專利名稱：含溴和哌嗪環的一枝蒿酮酸酯類衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種從維藥一枝蒿中分離得到的單體化合物一枝蒿酮酸及以它為母 體化合物合成三個系列21個一枝蒿酮酸酯類衍生物，生物活性測試結果表明，部分衍生物 具有抗甲型(H3N2，H1N1)和乙型流感病毒感染的藥物的用途。
背景技術：
菊科植物新疆一枝蒿(Artemisia rupestris L.)在新疆民間用藥歷史悠久，具 有抗炎、抗過敏、抗菌、抗癌、增強免疫力、解蛇毒、保肝、抗氧化等活性。目前對新疆一枝蒿 的研究主要側重于其化學成分的鑒定，而且有幾種以一枝蒿為主要成分的復方藥品已經上 市。下面是已上市的代表性復方藥品藥品名稱復方一枝蒿顆粒生產企業新疆西域藥業有限公司批準文號國藥準字Z20026711成份一枝蒿，大青葉，板藍根用途解毒利咽，用于感冒，發燒，咽喉腫痛—枝蒿酮酸是從新疆一枝蒿中分離出的一種含多官能團的倍半萜類化合物，本發 明對此單體化合物進行了初步的抗甲、乙型流感病毒和單純I、II型皰疹病毒活性研究，結 果表明此母體化合物對乙型流感病毒具有一定的抑制活性。哌嗪環是藥物化學研究中常用的一類堿性基團，較難發生親電取代反應，但對親 核試劑比較活潑，其中2個N原子上的活潑氫均可被親核試劑所取代；同時哌嗪環具有毒性 小，易形成多個氫鍵或離子鍵，可以有效地調節藥物的脂水分配系數和酸堿平衡常數，能有 效地增加分子的堿性和水溶性等特點，因此，在許多藥物的設計和開發中經常會引入哌嗪 基團。同時，哌嗪是很多藥物的重要組成部分，是富氮雜環化合物的理想結構單元，研究表 明，含哌嗪且N-取代的化合物常顯示出廣泛的生物活性，如抗微生物、抗高血壓、抗癌、消 炎和止痛等，目前有些已經開發為臨床藥物，例如用于抗菌的環丙沙星(ciprofloxacin， 1986 年)，洛美沙星(lomefloxacin, 1989 年)和諾氟沙星(norfloxacin, 1983 年)等。在前期工作的基礎上，本發明將溴和哌嗪環引入到一枝蒿酮酸分子中，設計合成 了三個系列21個一枝蒿酮酸酯類衍生物，反應條件溫和，實驗步驟簡捷。
發明內容
本發明的目的在于，提供含溴和哌嗪環的一枝蒿酮酸酯類衍生物及其制備方法和 用途，是以一枝蒿酮酸和1，ω-二溴代烴為原料，在相轉移催化劑四丁基溴化銨的作用下， 合成中間體ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物2a_2g ；衍生物2a_2g在無水碳酸鉀的作 用下，乙腈為溶劑，與1-甲基哌嗪反應后得到ω-(4_甲基哌嗪基)_烷氧基一枝蒿酮酸酯 類衍生物3a-3g;或將衍生物2a_2g與1-苯基哌嗪反應后得到ω - (4_苯基哌嗪基)-烷氧 基一枝蒿酮酸酯類衍生物4a_4g ；共得到三個系列21個一枝蒿酮酸酯類衍生物，該方法反應條件溫和，實驗步驟簡捷。本發明所述的三個系列的一枝蒿酮酸酯類衍生物作為制備治 療抗甲型或乙型流感病毒的藥物的用途。
為
本發明所述的一種含溴和哌嗪環的一枝蒿酮酸酯類衍生物，該衍生物的反應式 其中η= 2，3，4，5，6，8，10所述的含溴和哌嗪環的一枝蒿酮酸酯類衍生物的制備方法，按下列步驟進行a、將一枝蒿酮酸溶于三氯甲烷中，室溫攪拌下加入氫氧化鈉溶液和四丁基溴化 銨；b、當固體物完全溶解后，再加入溶有1，ω-二溴代烴的三氯甲烷溶液，加熱回流， TLC檢測反應完全后，分出有機相；C、將分出的有機相用氫氧化鈉溶液洗滌，然后用水洗至中性，用無水Na2SO4干燥， 減壓蒸餾得粗品，所得粗產物柱層析純化，即可得到ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物 2a-2g ；d、將步驟c中所得的ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物2a_2g溶于無水乙腈 中，攪拌下加入1-甲基哌嗪，加熱回流，TCL檢測反應完全后，冷卻至室溫，減壓蒸餾得粗 品，柱層析分離得ω-(4-甲基哌嗪基)_烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物3a-3g;或將步驟c中所得的ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物2a_2g溶于無水乙腈 中，攪拌下加入1-苯基哌嗪，加熱回流，TCL檢測反應完全后，冷卻至室溫，減壓蒸餾得粗 品，柱層析分離得ω - (4-苯基哌嗪基)-烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物4a_4g。步驟a和c中所述氫氧化鈉濃度均為5 %。 步驟b中1，ω -二溴代烴為1，2- 二溴乙烷、1，3_ 二溴丙烷、1，4_ 二溴丁烷、1，5_ 二
5溴戊烷、1，6- 二溴己烷、1，8- 二溴辛烷、1,10- 二溴癸烷。步驟c中所述柱層析純化，采用梯度洗脫，洗脫劑為體積比石油醚乙酸乙酯= 5:1-2:1。步驟d中所述柱層析純化，洗脫劑為體積比氯仿甲醇=10 1。所述含溴和哌嗪環的一枝蒿酮酸酯類衍生物2a-2g，3a-3g，4a-4g三個系列作為 制備治療抗甲型H3N2，HlNl或乙型流感病毒的藥物的用途。本發明所述的含溴和哌嗪環的一枝蒿酮酸酯類衍生物的制備方法及其抗甲 (H3N2，H1N1)和乙型流感病毒活性篩選，是將溴和哌嗪環引入到一枝蒿酮酸分子中，合成三 個系列21個一枝蒿酮酸酯類衍生物，反應式如下 本發明所述的三個系列含溴和哌嗪環的一枝蒿酮酸酯類衍生物的制備方法及抗 甲型(H3N2，H1N1)和乙型流感病毒活性研究，反應條件溫和，實驗步驟簡捷。對所合成的 衍生物進行了初步的體外抗甲型(H3N2，H1N1)和乙型流感病毒活性測試，實驗結果表明， 化合物3c，3d，3g，4g對甲型(H3N2，H1N1)流感病毒有較好的抑制作用，化合物2g對甲型 (HlNl)流感病毒有較好的抑制作用，化合物3d對乙型流感病毒有較好的抑制作用。
具體實施例方式依據實施例對本發明進一步說明，但本發明不僅限于這些實施例。儀器與試劑Varian 600核磁共振儀(CDCl3, TMS為內標)，HP 1100LC/MS液質聯用儀， Shimadzu FTIR-8400S, Yanaco MP-S3熔點測定儀(溫度未經校正)。一枝蒿酮酸按常規方法分離，純度98%，HPLC檢測，其余的試劑均為市售的分析純。實施例1 :2_溴乙氧基一枝蒿酮酸酯(2a)的制備將一枝蒿酮酸(0. 4mmol, IOOmg)溶于IOmL三氯甲烷中，室溫攪拌下加入5%氫氧化鈉溶液(ImL)和四丁基溴化銨(128mg)；當固體完全溶解后，再加入IOmL溶有1，2_ 二溴乙烷(1. 6mmol，300mg)的三氯甲 烷溶液，加熱回流，TLC檢測反應完全后，分出有機相；將分出的有機相用15mL濃度為5%的氫氧化鈉溶液洗滌2次，然后用水洗至中性， 用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾得粗品，再用柱層析純化，采用梯度洗脫，洗脫劑為體積比石 油醚乙酸乙酯=5 1，即得2-溴乙氧基一枝蒿酮酸酯。實施例2 3-溴丙氧基一枝蒿酮酸酯(2b)的制備將一枝蒿酮酸(0. 4mmol, IOOmg)溶于IOmL三氯甲烷中，室溫攪拌下加入5%氫氧 化鈉溶液(ImL)和四丁基溴化銨(128mg)；當固體完全溶解后再加入IOmL溶有1，3_ 二溴丙烷(1. 6mmol,323mg)的三氯甲烷 溶液，加熱回流，TLC檢測反應完全后，分出有機相；將分出的有機相用15mL濃度為5%的氫氧化鈉溶液洗滌2次，然后用水洗至中性， 用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾得粗品，再用柱層析純化，采用梯度洗脫，洗脫劑為體積比石 油醚乙酸乙酯=4 1，即得3-溴丙氧基一枝蒿酮酸酯。實施例3 4-溴丁氧基一枝蒿酮酸酯(2c)的制備將一枝蒿酮酸(0. 4mmol, IOOmg)溶于IOmL三氯甲烷中，室溫攪拌下加入5%氫氧 化鈉溶液(ImL)和四丁基溴化銨(128mg)；當固體完全溶解后再加入IOmL溶有1，4_ 二溴丁烷(1. 6mmol,346mg)的三氯甲烷 溶液，加熱回流，TLC檢測反應完全后，分出有機相；將分出的有機相用15mL濃度為5%的氫氧化鈉溶液洗滌2次，然后用水洗至中性， 用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾得粗品，再用柱層析純化，采用梯度洗脫，洗脫劑為體積比石 油醚乙酸乙酯=3 1，即得4-溴丁氧基一枝蒿酮酸酯。實施例4 5-溴戊氧基一枝蒿酮酸酯(2d)的制備將一枝蒿酮酸(0. 4mmol, IOOmg)溶于IOmL三氯甲烷中，室溫攪拌下加入5%氫氧 化鈉溶液(ImL)和四丁基溴化銨(128mg)；當固體完全溶解后再加入IOmL溶有1，5_ 二溴戊烷(1. 6mmol,365mg)的三氯甲烷 溶液，加熱回流，TLC檢測反應完全后，分出有機相；將分出的有機相用15mL濃度為5%的氫氧化鈉溶液洗滌2次，然后用水洗至中性， 用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾得粗品，再用柱層析純化，采用梯度洗脫，洗脫劑為體積比石 油醚乙酸乙酯=2 1，即得5-溴戊氧基一枝蒿酮酸酯。實施例5 6-溴己氧基一枝蒿酮酸酯(2e)的制備將一枝蒿酮酸(0. 4mmol, IOOmg)溶于IOmL三氯甲烷中，室溫攪拌下加入5%氫氧 化鈉溶液(ImL)和四丁基溴化銨(128mg)；當固體完全溶解后再加入IOmL溶有1，6_ 二溴己烷(1. 6mmol,390mg)的三氯甲烷 溶液，加熱回流，TLC檢測反應完全后，分出有機相；將分出的有機相用15mL濃度為5%的氫氧化鈉溶液洗滌2次，然后用水洗至中性， 用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾得粗品，再用柱層析純化，采用梯度洗脫，洗脫劑為體積比石 油醚乙酸乙酯=5 1，即得6-溴己氧基一枝蒿酮酸酯。實施例6 8-溴辛氧基一枝蒿酮酸酯(2f)的制備
將一枝蒿酮酸(0. 4mmol, IOOmg)溶于IOmL三氯甲烷中，室溫攪拌下加入5%氫氧 化鈉溶液(ImL)和四丁基溴化銨(128mg)；當固體完全溶解后再加入IOmL溶有1，8_ 二溴辛烷(1. 6mmol,435mg)的三氯甲烷 溶液，加熱回流，TLC檢測反應完全后，分出有機相；將分出的有機相用15mL濃度為5%的氫氧化鈉溶液洗滌2次，然后用水洗至中性， 用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾得粗品，再用柱層析純化，采用梯度洗脫，洗脫劑為體積比石 油醚乙酸乙酯=4 1，即得8-溴辛氧基一枝蒿酮酸酯。實施例7 10-溴癸氧基一枝蒿酮酸酯(2g)的制備將一枝蒿酮酸(0. 4mmol, IOOmg)溶于IOmL三氯甲烷中，室溫攪拌下加入5%氫氧 化鈉溶液(ImL)和四丁基溴化銨(128mg)；當固體完全溶解后再加入IOmL溶有1，10-二溴癸烷(1. 6mmol，498mg)的三氯甲 烷溶液，加熱回流，TLC檢測反應完全后，分出有機相；將分出的有機相用15mL濃度為5%的氫氧化鈉溶液洗滌2次，然后用水洗至中性， 用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾得粗品，再用柱層析純化，采用梯度洗脫，洗脫劑為體積比石 油醚乙酸乙酯=2 1，即得10-溴癸氧基一枝蒿酮酸酯。實施例8 2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基一枝蒿酮酸酯(3a)的制備將2-溴乙氧基一枝蒿酮酸酯(2a) (0. 2mmol,71mg)溶于15mL的無水乙腈中，攪 拌下加入1-甲基哌嗪(0. 2mmol，20mg)，加熱回流，TCL檢測反應完全后，冷卻至室溫，減壓 蒸餾得粗品，再用柱層析純化，洗脫劑為體積比氯仿甲醇=10 1，即得2-(4_甲基哌嗪 基)乙氧基一枝蒿酮酸酯。實施例9 3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基一枝蒿酮酸酯(3b)的制備將3-溴丙氧基一枝蒿酮酸酯(2b) (0. 2mmol,74mg)溶于15mL無水乙腈中，攪拌下 加入1-甲基哌嗪(0. 2mmol，20mg)，加熱回流，TCL檢測反應完全后，冷卻至室溫，減壓蒸餾 得粗品，再用柱層析純化，洗脫劑為體積比氯仿甲醇=10 1，即得3-(4_甲基哌嗪基)
丙氧基一枝蒿酮酸酯。實施例10 4-(4-甲基哌嗪基)丁氧基一枝蒿酮酸酯(3c)的制備將4-溴丁氧基一枝蒿酮酸酯(2c) (0. 2mmol,76mg)溶于15mL無水乙腈中，攪拌下 加入1-甲基哌嗪(0. 2mmol，20mg)，加熱回流，TCL檢測反應完全后，冷卻至室溫，減壓蒸餾 得粗品，再用柱層析純化，洗脫劑為體積比氯仿甲醇=10 1，即得4-(4_甲基哌嗪基) 丁氧基一枝蒿酮酸酯。實施例11 5-(4-甲基哌嗪基)戊氧基一枝蒿酮酸酯(3d)的制備將5-溴戊氧基一枝蒿酮酸酯(2d) (0. 2mmol,79mg)溶于15mL無水乙腈中，攪拌下 加入1-甲基哌嗪(0. 2mmol，20mg)，加熱回流，TCL檢測反應完全后，冷卻至室溫，減壓蒸餾 得粗品，再用柱層析純化，洗脫劑為體積比氯仿甲醇=10 1，即得5-(4_甲基哌嗪基)
戊氧基一枝蒿酮酸酯。實施例12 6-(4-甲基哌嗪基)己氧基一枝蒿酮酸酯(3e)的制備將6-溴己氧基一枝蒿酮酸酯(2e) (0. 2mmol,82mg)溶于15mL無水乙腈中，攪拌下 加入1-甲基哌嗪(0. 2mmol，20mg)，加熱回流，TCL檢測反應完全后，冷卻至室溫，減壓蒸餾 得粗品，再用柱層析純化，洗脫劑為體積比氯仿甲醇=10 1，即得6-(4_甲基哌嗪基)己氧基一枝蒿酮酸酯。實施例13 8-(4-甲基哌嗪基)辛氧基一枝蒿酮酸酯(3f)的制備將8-溴辛氧基一枝蒿酮酸酯(2f) (0.2mmol，87mg)溶于15mL的無水乙腈中，攪 拌下加入1-甲基哌嗪(0. 2mmol，20mg)，加熱回流，TCL檢測反應完全后，冷卻至室溫，減壓 蒸餾得粗品，再用柱層析純化，洗脫劑為體積比氯仿甲醇=10 1，即得8-(4_甲基哌嗪
基)辛氧基一枝蒿酮酸酯。實施例14 10-(4-甲基哌嗪基)_癸氧基一枝蒿酮酸酯(3g)的制備將10-溴癸氧基一枝蒿酮酸酯(2g) (0.2mmol，93mg)溶于15mL無水乙腈中，攪拌 下加入1-甲基哌嗪(0. 2mmol，20mg)，加熱回流，TCL檢測反應完全后，冷卻至室溫，減壓蒸 餾得粗品，再用柱層析純化，洗脫劑為體積比氯仿甲醇=10 1，即得10-(4_甲基哌嗪
基)_癸氧基一枝蒿酮酸酯。實施例15 2-(4-苯基哌嗪基)乙氧基一枝蒿酮酸酯(4a)的制備將2-溴乙氧基一枝蒿酮酸酯(2a) (0. 2mmol,70mg)溶于15mL的無水乙腈中，攪 拌下加入1-苯基哌嗪(0. 2mmol，32mg)，加熱回流，TCL檢測反應完全后，冷卻至室溫，減壓 蒸餾得粗品，再用柱層析純化，洗脫劑為體積比氯仿甲醇=10 1，即得2-(4_苯基哌嗪
基)乙氧基一枝蒿酮酸酯。實施例16 3-(4-苯基哌嗪基)丙氧基一枝蒿酮酸酯(4b)的制備將3-溴丙氧基一枝蒿酮酸酯(2b) (0. 2mmol,74mg)溶于15mL無水乙腈中，攪拌下 加入1-苯基哌嗪(0. 2mmol，32mg)，加熱回流，TCL檢測反應完全后，冷卻至室溫，減壓蒸餾 得粗品，再用柱層析純化，洗脫劑為體積比氯仿甲醇=10 1，即得3-(4_苯基哌嗪基)
丙氧基一枝蒿酮酸酯。實施例17 4-(4-苯基哌嗪基)丁氧基一枝蒿酮酸酯(4c)的制備將4-溴丁氧基一枝蒿酮酸酯(2c) (0. 2mmol,76mg)溶于15mL無水乙腈中，攪拌下 加入1-苯基哌嗪(0. 2mmol，32mg)，加熱回流，TCL檢測反應完全后，冷卻至室溫，減壓蒸餾 得粗品，再用柱層析純化，洗脫劑為體積比氯仿甲醇=10 1，即得4-(4_苯基哌嗪基) 丁氧基一枝蒿酮酸酯。實施例18 5-(4-苯基哌嗪基)_戊氧基一枝蒿酮酸酯(4d)的制備將5-溴戊氧基一枝蒿酮酸酯(2d) (0. 2mmol,78mg)溶于15mL無水乙腈中，攪拌下 加入1-苯基哌嗪(0. 2mmol，32mg)，加熱回流，TCL檢測反應完全后，冷卻至室溫，減壓蒸餾 得粗品，再用柱層析純化，洗脫劑為體積比氯仿甲醇=10 1，即得5-(4_苯基哌嗪基)
戊氧基一枝蒿酮酸酯。實施例19 6-(4-苯基哌嗪基)己氧基一枝蒿酮酸酯(4e)的制備將6-溴己氧基一枝蒿酮酸酯(2e) (0. 2mmol,82mg)溶于15mL無水乙腈中，攪拌下 加入1-苯基哌嗪(0. 2mmol，32mg)，加熱回流，TCL檢測反應完全后，冷卻至室溫，減壓蒸餾 得粗品，再用柱層析純化，洗脫劑為體積比氯仿甲醇=10 1，即得6-(4_苯基哌嗪基)
己氧基一枝蒿酮酸酯。實施例20 8-(4-苯基哌嗪基)辛氧基一枝蒿酮酸酯(4f)的制備將8-溴辛氧基一枝蒿酮酸酯(2f) (0. 2mmol,87mg)溶于15mL無水乙腈中，攪拌下 加入1-苯基哌嗪(0. 2mmol，32mg)，加熱回流，TCL檢測反應完全后，冷卻至室溫，減壓蒸餾
9得粗品，再用柱層析純化，洗脫劑為體積比氯仿甲醇=10 1，即得8-(4_苯基哌嗪基)
辛氧基一枝蒿酮酸酯。實施例21 10-(4-苯基哌嗪基)癸氧基一枝蒿酮酸酯(3g)的制備將10-溴癸氧基一枝蒿酮酸酯(2g) (0.2mmol，93mg)溶于15mL無水乙腈中，攪拌 下加入1-苯基哌嗪(0. 2mmol，32mg)，加熱回流，TCL檢測反應完全后，冷卻至室溫，減壓蒸 餾得粗品，再用柱層析純化，洗脫劑為體積比氯仿甲醇=10 1，即得10-(4_苯基哌嗪
基)癸氧基一枝蒿酮酸酯。將所合成的2a-2g、3a-3g、4a-4g三個系列一枝蒿酮酸酯類衍生物進行了初步的 體外抗流感病毒活性測試。本發明所述衍生物作為制備治療抗甲H3N2，HlNl或乙型流感病毒的藥物的用途 的生物活性測定測試原理以MDCK(狗腎)細胞為病毒宿主細胞，測定樣品抑制病毒引起細胞病變 程度(CPE)。測試的材料(1)病毒株甲型流感病毒[312-2006 (H3N2)，219-2006 (HlNl)]，乙型流感病毒 (濟防97-13)，2006年9月在雞胚尿囊腔內培養傳代，-80°C保存。(2)樣品處理樣品溶于DMS0，再用培養液配成適宜的初始濃度，用培養液做3倍 稀釋，各8個稀釋度。(3)陽性對照藥病毒唑(RBV)，浙江康裕藥業有限公司生產(批號20050612)。方法(一 )測試樣品溶液的配制將各樣品溶于適量的DMS0，再用培養液配制成1000 μ g/mL的初始濃度，然后用 培養液依次做3倍稀釋，各8個稀釋度(濃度依次為250，62. 5，15. 6,3. 9，1. 0,0. 2,0. 06， 0. 02 μ g/mL) ο( 二 )抗流感病毒活性測試將狗腎(MDCK)細胞接種于96孔培養板，置于5% CO2, 37°C培養24小時，MDCK細 胞分別加入流感甲型病毒10_3(316倍TCID5tl)、流感乙型病毒(濟防97-13)1/210_2(158倍 TCID5tl)，37°C吸附2小時后移出病毒液，分別加入不同稀釋度的藥物。設病毒對照和細胞對 照，37°C培養待病毒對照組病變程度(CPE)達4+時觀察各組細胞病變程度(CPE)(約36小 時)，計算各樣品對流感病毒半數抑制濃度(IC5tl)值。結果如表1、表2所示表1 一枝蒿酮酸酯類衍生物2a-2g、3a-3g、4a-4g抗甲型(H3N2、H1N1)流感病毒活
性數據
表2 —枝蒿酮酸衍生物2a-2g、3a-3g、4a-4g抗乙型流感病毒活性數據
TC5Q 半數有毒濃度。-樣品在最大無毒計量時無抗流感病毒活性。SI 選擇指數。SI = TC50/IC50。1母體化合物(一枝蒿酮酸)。結論本發明所述的含溴和哌嗪環的一枝蒿酮酸酯類衍生物經活性實驗結果表 明，化合物2g對甲型(H1N1)流感病毒有較好的抑制作用，化合物3c，3d，3g，4g對甲型 (H3N2，H1N1)流感病毒有較好的抑制作用，化合物3d對乙型流感病毒有較好的抑制作用。
權利要求
一種含溴和哌嗪環的一枝蒿酮酸酯類衍生物，其特征在于該衍生物的反應式為其中n＝2，3，4，5，6，8，10。FSA00000191722000011.tif
2.根據權利要求1所述的含溴和哌嗪環的一枝蒿酮酸酯類衍生物的制備方法，其特征 在于按下列步驟進行a、將一枝蒿酮酸溶于三氯甲烷中，室溫攪拌下加入氫氧化鈉溶液和四丁基溴化銨；b、當固體物完全溶解后，再加入溶有1，ω-二溴代烴的三氯甲烷溶液，加熱回流，TLC 檢測反應完全后，分出有機相；C、將分出的有機相用氫氧化鈉溶液洗滌，然后用水洗至中性，用無水Na2SO4干燥，減 壓蒸餾得粗品，所得粗產物柱層析純化，即可得到ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物 2a-2g ；d、將步驟c中所得的ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物2a_2g溶于無水乙腈中，攪 拌下加入1-甲基哌嗪，加熱回流，TCL檢測反應完全后，冷卻至室溫，減壓蒸餾得粗品，柱層 析分離得ω-(4-甲基哌嗪基)_烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物3a_3g ；或將步驟c中所得的ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物2a_2g溶于無水乙腈中，攪 拌下加入1-苯基哌嗪，加熱回流，TCL檢測反應完全后，冷卻至室溫，減壓蒸餾得粗品，柱層 析分離得ω-(4-苯基哌嗪基)_烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物4a_4g。
3.根據權利要求2所述方法，其特征在于步驟a和c中所述氫氧化鈉濃度均為5%。
4.根據權利要求2所述方法，其特征在于步驟b中1，ω-二溴代烴為1，2_二溴乙烷、 1，3-二溴丙烷、1，4-二溴丁烷、1，5-二溴戊烷、1，6-二溴己烷、1，8-二溴辛烷、1，10-二溴 癸烷。
5.根據權利要求2-3所述方法，其特征在于步驟c中所述柱層析純化，采用梯度洗脫， 洗脫劑為體積比石油醚乙酸乙酯=5 1-2 1。
6.根據權利要求2所述方法，其特征在于步驟d中所述柱層析純化，洗脫劑為體積比氯 仿甲醇=10 1。
7.根據權利要求1所述含溴和哌嗪環的一枝蒿酮酸酯類衍生物2a-2g，3a-3g,4a_4g三 個系列作為制備治療抗甲型H3N2，HlNl或乙型流感病毒的藥物的用途。
全文摘要
本發明涉及一種含溴和哌嗪環的一枝蒿酮酸酯類衍生物及其制備方法和用途，該類衍生物是以一枝蒿酮酸和1，ω-二溴代烴為原料，在催化劑四丁基溴化銨的作用下合成中間體ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物2a-2g；衍生物2a-2g在無水碳酸鉀的作用下，乙腈為溶劑，與1-甲基哌嗪反應后得到ω-(4-甲基哌嗪基)-烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物3a-3g；或將衍生物2a～2g與1-苯基哌嗪反應后得到ω-(4-苯基哌嗪基)-烷氧基一枝蒿酮酸酯類衍生物4a-4g；對所合成的衍生物進行了體外抗甲型H3N2，H1N1和乙型流感病毒活性測試，結果表明化合物2g對甲型H1N1流感病毒有較好的抑制作用，化合物3c，3d，3g，4g對甲型H3N2，H1N1流感病毒有較好的抑制作用，化合物3d對乙型流感病毒有較好的抑制作用。
文檔編號A61K31/215GK101898966SQ20101022746
公開日2010年12月1日 申請日期2010年7月15日 優先權日2010年7月15日
發明者趙江瑜, 阿吉艾克拜爾·艾薩 申請人:中國科學院新疆理化技術研究所