原 子數C14-C18的純或混合脂肪酸。
8.根據前述權利要求中任意一項的栓劑組合物，其特征在于所述的聚氧化乙烯為分子 量為5萬-700萬的聚氧化乙烯。
9.根據前述權利要求中任意一項的栓劑組合物，其特征在于該栓劑組合物的熔點約 40-55°C，當插入體腔時，其熔點約為32-37°C。
10.根據前述權利要求中任意一項的栓劑組合物，其特征在于該栓劑組合物的熔點約 40-45°C，當插入體腔時，其熔點約為35-37°C。
11.根據前述權利要求中任意一項的栓劑組合物，其特征在于所述的栓劑藥物選自適 合腔道給藥的腎上腺皮質激素、局部麻醉劑、解熱/鎮痛/消炎藥、消炎/止癢藥、傷口愈 合劑、維生素、磺胺類藥、抗生素、抗真菌劑、殺菌劑、抗病毒藥、血管收縮藥、抗組胺藥、麻醉 劑、收斂劑、避孕劑、終止妊娠藥、排便促進劑、催眠鎮靜劑、抗焦慮藥、抗癲癇劑、興奮提神 劑、抗震顫麻痹藥、中樞神經系統作用藥、鎮痛劑、骨骼肌松弛藥、植物神經藥、解痙劑、抗眩 暈藥、止吐劑、強心劑、抗心律失常藥、利尿劑、抗高血壓藥、冠狀血管舒張藥、外周血管舒張藥、抗高脂血藥、呼吸加速劑、β 2受體激動劑、抗美尼爾氏癥藥、抗腫瘤劑、止瀉/腸功能調 節劑、潰瘍性結腸炎治療劑、消化潰瘍治療劑、抗性功能障礙藥、引產藥、驅腸蟲藥、支氣管 擴張藥、生物制品或肽類、抗變態反應藥、瀉劑、灌腸劑、利膽藥、除腎上腺皮質激素以外的 激素及中草藥及其提取物及它們的混合物。
12.根據前述權利要求中任意一項的栓劑組合物，其特征在于該栓劑組合物還包含水 溶性或非水溶性填充劑、抗氧劑、防腐劑或著色劑或者它們的混合物。
13.根據前述權利要求中任意一項的栓劑組合物，其特征在于該栓劑組合物為緩釋方 式釋藥的栓劑。
14.根據權利要求13的栓劑組合物，其特征在于該栓劑組合物所包含的聚氧化乙烯選 用分子量為60萬-500萬的聚氧化乙烯。
15.根據權利要求1至13中任意一項的栓劑組合物，其特征在于該栓劑組合物為常規 方式(非緩釋方式)釋藥的栓劑。
16.根據權利要求15的栓劑組合物，其特征在于該栓劑組合物所包含的聚氧化乙烯選 用分子量為8萬-35萬的聚氧化乙烯。
17.根據前述權利要求中任意一項的栓劑組合物，其特征在于該栓劑組合物為陰道給 藥栓劑。
全文摘要
本發明揭示了一種性能改善的栓劑組合物，該栓劑組合物包含一種脂肪族栓劑基質、單癸酰基丙三醇、單月桂酰基丙三醇、聚氧化乙烯及分子結構中含有聚氧乙烯基及C8-C24烷基的栓劑基質和一種栓劑藥物。該栓劑組合物生產重現性被改善；保留值差異性被改善；“內腔給藥保留基質”的作用被增強；穩定性被改善，如融變性能改變、釋藥速率變慢及“泛霜”現象等問題被阻止或緩解；栓劑組合物的釋藥性能被改善，栓劑組合物液化或膠化速度加快，更強的耐鹽、耐酸性能；更好的生物相容性；等等。
文檔編號A61K9/02GK101919807SQ201010228350
公開日2010年12月22日 申請日期2010年7月16日 優先權日2010年7月16日
發明者鐘術光 申請人:鐘術光