β-內(nèi)酰胺后葉加壓素V_1a拮抗劑的制作方法

專利名稱：β-內(nèi)酰胺后葉加壓素V_1a拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的2-(氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基)鏈烷雙酸衍生物作為后葉加壓素Vla 受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及需要減緩后葉加壓素Vla受體相關(guān)性疾病狀態(tài)以及對(duì)后葉加壓 素Vla受體拮抗作用敏感的疾病狀態(tài)的哺乳動(dòng)物的治療方法。
背景技術(shù)：
后葉加壓素是一種產(chǎn)生于下丘腦的垂體神經(jīng)部神經(jīng)肽，它參與水代謝體內(nèi)平衡、 腎功能、心血管功能介導(dǎo)作用、疼痛耐受力的非阿片類介導(dǎo)作用以及哺乳動(dòng)物的溫度調(diào)節(jié)。 此外，由于經(jīng)由垂體后葉釋放進(jìn)入循環(huán)，后葉加壓素在腦中作為神經(jīng)遞質(zhì)。已經(jīng)鑒定出三 種后葉加壓素受體亞型，命名為Vla、Vlb和V2。已經(jīng)克隆出人類Vla受體(Thibormier等， The Journal of Biological Chemistry，269 (5)，3304-3310 (1994))，并且通過放射性配體 結(jié)合技術(shù)證實(shí)存在于血管平滑肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞、II型肺泡細(xì) 胞、腎上腺皮質(zhì)、腦、生殖器官、視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞、腎的系膜細(xì)胞以及A10、A7r5、3T3和WRK-I 細(xì)胞系(Thibonnier, Neuroendocrinologyofthe Concepts in Neurosurgery Series 5, (SeIman, W.主編)，19-30，Williams and Wilkins，Baltimore，(1993))。對(duì)后葉加壓素的結(jié)構(gòu)修飾已經(jīng)提供了大量的后葉加壓素激動(dòng)劑(Sawyer， Pharmacol. Reviews, 13, 255 (1961)) 0另外，已經(jīng)設(shè)計(jì)出多種有效的選擇性后葉加壓素肽 吉抗齊U (Lazslo 等，Pharmacological Reviews, 43, 73-108 (1991) ；Mah 禾口 Hofbauer，Drugs of the Future,12,1055-1070 (1987) ；Manning 禾口 Sawyer, Trends in Neuroscience,7, 8-9(1984))。但是，由于它們的低口服生物利用度和短半衰期限制了這些類似物的治療 效果。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)類型的非肽基后葉加壓素Vla拮抗劑(Yamamura等，Science, 275,572-574 (1991) ；Serradiel-Le Gal 等，Journal of Clinical Investigation, 92,224-231 (1993) ；Serradiel-Le Gal φ, Biochemical Pharmacology,47(4), 633-641 (1994))，但作為臨床候選藥還有待鑒定。已知通常結(jié)構(gòu)類型的取代的2-(氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基)乙酸酯和乙酰胺為制備 β -內(nèi)酰胺抗生素的合成中間體(參見例如美國專利4，751，299)。發(fā)明概述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)常規(guī)類型2-(氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基)鏈烷雙酸衍生物的某些化合物對(duì) 后葉加壓素Vla受體產(chǎn)生活性。本發(fā)明介紹的新的2-(氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基)鏈烷雙酸 酯和雙酰胺可用于治療哺乳動(dòng)物的后葉加壓素Vla受體相關(guān)性疾病狀態(tài)以及對(duì)后葉加壓素 Vla受體拮抗作用敏感的疾病狀態(tài)。本發(fā)明還介紹了治療需要這種治療的哺乳動(dòng)物的對(duì)后葉加壓素Vla受體拮抗 作用敏感的疾病狀態(tài)的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物藥學(xué)有效量這樣的2-(氮雜環(huán) 丁 -2-酮-1-基)鏈烷雙酸衍生物的步驟。
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具體地講，本發(fā)明介紹了下式I化合物及其水合物、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的 酸加成鹽 其中η 為整數(shù) 0-2;A為R60_、單取代的氨基或雙取代的氨基；A'為R6' 0-，單取代的氨基或雙取代的氨基;R2為氫或C1-C6烷基；R3為選自以下的結(jié)構(gòu) R4為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C9環(huán)烯基、檸檬烯基、菔烯 基、C1-C3鏈烷?；?、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)、任選取代的芳基(C2-C4 烯基)或任選取代的芳基(C2-C4炔基)；R6和R6'各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)=C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C1-C4烷氧基)_(C1-C4 烷基)、任選取代的芳基(C1-C4烷基)、第一種雜環(huán)Y-、Y-(C1-C4烷基)、第二種雜環(huán)Y'-、 Y ‘ (C1-C4 烷基)、R7R8N- (C2-C4 烷基)和 R7 ‘ R8' N- (C2-C4 烷基)；其中第一種雜環(huán)Y和第二種雜環(huán)Y'各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)四氫呋喃基、嗎啉 基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎寧環(huán)基；其中所述嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基、高哌嗪基或奎寧環(huán)基任選在N位被C1-C4烷基或任選取代的芳基(C1-C4烷基)取 代；R7為氫或C1-C6烷基；R8為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基(C1-C4烷基)； 或者
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R7和R8與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、 哌嗪基和高哌嗪基；其中所述哌嗪基或高哌嗪基任選在N位被R12取代；R7'為氫或C1-C6烷基；R8' SC1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基(C1-C4烷基)； 或者R7'和R8'與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉 基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述哌嗪基或高哌嗪基任選在N位被R12'取代；Rltl和R11各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、 C1-C5鏈烷酰氧基、芐氧基、苯甲酰氧基、二苯基甲氧基、三苯基甲氧基、任選取代的芳基和任 選取代的芳基(C1-C4烷基)；其中C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基任選被選自以下的基團(tuán)單取代羥基、保護(hù)的羧基 保護(hù)、氨基甲?；?、硫代芐基和C1-C4硫代烷基；且其中所述芐氧基或所述苯甲酰氧基的芐基任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取 代基取代=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、氨基甲?；被?、單(C1-C4烷基)氨 基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基磺?；被拖趸?；R12和R12'各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)氧、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰 基、任選取代的芳氧基羰基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)和任選取代的芳?；?；前提條件是a)當(dāng)A為R6O-時(shí)，則A'不為芐基氨基或取代的芐基氨基；b)當(dāng)A為R6O-且整數(shù)η為0時(shí)，則A'不為R6' 0-；c)當(dāng)A為單取代的氨基且整數(shù)η為0時(shí)，則A'不為苯氨基、取代的苯氨基、芐基
氨基或取代的芐基氨基。另外，本發(fā)明介紹了下式II的化合物及其水合物、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的酸 加成鹽 其中η'為整數(shù) 1-3;A為R60_、單取代的氨基或雙取代的氨基；R2為氫或C1-C6烷基；R3為選自以下的結(jié)構(gòu) R4為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C9環(huán)烯基、檸檬烯基、菔 烯基、C1-C3鏈烷酰基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)、任選取代的芳基(鹵 代C1-C4烷基)、任選取代的芳基(烷氧基C1-C4烷基)、任選取代的芳基(C2-C4烯基)、任選 取代的芳基(鹵代C2-C4烯基)或任選取代的芳基(C2-C4炔基)；R6選自以下的基團(tuán)=C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C1-C4烷氧基)_ (C1-C4烷基)、任選 取代的芳基(C1-C4烷基)、第一種雜環(huán)γ-、Y- (C1-C4烷基)和R7R8N- (C2-C4烷基)；其中第一種雜環(huán)Y選自以下的基團(tuán)四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪 基、高哌嗪基或奎寧環(huán)基；其中所述嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎寧環(huán) 基任選在N位被C1-C4烷基或任選取代的芳基(C1-C4烷基)取代；R6'選自以下的基團(tuán)=C1-C6烷基而-(8環(huán)烷基；(C1-C4烷氧基)_ (C1-C4烷基)；任 選取代的芳基(C1-C4烷基)；Y' -(C1-C4烷基)，其中Y'-為第二種雜環(huán)；R7' R8' N-(C2-C4 烷基)；其中第二種雜環(huán)Y'選自以下的基團(tuán)四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌 嗪基、高哌嗪基或奎寧環(huán)基；其中所述嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎寧 環(huán)基任選在N位被C1-C4烷基或任選取代的芳基(C1-C4烷基)取代；R7為氫或C1-C6烷基；R8為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基(C1-C4烷基)； 或者R7和R8與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、 哌嗪基和高哌嗪基；其中所述哌嗪基或高哌嗪基任選在N位被R12取代；R7'為氫或C1-C6烷基；R8'為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基(C1-C4烷基)； 或者R7'和R8'與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉 基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述哌嗪基或高哌嗪基任選在N位被R12'取代；Rltl和R11各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C4烷氧基羰基、 C1-C5鏈烷酰氧基、芐氧基、苯甲酰氧基、二苯基甲氧基、三苯基甲氧基、任選取代的芳基和任 選取代的芳基(C1-C4烷基)；
其中C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基任選被選自以下的基團(tuán)單取代羥基、保護(hù)的羧基、 氨基甲?；?、硫代芐基和C1-C4硫代烷基；且其中所述芐氧基或所述苯甲酰氧基的芐基任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、氨基 甲酰基、氨基、單(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基磺?；被拖趸籖12和R12'各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)氧、C「C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C「C4烷氧基羰 基、任選取代的芳氧基羰基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)和任選取代的芳酰基。式I和II的示例化合物，其中A為非環(huán)狀雙取代的氨基。式I和II的示例化合物，其中A為環(huán)狀雙取代的氨基。式I和II的示例化合物，其中A為XNH-結(jié)構(gòu)的單取代氨基，其中X選自以下的基 團(tuán)A1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)、任選取代的芳基、任選取代的芳 基(C1-C4 烷基)、第一種雜環(huán) Y、Y- (C1-C4 烷基)、R7R8N-和 R7R8N- (C2-C4 烷基)。式I和II的示例化合物，其中A為R5XN-結(jié)構(gòu)的雙取代氨基；其中R5選自以下的基 團(tuán)羥基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基和芐基；且其中X選自以下的基團(tuán)=C1-C6烷基、C3-C8 環(huán)烷基、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)、第 一種雜環(huán) Y、Y- (C1-C4 烷基)、R7R8N-和 R7R8N- (C2-C4 烷基)。式I和II的示例化合物，其中A為R5XN-結(jié)構(gòu)的雙取代氨基，其中R5和X與所連 接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述雜 換任選被以上定義的R1Q、R12、R7R8N-或^ifN-Ki-C；烷基)取代。式I和II的示例化合物，其中R5和X與所連接的氮原子一起構(gòu)成在4位任選被以 下基團(tuán)取代的哌啶基羥基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)羰基、 (羥基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基),R7R8N-^R7R8N- (C1-C4烷基)、二苯基甲基、任選取代的 芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)或哌啶-1-基(C1-C4烷基)。式I和II的示例化合物，其中R5和X與所連接的氮原子一起構(gòu)成在4位任選被 以下基團(tuán)取代的哌嗪基=C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4 烷基)、α-甲基芐基、N-(C1-C5烷基)乙酰胺-2-基、N-(C3-C8環(huán)烷基)乙酰胺_2_基、 R7R8N-或(C1-C4烷氧基)羰基。式I和II的示例化合物，其中R5和X與所連接的氮原子一起構(gòu)成在4位任選被 以下基團(tuán)取代的高哌嗪基=C1-C4烷基、芳基或芳基(C1-C4烷基)。式I和II的示例化合物，其中A為R5XN-結(jié)構(gòu)的雙取代氨基，其中R5和X與所連 接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的雜環(huán)吡咯烷酮基、哌啶酮基、2_(吡咯烷-1-基甲基)吡 咯烷-1-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基。式I的示例化合物，其中A'為非環(huán)狀雙取代的氨基。式I的示例化合物，其中A'為環(huán)狀雙取代的氨基。式I的示例化合物，其中A'為X' NH-結(jié)構(gòu)的單取代氨基；其中X'選自以下基 團(tuán)=C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)、任選取代的芳基、任選取代的芳 基(C1-C4 烷基)、第二種雜環(huán) Y'、Y' -(C1-C4 烷基)、R7' R8' N-和 R7' R8' N_(C2_C4g 基)。式I的示例化合物，其中A'為R5' X' N-結(jié)構(gòu)的雙取代氨基；其中R5'選自以下
12的基團(tuán)羥基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基和芐基；且X'選自以下基團(tuán)=C1-C6烷基、C3-C8 環(huán)烷基、(C1-C4烷氧基)_ (C1-C4烷基)、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)、第 二種雜環(huán) Y'、Y' -(CfC4 烷基)、R7' R8' N-和 R7' R8' N_(C2_C4 烷基)。式I的示例化合物，其中A'為R5' X' N-結(jié)構(gòu)的雙取代氨基，其中R' 5和X' 與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基；其中 所述雜環(huán)任選被以上定義的R1Q、R12' >R7' R8' N-或R7' R8' N-(C1-C4烷基)取代。式I的示例化合物，其中R5'和X'與所連接的氮原子一起構(gòu)成在4位任選被以 下基團(tuán)取代的哌啶基羥基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)羰基、 (羥基(C1-C4 烷氧基))-((「(；烷基)、R7‘ R8' N-、R" R8' N-K1-C4 烷基)、二苯基甲基、 任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)或哌啶-1-基(C1-C4烷基)。式I的示例化合物，其中R5'和X'與所連接的氮原子一起構(gòu)成在4位任選被以 下基團(tuán)取代的哌嗪基=C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4 烷基)、α-甲基芐基、N-(C1-C5烷基)乙酰胺-2-基、N-(C3-C8環(huán)烷基)乙酰胺_2_基、 R7' R8' N-或(C1-C4烷氧基)羰基。式I的示例化合物，其中R5'和X'與所連接的氮原子一起構(gòu)成在4位任選被以 下基團(tuán)取代的高哌嗪基=C1-C4烷基、芳基或芳基(C1-C4烷基)。式I的示例化合物，其中A'為R5' X' N-結(jié)構(gòu)的雙取代氨基，其中R5'和X'與 所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的雜環(huán)吡咯烷酮基、哌啶酮基、2_(吡咯烷-1-基甲基) 吡咯烷-1-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基。式I和II的示例化合物，其中R4為任選取代的芳基(C1-C4烷基)、任選取代的芳 基(C2-C4烯基)或任選取代的芳基(C2-C4炔基)。式I和II的示例化合物，其中R3為以下結(jié)構(gòu) 式I和II的示例化合物，其中R2為氫。式I和II的示例化合物，其中A為R5XN-結(jié)構(gòu)的雙取代氨基，其中R5和X與所連 接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；其中所述雜環(huán)任選被 以下基團(tuán)取代=C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、R7R8N-, R7R8N-(C1-C4烷基)、任選取代的芳基或任 選取代的芳基(C1-C4烷基)。式I和II的示例化合物，其中A為XNH-結(jié)構(gòu)的單取代氨基，其中X為任選取代的 方基(C1-C4焼基)ο式I和II的示例化合物，其中R4為任選取代的芳基(C1-C4烷基)、任選取代的芳基(C2-C4烯基)或任選取代的 芳基(C2-C4炔基)；R3為以下結(jié)構(gòu) R2 為氫。式I的示例化合物，其中A'為R6' 0-，其中R6' SC1-C6烷基。式I的示例化合物，其中A'為X' NH-結(jié)構(gòu)的單取代氨基，其中X'為任選取代的 芳基(C1-C4 烷基)、第二種雜環(huán) Y'、Y' -(C1-C4 烷基)、R7' R8' N-或 R7' R8' N-(C2-C4 焼基)ο式I的示例化合物，其中X'為R7' R8' N-或R7' R8' N_(C2_C4烷基)。式I的示例化合物，其中X'為第二種雜環(huán)Y'或Y' -(C1-C4烷基)，其中第二種 雜環(huán)Y'選自以下的基團(tuán)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和高哌嗪基，其中所述第二種 雜環(huán)在N位任選被任選取代的芳基(C1-C4烷基)取代。式I和II的示例化合物，其中R8'選自以下基團(tuán)=C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基和芳基 (C1-C4 焼基)ο式I和II的示例化合物，其中R7'和R8'與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的 雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和高哌嗪基，其中所述哌嗪基或高哌嗪基在4位任 選被(C1-C4烷基)、(C3-C8環(huán)烷基)或芳基(C1-C4烷基)取代。式I的示例化合物，其中A'為R5' V N-結(jié)構(gòu)的雙取代氨基。式I的示例化合物，其中R5'為芳基(C1-C4烷基)，X'選自以下的基團(tuán)任選取代 的芳基(C1-C4 烷基)、第二種雜環(huán) Y'、r -(C1-C4 烷基)、R7' R8' N-和 R7' R8' N-(C2-C4 焼基)ο式I和II的示例化合物，其中R8'選自以下基團(tuán)=C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基和芳基 (C1-C4 焼基)ο式I和II的示例化合物，其中R7'和R8'與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的 雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和高哌嗪基，其中所述哌嗪基或高哌嗪基在4位任 選被(C1-C4烷基)、(C3-C8環(huán)烷基)或芳基(C1-C4烷基)取代。式I的示例化合物，其中R5'和X'與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的雜環(huán) 吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基；其中所述雜環(huán)被以下基團(tuán)取代 C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)、第二種雜環(huán)Y'、 V -(C1-C4 烷基)、R7' R8' N-、R7' R8' N-(C1-C4 烷基)或 R7' R8' N-C (0) - (C1-C4 烷 基)。式I的示例化合物，其中R5'和X'與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自哌啶-1-基 和哌嗪-1-基的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被以下基團(tuán)取代=C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、任選取代的 芳基(C1-C4 烷基)、R7 ‘ R8' N-或 R7 ‘ R8' N- (C1-C4 烷基)。式I和II的示例化合物，其中R7'和R8'與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的 雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和高哌嗪基，其中所述哌嗪基或高哌嗪基在4位任 選被(C1-C4烷基)、(C3-C8環(huán)烷基)或芳基(C1-C4烷基)取代。式I的示例化合物，其中R5'和X'與所連接的氮原子一起構(gòu)成哌嗪-1-基，其中
14所述哌嗪-ι-基被C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或芳基(C1-C4烷基)取代。式I的示例化合物，其中整數(shù)η為1。式I的示例化合物，其中整數(shù)η為2。式II的示例化合物，其中整數(shù)η'為1。式II的示例化合物，其中整數(shù)η'為2。本發(fā)明還介紹了包含選自以上的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形 劑的藥用組合物。用于以上結(jié)構(gòu)式的常規(guī)化學(xué)術(shù)語具有它們的通常的含義。舉例來講，術(shù)語“烷基” 包括這樣的基團(tuán)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊 基、3_戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。術(shù)語“環(huán)烷基”包括這樣的基團(tuán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基寸。術(shù)語“烯基”包括這樣的基團(tuán)乙烯基、丙烯基、2-丁烯基等。術(shù)語“炔基”包括這樣的基團(tuán)乙炔基、丙炔基、1-丁炔基等。術(shù)語“芳基”是指芳族環(huán)或雜芳族環(huán)，包括這樣的基團(tuán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡 啶基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、苯基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、 噻二唑基、噁二唑基、萘基、茚滿基、芴基、喹啉基、異喹啉基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯 并噻吩基等。術(shù)語“任選取代的”是指一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)取代基取 代。這樣的取代基包括這樣的基團(tuán)=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、硝基、鹵 代、羧基、氰基X1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、氨基、甲酰胺基、氨基、單(C1-C4烷基)氨 基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基磺?；被?。術(shù)語“雜環(huán)”是指含一個(gè)或多個(gè)雜原子(例如氮、氧、硫等)的飽和環(huán)狀結(jié)構(gòu)，包括 這樣的基團(tuán)四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、奎寧環(huán)基等。術(shù)語“烷氧基”包括這樣的基團(tuán)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁
氧基等。術(shù)語“?；焙汀版溚轷；卑ㄟ@樣的基團(tuán)甲?；?、乙?；⒈；⒍□；?、戊
?；?。術(shù)語“鹵代”是指氟、氯、溴和碘。術(shù)語“鏈烷酰氧基”包括這樣的基團(tuán)甲酰氧基、乙酰氧基、正丙酰氧基、正丁酰氧 基、新戊酰氧基以及類似低級(jí)鏈烷酰氧基。術(shù)語“任選取代的C1-C4烷基”和“任選取代的C2-C4烯基”是指任選被最多兩個(gè)甲 基或C1-C4烷氧基羰基取代的烷基或烯基鏈。術(shù)語“ (C1-C4烷基)”用于例如“芳基(C1-C4烷基)”、“ (C1-C4烷氧基)_ (C1-C4烷 基)，，等時(shí)是指含例如芳基、C1-C4烷氧基等取代基的1-4個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈二價(jià) 烷基鏈，包括例如這樣的基團(tuán)芐基、苯乙基、苯丙基、α-甲基芐基、甲氧基甲基、乙氧基乙
基等ο術(shù)語“任選取代的苯基”是指任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯 基=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、鹵代、硝基、三氟甲基、亞磺酰氨基、氰基、氨基甲?；?、氨基、單(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基磺?；被瓦胚?2-基。術(shù)語“氨基保護(hù)基團(tuán)”是指在制備以及隨后的反應(yīng)中用于保護(hù)β-內(nèi)酰胺環(huán)中氮 的胺保護(hù)基團(tuán)。這樣的基團(tuán)實(shí)例有芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯基或三烷基甲硅烷基 (例如三甲基甲硅烷基)。術(shù)語“保護(hù)的羧基”是指被通常用于臨時(shí)封閉酸性羧基的常規(guī)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)或封 閉的羧基。這樣的基團(tuán)實(shí)例包括低級(jí)烷基(例如叔丁基)、鹵代低級(jí)烷基(例如2-碘乙基和 2，2，2-三氯乙基)、芐基、取代的芐基(例如4-甲氧基芐基和4-硝基芐基)、二苯基甲基、 烯基(例如烯丙基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二乙基甲硅烷基)以 及類似的羧基保護(hù)基團(tuán)。用于本發(fā)明說明書的術(shù)語“拮抗劑”是指完全或部分拮抗劑。后葉加壓素Vla受體 的部分拮抗劑化合物必須具有足夠的拮抗活性，從而以可接受的劑量抑制后葉加壓素或后 葉加壓素激動(dòng)劑的作用。雖然任何固有活性的部分拮抗劑都是有用，但是優(yōu)選至少約50% 拮抗作用的部分拮抗劑，更優(yōu)選至少約80%拮抗作用的部分拮抗劑。最優(yōu)選后葉加壓素Vla 受體的完全拮抗劑。發(fā)明詳述優(yōu)選式I或式II的某些類型的本發(fā)明化合物。在以下的段落中介紹這樣的化合物的示例類型。式I的一類化合物，其中(aa) A 為 R6O-;(ab) R6 為 C1-C6 烷基；(ac)R6為任選取代的芳基(C1-C4烷基)；(ad) A為XNH-結(jié)構(gòu)的單取代氨基；(ae) A為R5XN-結(jié)構(gòu)的雙取代氨基；(af) A'為r NH-結(jié)構(gòu)的單取代氨基；(ag)A'為5' X' N-結(jié)構(gòu)的雙取代氨基；(ah) A'為 R6' 0_ ；(ai)R6' SC1-C6 烷基；(aj)R6'為任選取代的芳基(C1-C4燒基)；(ak)X為任選取代的芳基(C1-C4烷基)；(al) X 為 R7R8N- (C1-C4 烷基)；(am) R7和R8與所連接的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)；(an) R5和X與所連接的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)；(ao)所述雜環(huán)任選被以下基團(tuán)取代任選取代的芳基(C1-C4烷基)，第一種雜環(huán)Y 或C3-C8環(huán)烷基；(ap)R2 為氫；(aq) R2 為 C1-C6 烷基；(ar) R2 為 C1-C2 烷基；(as) R3為4_取代的噁唑烷_2_酮_3_基；(at) R3為4，5- 二取代的噁唑烷_2_酮_3_基；
(au) R3為2-取代的噁唑烷_4_酮_3_基；(av) R3為2-取代的咪唑啉-4-酮-3-基；(aw) R3為1，2- 二取代的咪唑啉-4-酮-3-基；(ax) R3為5_取代的咪唑啉_2_酮基；(ay) R3為4，5-二取代的咪唑啉-4-酮-1-基；(az) R4為任選取代的2-芳基乙-1-基；(ba)R4為任選取代的2-芳基乙烯基；(bb)R5'為芐基；(bc)X'為雜環(huán) Y;(bd)X為任選取代的芳基(C1-C4烷基)；(be)芳基為任選取代的苯基；(bf) V 為 R7' R8' N-(C1-C4 烷基)；(bg)X'為 R7' R8' N-;(bh)R7/ SC1-C6 烷基；(bi)R8/ SC1-C6 烷基；(bj)R7和R8與所連接的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)；(bk) R7和R8相同且為C1-C6烷基；(W)R5'和X'與它們所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基；其中所述 吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基任選被第二種雜環(huán)V或I^fN-Ki-C；烷基)取代；(bm)R5'和X'與它們所連接的氮一起構(gòu)成在4位任選被以下基團(tuán)取代的哌啶 基羥基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)羰基、(羥基(C1-C4烷氧 基))-(CrC4烷基)、R7R8N-, R7R8N-(C1-C4烷基)、苯基、苯基(C1-C4烷基)、任選取代的苯基 (C1-C4烷基)、呋喃基(C1-C4烷基)、吡啶基(C1-C4烷基)、噻吩基(C1-C4烷基)或哌啶-1-基 (C1-C4 燒基)；(bn)R5'和X'與它們所連接的氮一起構(gòu)成在4位任選被以下基團(tuán)取代的哌嗪基 C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、任選取代的苯基、任選取代的苯基(C1-C4烷基)、N-(C1-C5烷基) 乙酰胺-2-基、N- (C3-C8環(huán)烷基)乙酰胺-2-基、R7R8N-或(C1-C4烷氧基)羰基；(bo)R5'和X'與它們所連接的氮一起構(gòu)成在4位任選被以下基團(tuán)取代的高哌嗪 基IC1-C4焼基、苯基或苯基(C1-C4焼基)ο應(yīng)當(dāng)理解的是上述各類化合物可以組合構(gòu)成其它示例類型的化合物。所述各類型 組合的例子可以為這樣一類化合物，其中A為XNH-結(jié)構(gòu)的單取代氨基，其中X為任選取代 的芳基(C1-C4烷基)，且A'為R5' X' N-結(jié)構(gòu)的雙取代氨基，其中R5'和X'與所連接的 氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)，例如哌啶、哌嗪等。上述各類化合物的進(jìn)一步的組合包括在本發(fā)明范 圍內(nèi)。進(jìn)一步的示例類型的化合物為下式III的化合物
17 其中Ar為任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的呋喃基或任選取代的噻吩 基；R2 為氫；A 為 XNH-；A'為 X' NH-；A'為 R5' X' N-;η 為 0、1 或 2;X為任選取代的芳基(C1-C4烷基)，且芳基為取代的苯基；A'為 R6' 0-;R6' SC1-C6 烷基；V 為 R7' R8' N-;X'為任選取代的芳基(C1-C4燒基)；V為第二種雜環(huán)Y'；R5'和X'與所連接的氮原子一起構(gòu)成哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基；其中所述哌啶 基，哌嗪基或高哌嗪基任選被以下基團(tuán)取代=C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、第二種雜環(huán)Y'、任選 取代的芳基(C1-C4 烷基)、R7R8N-、R7R8N- (C rC4 烷基)或 R7R8N-C (0) - (C1-C4 烷基)；R8'為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)；R7'和R8'與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉 基和哌嗪基；其中所述哌嗪基在4位任選被C1-C4烷基取代。進(jìn)一步的示例類型的化合物為下式IV的化合物 其中Ar為任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的呋喃基或任選取代的噻吩 基；
R2 為氫；ASxnh-;η'為 1、2 或 3 ；X為任選取代的芳基(C1-C4烷基)，芳基為取代的苯基；R6'為R8'為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)；R7'和R8'與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉 基和哌嗪基；其中所述哌嗪基在4位任選被C1-C4烷基取代。以下表1-5為屬于本發(fā)明范圍的示例化合物。
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本發(fā)明化合物包含氮雜環(huán)了 構(gòu)圖接說明
▲酮核，所述核在3位和4位有不對(duì)稱碳原子，如以下結(jié)
因此，本發(fā)明化合物存在單一的非對(duì)映異構(gòu)體、各種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物或外 消旋混合物，它們都是有用的并且為本發(fā)明的一部分。優(yōu)選本發(fā)明的氮雜環(huán)丁酮核以單一 的非對(duì)映體形式存在。最優(yōu)選氮雜環(huán)丁酮核為(3S，4R)_非對(duì)映異構(gòu)體。應(yīng)當(dāng)理解的是除了 A = A'且η = 0時(shí)外，承載R2的碳原子也不對(duì)稱。此外，當(dāng)R3 為4-取代的噁唑烷-2-酮-3-基時(shí)，該環(huán)的4位是不對(duì)稱的。另外，當(dāng)R3為2，5- 二取代 的噁唑烷-4-酮-3-基或1，2，5-三取代的咪唑啉-4-酮-3-基時(shí)，以上環(huán)的2位和5位碳 原子是不對(duì)稱的。最后，當(dāng)R3為琥珀酰亞胺基且R14和R15之一為氫時(shí)，承載非氫取代基的 碳也是不對(duì)稱的。雖然本發(fā)明包括具有所有立體化學(xué)純度組合的化合物，但是應(yīng)當(dāng)理解在 許多情況下，至少有一個(gè)上述手性中心以單一的絕對(duì)構(gòu)型存在。本發(fā)明化合物可用于后葉加壓素Vla受體拮抗作用的方法。這樣的拮抗作用可用 于治療哺乳動(dòng)物的與該受體有關(guān)的各種疾病。通過給予本發(fā)明化合物治療的哺乳動(dòng)物優(yōu)選 為人。由于某些本發(fā)明化合物為胺，它們?yōu)閴A性，因此與任何無機(jī)酸和有機(jī)酸反應(yīng)形成 藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。因?yàn)楸景l(fā)明化合物某些游離胺在室溫下通常為油狀，所以優(yōu)選 將游離胺轉(zhuǎn)化為它們的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，使得容易運(yùn)輸和用藥，因?yàn)楹笳咴谑覝?通常為固體。通常用于形成這樣的鹽的酸包括無機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷 酸等)以及有機(jī)酸(例如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、乙二酸、對(duì)溴苯磺酸、碳酸、丁二酸、檸檬酸、 苯甲酸、乙酸等)。由此形成的藥學(xué)上可接受的鹽的例子有硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞 硫酸鹽、酸式亞硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴 化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸 鹽、丙炔酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、順丁烯二 酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基 苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙 酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β -羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲 磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、杏仁酸鹽等。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽為 上述與鹽酸、三氟乙酸、順丁烯二酸或富馬酸形成的鹽。式I和II的2_(氮雜環(huán)丁酮-1-基)鏈烷雙酸酯和雙酰胺通過本領(lǐng)域眾所周知 的合成方法制備。作為式I化合物的例子，2-(氮雜環(huán)丁酮-1-基)鏈烷雙酸酯如下獲得 如合成流程I，適當(dāng)取代的乙酸衍生物(i)和亞胺酯(ii)的2+2環(huán)加成反應(yīng)，其中Z為離 去基團(tuán)，整數(shù)η以及A、A'、R2、R3和R4部分同前述定義。在下文中使用的術(shù)語“離去基團(tuán)” 是指存在于活性碳原子上并且可以被親核試劑置換的取代基，例如鹵代、酰氧基、苯甲酰氧 基等。合成流程I介紹的化學(xué)過程可用于含酯、硫酯或酰胺部分的亞胺(ii)。合成流稈I 美國專利4，665，171和4，751，299綜合介紹了合適的亞胺(ii)和大多數(shù)所需的 乙酰鹵或乙酸酐(i)的制備方法以及環(huán)加成方法，通過引用結(jié)合到本文。式II化合物的類 似合成可以用合適的烷氧基取代的氨基酸亞胺按照此方法完成。上述需要R3為4-取代的噁唑烷-2-酮-3-基或1，4，5_三取代的咪唑 啉-2-酮-3-基的式I和式II化合物用相應(yīng)的(4-取代的噁唑烷-2-酮-3-基)-或(1， 4，5-三取代的咪唑啉-2-酮-3-基)-乙酰鹵或乙酸酐制備。所述酰基鹵或酸酐可由適當(dāng) 取代的甘氨酸獲得。首先將甘氨酸轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯，然后還原獲得相應(yīng)的醇。再將醇環(huán) 化為4-取代的噁唑烷-2-酮，隨后用鹵代乙酸酯將其N-烷基化。水解所得酯，再將獲得的 酸轉(zhuǎn)化為乙酰鹵或乙酸酐(i)。上述需要R3為2，5- 二取代的噁唑烷-4-酮-3-基或1，2，5-三取代 的咪唑啉-4-酮-3-基的本發(fā)明化合物可以分別用相應(yīng)的(2，5- 二取代的噁唑 烷-4-酮-3-基)-或(1，2，5-三取代的咪唑啉-4-酮-3-基)乙酰氯或乙酸酐制備。美 國專利4，772，694介紹了制備這些試劑的化學(xué)過程，通過引用結(jié)合到本文。簡(jiǎn)單地講，所需 的噁唑烷酮或咪唑啉酮分別用α-羥基酸或α-氨基酸獲得。咪唑酮如下制備將α-氨 基酸(R11)-CH(NH2)CO2HR化為氨基被保護(hù)的酰胺，然后使酰胺與醛(Rltl)-CHO在酸存在下 縮合形成3-保護(hù)的咪唑啉-4-酮，其中Rki和R11的定義同上。1位可以用合適的試劑官能 化以引入R12，然后脫去3位的保護(hù)，其中R12的定義同上。然后將咪唑啉-4-酮環(huán)用鹵代乙 酸酯烷基化，將酯脫酯化，再將所得乙酸轉(zhuǎn)化為所需的酰基鹵或酸酐(i)。所需的噁唑烷酮 用相應(yīng)的α-羥基酸(R11)-CH(OH)CO2H按照類似的方法制備。需要R3為琥珀酰亞胺基的本發(fā)明化合物用相應(yīng)的2_(琥珀酰亞胺基)乙酰鹵或 乙酸酐制備。美國專利4，734，498介紹了制備這些試劑的化學(xué)過程，通過引用結(jié)合到本文。 簡(jiǎn)單地講，這些試劑用酒石酸制備，或者Rki和R11之一為氫時(shí)，用蘋果酸制備。酒石酸被酰 化或烷基化，相應(yīng)的二酰基或二 -ο-烷基酒石酸用酸酐處理形成琥珀酸酐，琥珀酸酐與甘 氨酸的酯反應(yīng)，首先生成非環(huán)狀一酰胺酯，然后將其環(huán)化為3，4-二取代的琥珀酰亞胺基乙 酸酯。將酯基團(tuán)脫酯化，再將所得酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的?；u或酸酐(i)。用蘋果酸生成琥珀酸 酐，然后如上所述生成琥珀酰亞胺獲得單取代的琥珀酰亞胺基乙酰鹵或乙酸酐。需要R3為N-取代的胺或N' _取代的脲的本發(fā)明化合物可以用相應(yīng)的苯二甲酰 亞氨基保護(hù)的3-氨基類似物制備。鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)基團(tuán)可以用常規(guī)方法脫去，例如用 胼處理等方法。一旦脫去保護(hù)，所得胺可以用任何一種烷基、環(huán)烷基的鹵化物和硫酸酯烷基 化，例如甲基碘、異丙基溴、硫酸二乙酯、環(huán)丙基甲基溴、環(huán)戊基碘等。這樣的胺也可以用酰 基鹵、酸酐、異氰酸酯、異硫氰酸酯(例如乙?；?、丙酸酐、異氰酸甲酯、異硫氰酸3-三氟 甲基苯基酯等)?；?br> 除其它堿外，用于合成流程I的堿包括脂族叔胺(例如三甲胺和三乙胺)、環(huán)狀叔 胺(例如N-甲基哌啶和N-甲基嗎啉)、芳族胺(例如吡啶和二甲基砒啶)以及其它有機(jī)堿 (例如 1，8-二氮雜二環(huán)[5,4,0] -j^一碳-7-烯(DBU)。除其它溶劑外，可用于合成流程I的反應(yīng)中的溶劑包括二噁烷、四氫呋喃、乙醚、 乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、乙腈、二甲亞砜和N，N-二甲基甲酰胺。或者，式I和II的化合物可以如用于式I化合物的合成流程II說明經(jīng)過N_C(4) 環(huán)化反應(yīng)制備由0-羥基酰胺1^(其中記、1 3、1 44和4'的定義同前)按照文獻(xiàn)中的方 法環(huán)化反應(yīng)(Townsend 和 Nguyen，J. Am. Chem. Soc. 1981，103，4582 ；Miller 和 Mattingly， Tetra. 1983，39，2563，公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)。式II化合物的類似合成可以通 過烷氧基取代的氨基酸的羥基酰胺的環(huán)化反應(yīng)完成。合成流稈II 氮雜環(huán)丁酮環(huán)還可以用沒有取代基R3、R4或R2-取代的N-鏈烷雙酸或烷氧基鏈烷 酸的部分制備，但是所述部分具有能夠通過隨后的化學(xué)轉(zhuǎn)化反應(yīng)加工為這樣的式I和II的 基團(tuán)的取代基。通常，氮雜環(huán)丁酮可以如流程III所示按照文獻(xiàn)的方法通過N-C(4)環(huán)化反 應(yīng)(例如將異羥肟酸?；v環(huán)化為氮雜環(huán)丁酮中間體ν)制備，其中R2、R3> R4> A和A' 定義同上(Mattingly 等，J.Am· Chem. Soc. 1979，101，3983 和 Accts. Chem. Res. 1986，19，49， 公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)。應(yīng)當(dāng)理解的是其它異羥肟酸酯(例如異羥肟酸烷基酯、 異羥肟酸芳基酯等)適合進(jìn)行以上環(huán)化反應(yīng)。合成流稈III 隨后按照常規(guī)方法進(jìn)行酰氧基氮雜環(huán)丁酮ν的化學(xué)轉(zhuǎn)化反應(yīng)引入例如R2-取代的 鏈烷雙酸部分將獲得式I化合物。式II化合物的類似合成可以用適當(dāng)?shù)腞2-取代的烷氧 基鏈烷酸通過此方法完成。
形成中間體氮雜環(huán)丁酮(它可以被進(jìn)一步加工為式I和II化合物)的另一種環(huán) 化反應(yīng)可以如下進(jìn)行如合成流程IV所示根據(jù)文獻(xiàn)的方法將異羥肟酸酰基酯vi氧化環(huán)化 為中間體氮雜環(huán)丁酮vii，其中R3的定義同上(Rajendra*Miller，J. Org. Chem. 1987,52, 4471 ；Tetrahedron Lett. 1985，26，5385，公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)。流程IV的基 團(tuán)R為所選的烷基或芳基部分以在隨后的轉(zhuǎn)化反應(yīng)后提供同上定義的R4。舉例來講，R可以 為基團(tuán)PhCH2-(如vii-a)，氧化脫去HBr后將獲得所需的R4(vii_b中為苯乙烯基基)。應(yīng) 當(dāng)理解的是將R加工為R4不一定要在環(huán)化反應(yīng)后進(jìn)行，可以在合成式I和II化合物的其 它步驟后方便地進(jìn)行。還需要理解的是所示其它異羥肟酸?；?例如異羥肟酸烷基酯、 異羥肟酸芳基酯等)也適合進(jìn)行所述環(huán)化反應(yīng)。合成流稈IV 其它有用的中間體(例如制備式I化合物的合成流程V所示氮雜環(huán)丁酮-4-甲醛 viii)可以通過烯化反應(yīng)進(jìn)一步被加工為4-(R4)-取代的氮雜環(huán)丁酮。選擇流程V中的基團(tuán)R使得在甲醛成功烯化后，所得基團(tuán)R-CHCH-與同上定義 的所需烷基或芳基部分R4 —致。這樣的烯化反應(yīng)可以通過任何已知方法完成，例如通過 Wittig烯化反應(yīng)、Peterson烯化反應(yīng)等。合成流程V示例說明用正膦ix進(jìn)行相應(yīng)的Wittig 烯化反應(yīng)。式II化合物的類似合成可以用適當(dāng)?shù)耐檠趸〈牡s環(huán)丁酮-4-甲醛衍生 物衍生物通過此方法完成。合成流稈V 其它有用的中間體(例如氮雜環(huán)丁酮基乙酸衍生物x)可以按照合成流程VI中合 成式I化合物的示例說明轉(zhuǎn)化為式I和II的化合物。R2部分以及式I化合物的羧酸衍生 物A' -C(O)-(CH2)n-或式II化合物的烷氧基鏈烷酸衍生物R6' O-(CH2)n,-的引入可以通 過烷基化χ的陰離子完成，其中整數(shù)η和η'以及基團(tuán)R2、R3、R4、R6'、A*A'的定義同上。合成流稈VI 將乙酸衍生物χ去質(zhì)子化，隨后用與R2-Z (其中Z為離去基團(tuán))一致的烷基鹵烷 基化獲得中間體Xi。舉例來講，Xi的陰離子可以用化合物Z' -(CH2)nCOA'(其中Z'為 離去基團(tuán))烷基化獲得式I化合物。應(yīng)當(dāng)理解的是熟練技術(shù)人員可以方便地選擇取代基R2 或酸衍生物-(CH2)nCOA'或烷氧基鏈烷酸衍生物-(CH2)n, OR6'的引入順序，并且這樣的引 入順序?qū)Σ煌氖絀或式II化合物可能不同。將2-(3，4_ 二取代的氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基)乙酸衍生物χ或xi在適當(dāng)溶 劑(例如四氫呋喃、二噁烷或乙醚)中的溶液用非親核性堿處理分別獲得X或Xi的陰 離子。此轉(zhuǎn)化的合適堿包括二異丙基氨基鋰、2，2，6，6_四甲基哌啶氨基鋰或雙(三甲 基甲硅烷基)氨基鋰。然后將陰離子用適當(dāng)親電子試劑猝滅獲得所需化合物。式r2-Z、 R5' X' N-C(O)-(CH2)n-Z或R6' O-C(O)-(CH2)n-Z的示例性親電子試劑分別提供相應(yīng)的式 xi或I化合物。式II化合物的類似合成可以用式R6' O-(CH2)n, -Z親電子試劑通過此方 法完成。如上所述，合成流程I、II、III、IV、V和VI制備的化合物可以為純凈的非對(duì)映異 構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物或外消旋體。化合物的實(shí)際立體化學(xué)成分將取決于具體的反應(yīng) 條件、取代基組合以及所用反應(yīng)物的立體化學(xué)。應(yīng)當(dāng)理解的是非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體混合物可以通 過色譜法或分步結(jié)晶法分離獲得所需的單一非對(duì)映異構(gòu)體。特別是合成流程III、IV和VI 介紹的反應(yīng)在承載R2的碳產(chǎn)生新的手性中心，但在η = O且A = A'時(shí)除外。式I化合物2-(3，4-二取代的氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基)鏈烷雙酸一酯，例如A'為 R6' 0-的化合物I-a，可以其本身用作后葉加壓素Vla試劑，也可以如合成流程VII所示轉(zhuǎn) 化為相應(yīng)的一縮酸xii，其中整數(shù)η和基團(tuán)R2、R3、R4、R5'、R6'、A*X'的定義同前。這些中間體可用于制備本發(fā)明其它化合物，例如Ι-b，其中A'為R5' X'N-。應(yīng)當(dāng)理解的是合 成流程VII所示轉(zhuǎn)化同樣可用于制備A'為r NH-或需要不同R6' 0-的式I化合物。合成流稈VII 必須的羧酸Xii可以如下制備將相應(yīng)的酯在標(biāo)準(zhǔn)條件下用氫氧化物處理皂化， 然后質(zhì)子化所得羧酸陰離子。其中R6'為叔丁基，酯I_a可以用三氟乙酸處理脫烷基化。其 中R6 ‘為芐基，酯I_a可以在溫和氫解條件下脫烷基化，或者與在液氨中的元素鈉或鋰反應(yīng) 脫烷基化。最后，其中R6'為2_(三甲基甲硅烷基)乙基，可以用氟化物離子源(例如四丁 基氟化銨)處理將酯Ι-a脫去保護(hù)并轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸xii。所選條件取決于R6'部分的性 質(zhì)以及分子中其它官能團(tuán)與反應(yīng)條件的相容性。在本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)條件下，將羧酸xii轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺I_b?？梢允紫?將所述酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的?；u，優(yōu)選為?；然蝓；缓笥眠m當(dāng)?shù)牟坊蛑侔诽幚慝@ 得相應(yīng)的酰胺。或者，可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下將所述酸轉(zhuǎn)化為混酐。此過程通常如下完成首 先用胺(例如三乙胺)處理所述羧酸獲得相應(yīng)的羧酸陰離子。然后將羧酸鹽與合適的鹵代 甲酸酯(例如氯甲酸芐基酯、氯甲酸乙基酯或氯甲酸異丁基酯)反應(yīng)獲得相應(yīng)的混酐。然 后將此酸酐用適當(dāng)?shù)牟坊蛑侔诽幚慝@得所需酰胺。最后，所述羧酸可以用典型肽偶合劑 (例如N，N'-羰基二咪唑(⑶I)、N，N' -二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和1-(3-二甲基氨基 丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC))處理，然后用式R5XNH的合適胺處理。Tetrahedron Letters, 34 (48)，7685 (1993)(公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)介紹了載于聚合物形式 的EDC，它在制備本發(fā)明化合物中非常有用。應(yīng)當(dāng)理解的是以上合成流程中用適當(dāng)醇取代適 當(dāng)胺將獲得本發(fā)明的酯，例如含不同酯R6' 0-的I-a類似物?；蛘撸鲷人峥梢匀缦罗D(zhuǎn)化為相應(yīng)的叔丁酯用酸催化劑(例如濃硫酸等)處理 所述酸，然后在合適溶劑(例如二噁烷等)中用異丁烯處理。此反應(yīng)優(yōu)選在壓力下、適當(dāng)容 器中(例如壓力瓶等)中進(jìn)行。常需要約18小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間。在合適的有機(jī)溶劑(例如 乙酸乙酯等)和堿性水層(例如冷的IN氫氧化鈉等)間分配后，所需的酯可以從有機(jī)層分
罔出來。應(yīng)當(dāng)理解的是合成流程VII所示的轉(zhuǎn)化反應(yīng)也可用于以類似方式將A為R6O-的 一酯I轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸，隨后轉(zhuǎn)化為A為XNH-、R5XN-或不同R6O-的衍生物I。最后，應(yīng)當(dāng) 理解的是合成流程VII的轉(zhuǎn)化反應(yīng)還可用于以類似方式將A為R6O-的式II酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng) 的酸，隨后轉(zhuǎn)化為A為XNH-、R5XN-或不同R6O-的式II衍生物。R4包括乙烯基或乙炔基間隔基的式I和II化合物(例如分別為I-C和I_d的化合物)可以如用于式I化合物的合成流程VIII所示通過還原轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芳基乙基衍生 物化合物I-e。轉(zhuǎn)化反應(yīng)通過催化氫化以及其它類似還原反應(yīng)完成，其中整數(shù)η和基團(tuán)R2、 R3、A和A'的定義同前。相應(yīng)的式II化合物也可以用其乙炔和乙烯前體以類似方式轉(zhuǎn)化。 選擇流程VIII中圖示的R基團(tuán)使得取代基R-CC-、R-CHCH-或R-CH2CH2-與以上定義的式I 或II中所需的R4—致。合成流稈VIII 三鍵或雙鍵的氫化很容易通過貴金屬催化劑(例如碳載鈀)完成。氫化溶劑可以 為低級(jí)鏈烷醇(例如甲醇或乙醇)、四氫呋喃或者四氫呋喃與乙酸乙酯的混合溶劑系統(tǒng)。所 述氫化反應(yīng)的初始?xì)錃鈮簽榧s20-80p. s. i.、優(yōu)選約50-60p. s. i.，溫度為約0-60°C、優(yōu)選 在室溫至約40°C，反應(yīng)約1小時(shí)至約3天。或者，用中毒的催化劑(例如Pd/BaS04、Lindlar氏催化劑等)，化合物I_c的乙炔 基間隔基可以被選擇性還原為化合物的i-d乙烯基間隔基。應(yīng)當(dāng)理解的是通過選擇合適的 反應(yīng)條件，可有利于獲得化合物I-d的Z或E雙鍵幾何結(jié)構(gòu)。式II化合物的類似合成可以 通過此方法完成。如用于式I化合物的合成流程IX，可以用胼或胼衍生物(例如甲基胼)方便地 處理R3為苯二酰亞氨基的式I和II化合物制備相應(yīng)的2-(3_氨基-4-取代的氮雜環(huán) 丁-2-酮-1-基)鏈烷雙酸衍生物xiii，其中整數(shù)η和基團(tuán)R、R4、R12、A和A'的定義同前。 然后此化合物可以用合適的烷基化劑或?；瘎┨幚硪灾苽湎鄳?yīng)的胺或酰胺I-g，或者中 間體xiii可以用適當(dāng)異氰酸酯制備相應(yīng)的脲I_h。合成流稈IX 脲I-h如下制備將適當(dāng)?shù)陌稾iii在合適溶劑(例如氯仿或二氯甲烷)中的溶液 用合適異氰酸酯R12NCO處理。如果需要，使用過量異氰酸酯確保初始胺完全反應(yīng)。反應(yīng)在 約室溫至約45°C進(jìn)行約3小時(shí)至約3天。通常，用水洗滌反應(yīng)物并減壓濃縮剩余有機(jī)組分 可分離出產(chǎn)物。但是，使用了過量異氰酸酯時(shí)，適合加入聚合物結(jié)合的伯胺或仲胺(例如氨 基甲基化聚苯乙烯)幫助除去過量的試劑。使用聚合物結(jié)合的試劑后從反應(yīng)物中分離產(chǎn)物 就非常簡(jiǎn)單，只需要過濾反應(yīng)混合物，然后減壓濃縮濾液。取代的胺和酰胺Ι-g如下制備分別用適當(dāng)?shù)孽；瘎㏑12-C(O)Z或烷基化劑R12-Z 處理合適胺Xiii在適當(dāng)溶劑(例如氯仿或二氯甲烷)中的溶液。如果需要，使用過量酰化 劑或烷基化劑確保初始胺的完全反應(yīng)。反應(yīng)在約室溫至約45°c進(jìn)行約3小時(shí)至約3天。通 常，用水洗滌反應(yīng)物并減壓濃縮剩余有機(jī)組分可分離出產(chǎn)物。但是，使用了過量?；瘎┗蛲?基化劑時(shí)，適合加入聚合物結(jié)合的伯胺或仲胺(例如氨基甲基化聚苯乙烯)幫助除去過量 的試劑。使用聚合物結(jié)合的試劑后從反應(yīng)物中分離產(chǎn)物就非常簡(jiǎn)單，只需要過濾反應(yīng)混合 物，然后減壓濃縮濾液。式II化合物的類似合成可以通過此方法完成。以下的制備方法和實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明化合物的合成方法，但并非對(duì)本發(fā)明 范圍的任何限制。除非另有說明，否則所有的反應(yīng)在室溫進(jìn)行，所有的蒸發(fā)操作在真空下進(jìn) 行。下述的所有化合物通過標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)表征，包括核磁共振譜(1H NMR)和質(zhì)譜分析(MS)。實(shí)施例1. (4⑶-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯將1.0當(dāng)量(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸(Evans，美國專利4，665，171) 和1. 3當(dāng)量乙二酰氯在200mL 二氯甲烷的溶液用催化量無水二甲基甲酰胺(85 μ L/毫當(dāng)量 乙酸衍生物)處理使得產(chǎn)生大量氣體。在45分鐘后，氣體釋放完全停止，減壓濃縮反應(yīng)混合物，在真空干燥2小時(shí)后獲得乳白色固體標(biāo)題化合物。實(shí)施例2.用活性酯衍生物生成酰胺的常規(guī)方法N-芐氧基羰基-L-天門冬氨酸β -叔丁酯α -(3-三氟甲基)芐基酰胺N-芐氧基羰基-L-天門冬氨酸β-叔丁酯α-Ν-羥基琥珀酰亞胺酯(1. 95g， 4. 64mmol, Advanced ChemTech)的 20mL無水四氫呋喃溶液用 0. 68mL(4. 74mmol) 3-(三氟甲 基)芐基胺處理。反應(yīng)完成后(TLC，60 40己烷/乙酸乙酯)，蒸發(fā)混合物，所得油狀物在 二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液間分配。蒸發(fā)有機(jī)層獲得2. 23g(定量收率)白色固體標(biāo)題 化合物；1H NMR(CDCl3) δ 1. 39(s，9H)，2· 61 (dd, J = 6. 5Hz, J = 17. 2Hz, 1H)，2. 98 (dd, J = 3. 7Hz, J = 17. OHz, 1H)，4. 41 (dd, J = 5. 9Hz, J = 15. 3Hz, 1H)，4. 50-4. 57 (m，2H)，5. 15 (s， 2H)，5. 96-5. 99 (m, 1H)，6. 95 (s, 1H)，7. 29-7. 34 (m, 5H)，7. 39-7. 43 (m, 2H)，7. 48-7. 52 (m, 2H)。實(shí)施例3-5根據(jù)實(shí)施例2的方法制備，除了 N-芐氧基羰基_L_天門冬氨酸β -叔 丁酯α-Ν-羥基琥珀酰亞胺酯用合適的氨基酸衍生物替代以及3_(三氟甲基)芐基胺用合 適的胺替代。實(shí)施例3. N-芐氧基羰基-L-天門冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪 酰胺N-芐氧基羰基-L-天門冬氨酸β-叔丁酯α-N-羥基琥珀酰亞胺酯(5. 0g， 12mmol, Advanced ChemTech)和 4_(苯基乙基)哌嗪 2. 27mL(ll. 9mmol)獲得 5. 89g(定 量收率)乳白色油狀標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3) δ 1. 40 (s，9Η)，2. 45-2. 80 (m，10Η)， 3. 50-3. 80 (m, 4H)，4. 87-4. 91 (m, 1H)，5. 08 (s, 2H)，5. 62-5. 66 (m, 1H)，7. 17-7. 33 (m, 10H)。實(shí)施例4. N-芐氧基羰基-L-谷氨酸Y -叔丁酯α - (3-三氟甲基)芐基酰胺N-芐氧基羰基-L-谷氨酸β -叔丁酯α _Ν_羥基琥珀酰亞胺酯(4. 83g，11. Immol, Advanced ChemTech)和 3-(三氟甲基)芐基胺)1. 63mL(ll. 4mmol)獲得 5. 41g(98% )乳 白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3) δ 1. 40(s，9H)，1. 88-1. 99 (m, 1H)，2. 03-2. 13 (m, 1H)， 2. 23-2. 33 (m, 1H)，2. 38-2. 47 (m, 1H)，4. 19-4. 25 (s, 1H)，4. 46-4. 48 (m, 2H)，5. 05-5. 08 (m, 2H)，5. 67-5. 72 (m, 1H)，7. 27-7. 34 (m, 5H)，7. 39-7. 43 (m, 2H)，7. 48-7. 52 (m, 2H)。實(shí)施例5. N-芐氧基羰基-L-谷氨酸Y-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺N-芐氧基羰基-L-谷氨酸γ -叔丁酯α -N-羥基琥珀酰亞胺酯(5. 0g, 12mmol, Advanced ChemTech)和 4-(苯基乙基)哌嗪 2. 19mL(ll. 5mmol)獲得 5. 87g (定量收率)乳 白色油狀標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3) δ 1. 43(s,9H) ； 1· 64-1. 73 (m，1H) ； 1. 93-2. 01 (m, 1H)； 2. 23-2. 40 (m, 2H) ；2. 42-2. 68 (m，6H) ；2. 75-2. 85 (m，2H) ；3. 61-3. 74 (m，4H) ；4. 66-4. 73 (m， 1H) ；5. 03-5. 12(m，2H) ；5. 69-5. 72 (m，1H) ；7. 16-7. 34 (m，10H)。實(shí)施例5A. N- [ (9H-芴_9_基)甲氧基羰基]_0_ (芐基)-D-絲氨酸叔丁酯N-[(9H_ 芴-9-基)甲氧基羰基]_0_ (芐基)-D-絲氨酸(0. 710g, 1. 70mmole)的 二氯甲烷(8mL)溶液用乙酸叔丁酯(3mL)和濃硫酸(40L)在封閉燒瓶中于0°C處理。反應(yīng) 完成后(TLC)，反應(yīng)物用二氯甲烷(IOmL)和飽和碳酸氫鉀水溶液(15mL)猝滅。有機(jī)層用蒸 餾水洗滌，然后蒸發(fā)。所得殘余物用快速柱色譜法提純(98 2 二氯甲烷/甲醇)獲得無 色油狀標(biāo)題化合物(0. 292g，77% ) ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 44(s,9H) ；3. 68 (dd，J = 2. 9Hz，J = 9. 3Hz, 1H) ；3. 87 (dd, J = 2. 9Hz, J = 9. 3Hz, 1H) ；4. 22 (t, J = 7. IHz, 1H) ；4. 30-4. 60 (m,
355H) ；5. 64-5. 67 (m, 1H) ；7. 25-7. 39 (m，9H) ； 7. 58-7. 61 (m，2H) ；7. 73-7. 76 (m，2H)。實(shí)施例5B. 0-(芐基)-D-絲氨酸叔丁酯實(shí)施例5A(0.620g，1.31mm α )的二氯甲烷(5mL)溶液用三(2_氨基乙基)胺 (2. 75mL)處理5h。所得混合物用磷酸鹽緩沖溶液(pH = 5. 5)洗滌兩次，用飽和碳酸氫鉀 溶液洗滌一次，然后蒸發(fā)獲得0.329g(定量收率)乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(OT3OD) δ 1.44(s，9H) ；3. 48 (dd, J = J' = 4. 2Ηζ，1Η) ；3. 61 (dd, J = 4.0Hz，J = 9. 2Ηζ，1Η)； 3. 72 (dd, J = 4. 6Hz, J = 9. 2Hz, 1H) ；4. 47 (d, J = 12. OHz, 1Η) ；4. 55 (d, J = 12. OHz, 1Η)； 7. 26-7. 33 (m, 5Η)。實(shí)施例6.用羧酸制備酰胺的常規(guī)方法N-芐氧基羰基-D-天門冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺 Ig (2. 93mmol) N-芐氧基羰基-D-天門冬氨酸β -叔丁酯一水合物(Novabiochem) 的3-4mL 二氯甲烷溶液中依次加入0. 46mL (3. 21mmol) 3_(三氟甲基)芐基胺、 0. 44g(3. 23mmol) 1-羥基-7-苯并三唑和 0. 62g(3. 23mmol) 1_[3_( 二甲基氨基)丙 基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。在室溫下至少12小時(shí)后，或者直到薄層色譜法檢測(cè)反應(yīng)完 全(95 5 二氯甲烷/甲醇洗脫劑)，反應(yīng)物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和蒸餾水洗滌。 蒸發(fā)有機(jī)層獲得1.41g(定量收率)乳白色固體標(biāo)題化合物；1H NMR(⑶Cl3) 5l.39(s,9H)； 2. 61(dd，J = 6. 5Hz，J = 17. 2Ηζ，1Η) ；2. 98 (dd，J = 4. 2Hz，J = 17. 2Hz，lH) ；4.41 (dd，J = 5. 9Hz, J = 15. 3Hz, 1H) ；4. 50-4. 57 (m, 2H) ；5. 10 (s, 2H) ；5. 96-6. 01 (m, 1H) ；6. 91-7. 00 (m, 1H) ； 7. 30-7. 36(m，5H) ；7. 39-7. 43 (m，2H) ； 7. 48-7. 52 (m，2H)。實(shí)施例7和7A-7E根據(jù)實(shí)施例6的方法制備，除了 N-芐氧基羰基_D_天門冬氨酸 β -叔丁酯一水合物用合適的氨基酸衍生物替代，3-(三氟甲基)芐基胺用合適的胺替代。實(shí)施例7. N-芐氧基羰基-D-谷氨酸Y -叔丁酯α - (3-三氟甲基)芐基酰胺用N-芐氧基羰基-D-谷氨酸 Y-叔丁酯(1. 14g，3. 37mmol)和 0. 53mL(3. 70mmol, Novabiochem) 3-(三氟甲基)芐基胺獲得1.67g(定量收率)為乳白色固體的實(shí)施例7。實(shí)施例7A. N-芐氧基羰基-L-谷氨酸α -叔丁酯Y _ (4_環(huán)己基)哌嗪酰胺用N-芐氧基羰基-L-谷氨酸α-叔丁酯(1. 36g，4. 03mmol)和 0. 746g (4. 43mmol) 1_環(huán)己基哌嗪獲得1. 93g (98 % )為乳白色固體的實(shí)施例7A ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 02-1. 12(m，5H) ；1. 43(s，9H)，1. 60-1. 64 (m, 1H) ；1. 80-1. 93(m，5H)； 2. 18-2. 52(m，8H) ；3. 38-3. 60 (m，4H) ；4. 20-4. 24 (m，1H) ；5. 03-5. 13 (m，2H) ；5. 53-5. 57 (m， 1H) ；7. 28-7. 34 (m, 5H)。實(shí)施例7B. N-芐氧基羰基-D-天門冬氨酸β -叔丁酯α -(2_氟_3_三氟甲基) 芐基酰胺用N-芐氧基羰基-D-天門冬氨酸β -叔丁酯一水合物(Novabiochem) (0. 25g， 0. 73mmol)和0. 12mL (2-氟-3-三氟甲基)芐基胺獲得0. 365g (定量收率)為乳白色固體 的實(shí)施例 7B;1!! NMR(CDCl3) δ 1. 38(s,9H) ；2. 59 (dd，J = 6. 5Hz，J = 17. 0Hz，1H) ；2. 95 (dd, J = 4·3Ηζ，J= 17. OHz, 1Η) ；4. 46-4. 56 (m, 3Η) ；5. ll(s，2H) ；5. 94-5. 96 (m，1H) ；7. 15 (t，J =8. OHz, 1H) ；7. 30-7. 36 (m, 5H) ；7. 47-7. 52 (m, 2H)。實(shí)施例7C. N-芐氧基羰基-D-天門冬氨酸β -叔丁酯α - [ (S) _ α -甲基芐基]酰 胺
用N-芐氧基羰基-D-天門冬氨酸β -叔丁酯一水合物(Novabiochem) (0. 25g， 0. 73mmol)和0. 094mL (S) - α -甲基芐基胺獲得0. 281g(90% )為乳白色固體的實(shí)施例7C ；1H NMR(CDCl3) δ 1.41 (s，9H) ； 1. 44 (d, J = 7·0Ηζ，3Η) ；2.61 (dd, J = 7. OHz, J = 17. OHz, 1H)； 2. 93 (dd, J = 4. 0Hz, J = 17. 5Hz, 1H) ；4. 50-4. 54 (m, 1H) ；5. 04-5. 14 (m, 3H) ；5. 94-5. 96 (m, 1H) ；6. 76-6. 80 (m, 1H) ；7. 21-7. 37 (m, 10H)。實(shí)施例7D. N-芐氧基羰基-D-天門冬氨酸β -叔丁酯α -[ (R) - α -甲基芐基]酰 胺用N-芐氧基羰基-D-天門冬氨酸β -叔丁酯一水合物(Novabiochem) (0. 25g， 0. 73mmol)和0. 094mL(R)-a -甲基芐基胺獲得0. 281g(90% )為乳白色固體的實(shí)施例7D ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 38(s，9H) ；1. 43 (d, J = 6. 9Hz，3H) ；2. 54 (dd, J = 7. 3Hz, J = 17. 2Hz, 1H)； 2. 87 (dd, J = 4. 1Hz，J = 17. 3Hz, 1H) ；4. 46-4. 50 (m, 1H) ；4. 99-5. 15 (m, 3H) ；5. 92-5. 96 (m, 1H) ；6. 78-6. 82 (m, 1H) ；7. 21-7. 33 (m, 10H)。實(shí)施例7E. N-芐氧基羰基-D-天門冬氨酸γ -叔丁酯a - [N-甲基_N_(3_三氟甲 基芐基)]酰胺用N-芐氧基羰基-D-天門冬氨酸 γ -叔丁酯(0. 303g，0. 89mmol, Novabiochem) 和0. 168g(0. 89mmol)N-甲基_N_ (3-三氟甲基芐基)胺獲得0. 287g(65% )為乳白色固體 的實(shí)施例 7E ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 40(s，9H) ；2. 55(dd, J = 5. 8Hz，J= 15. 8Hz, 1H) ；2. 81 (dd, J = 7. 8Hz, J = 15. 8Hz, 1H) ；3. 10 (s, 3H) ；4. 25 (d, J = 15. OHz, 1Η) ；4. 80 (d, J = 15. 5Hz, 1Η) ；5. 01-5. 13 (m, 3Η) ；5. 52-5. 55 (m, 1H) ；7. 25-7. 52 (m, 10H)。實(shí)施例8.芐氧基羰基胺的常規(guī)氫化方法L-天門冬氨酸β -叔丁酯α -(3-三氟甲基)芐基酰胺2.23g(4.64mmol)N-芐氧基羰基-L-天門冬氨酸β-叔丁酯α-(3_三氟甲基)芐 基酰胺和鈀(5% wt.載于活性碳，0.642g)的30mL甲醇懸浮液保持在氫氣氛下直到薄層色 譜法(95 5 二氯甲烷/甲醇洗脫劑)檢測(cè)出完全轉(zhuǎn)化為止。過濾反應(yīng)物除去碳載鈀，蒸 發(fā)濾液獲得 1. 52g(96% )油狀標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3) δ 1. 42(s，9H) ；2. 26(brs，2H)； 2. 63-2. 71 (m, 1H) ；2. 82-2. 87 (m, 1H) ；3. 75-3. 77 (m, 1H) ；4. 47-4. 50 (m, 2H) ；7. 41-7. 52 (m, 4H) ；7. 90(brs，1H)。實(shí)施例9-13和13A-13E根據(jù)實(shí)施例8的方法制備，除了 N-芐氧基羰基_L_天門 冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺用合適的氨基酸衍生物替代。實(shí)施例9. L-天門冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺用N-芐氧基羰基-L-天門冬氨酸β-叔丁酯α-[4-(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺 (5. 89g，11.9mmol)獲得 4. 24g(98%)乳白色油狀實(shí)施例 9 JhNMR(CDCI3) δ 1. 42(s,9H)； 2. 61-2. 95 (m, 10H) ；3. 60-3. 90 (m, 4H) ；4. 35-4. 45 (m, 1H) ；7. 17-7. 29 (m, 5H)。實(shí)施例10. D-天門冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺用N-芐氧基羰基-D-天門冬氨酸β-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺(1. 41g， 2. 93mmol)獲得 0. 973g(96 % )乳白色油狀實(shí)施例 10 ；1HNMR(CDCl3) δ 1. 42(s，9H)； 2. 21(brs,2H) ；2. 67 (dd, J = 7. IHz, J = 16. 8Hz, 1H) ；2. 84 (dd, J = 3. 6Hz, J = 16. 7Hz, 1H) ；3. 73-3. 77 (m, 1H) ；4. 47-4. 50 (m，2H) ；7. 41-7. 52 (m，4H) ；7. 83-7. 87 (m，1H)。實(shí)施例11. L-谷氨酸Y-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺
用N-芐氧基羰基-L-谷氨酸Y-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺(5. 41g， 10. 9mmol)獲得 3. 94g(定量收率)乳白色油狀實(shí)施例 11 ；1HNMR(CDCl3) δ 1.41(s，9H)；
1.73-1. 89 (m, 3H) ；2. 05-2. 16 (m, 1H) ；2. 32-2. 38 (m, 2H) ；3. 47 (dd, J = 5. OHz, J = 7. 5Hz, 1H) ；4. 47-4. 49(m，2H) ；7. 36-7. 54 (m，4H) ；7. 69-7. 77 (m，1H)。實(shí)施例12. L-谷氨酸γ -叔丁酯α - [4_ (2_苯基乙基)]哌嗪酰胺用N-芐氧基羰基-L-谷氨酸Y-叔丁酯α-[4_(2-苯基乙基)]哌嗪酰胺 (5. 86g, 11. 50mmol)獲得4. 28g(99% )乳白色油狀實(shí)施例 12 ；屯 NMR(CDCl3) δ 1. 39(s,9H)；
2.00-2. 08 (m, 1H) ；2. 38-2. 46 (m，1H) ；2. 55-2. 90 (m，9H) ；3. 61-3. 82 (m，4H) ；4. 48-4. 56 (m， 1H) ；7. 17-7. 26(m，5H)。實(shí)施例13. D-谷氨酸Y-叔丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺用N-芐氧基羰基-D-谷氨酸Y-叔丁酯α-(3_三氟甲基)芐基酰胺(1. 667g，
3.37mmol)獲得 1. 15g(94 % )乳白色油狀實(shí)施例 13 ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 41(s，9H)；
1.80-2. 20(m，4H) ；2. 31-2. 40 (m，2H) ；3. 51-3. 59 (m，1H) ；4. 47-4. 49 (m，2H) ；7. 39-7. 52 (m， 4H) ；7. 71-7. 79 (m, 1H)。實(shí)施例13A. L-谷氨酸α -叔丁酯γ - (4_環(huán)己基)哌嗪酰胺用N-芐氧基羰基-L-谷氨酸α-叔丁酯環(huán)己基)哌嗪酰胺(1. 93g，
3.96mmol)獲得 1.30g(93 % )乳白色油狀實(shí)施例 13A ；屯 NMR(CDCl3) δ 1. 02-1. 25 (m, 5H) ； 1.41 (s，9H) ； 1. 45-1. 50(m，1H) ； 1. 56-1. 60 (m，1H) ； 1. 69-1. 80 (m，6H) ；3. 30 (dd, J =
4.8Hz, J = 8. 5Hz, 1H) ；3. 44 (t, J = 9. 9Hz，2H) ；3. 56 (t, J = 9. 9Hz，2H)。實(shí)施例13B. D-天門冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)芐基酰胺用N-芐氧基羰基-D-天門冬氨酸β-叔丁酯α-(2-氟-3-三氟甲基)芐基酰胺 (0. 36g,0. 72mmol)獲得 0. 256g (92 % )乳白色油狀實(shí)施例 13B ；屯 NMR(CDCl3) δ 1. 39 (s, 9H) ；2. 50(brs,2H) ；2. 74 (dd, J = 7.0Hz，J = 16. 5Ηζ，1Η) ；2. 86 (dd, J = 4. 8Hz, J = 16·8Ηζ，1Η) ；3. 89(brs,2H) ；4. 47—4. 57 (m，2H) ；7.16 (t，J = 7·8Ηζ，1Η) ；7.48 (t，J = 7. 3Hz, 1H) ；7. 56 (t, J = 7. 3Hz, 1H) ；7. 97-8. 02 (m, 1H)。實(shí)施例13C.D-天門冬氨酸β-叔丁酯a-[(S)-a-甲基]芐基酰胺用N-芐氧基羰基-D-天門冬氨酸β-叔丁酯a-[(S)-a-甲基芐基]酰胺 (0. 275g，0. 65mmol)獲得 0. 17g(90 % )乳白色油狀實(shí)施例 13C ；1HNMR(CDCl3) δ 1. 40 (s, 9H) ；1.47 (d，J = 6·9Ηζ，3Η) ； 1. 98(brs,2H) ；2. 49 (dd, J = 7. 9Hz, J = 17. 7Hz, 1H)；
2.83 (dd, J = 3. 6Hz，J = 16. 7Ηζ，1Η) ；3. 69(brs, 1H) ；4. 99-5. 10 (m，1H) ；7. 19-7. 33 (m， 5H) ；7. 65-7. 68 (m, 1H)。實(shí)施例13D.D-天門冬氨酸β-叔丁酯a-[(R)-a-甲基芐基]酰胺用N-芐氧基羰基-D-天門冬氨酸β-叔丁酯a-[(R)-a-甲基芐基]酰胺 (0. 273g,0. 64mmol)獲得0. 187g (定量收率)乳白色油狀實(shí)施例13D ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 38(s，9H) ；1. 46 (d, J = 6. 9Hz，3H) ；1. 79(brs，2H) ；2. 51 (dd, J = 7. 8Hz, J = 17. 5Ηζ，1Η) ；2. 87 (dd, J = 3. 6Hz, J = 16. 9Ηζ，1Η) ；4. 19(brs, 1H) ；4. 99-5. 11 (m，1H)； 7. 18-7. 34 (m, 5H) ；7. 86-7. 90 (m, 1H)。實(shí)施例13E.D-天門冬氨酸β-叔丁酯α-[Ν-甲基_Ν_ (3_三氟甲基芐基)]酰胺用N-芐氧基羰基-D-天門冬氨酸β _叔丁酯α _ [N-甲基_Ν_ (3_三氟甲基芐基)]酰胺(0. 282g，0. 57mmol)獲得0. 195g(95% )乳白色油狀實(shí)施例13E。實(shí)施例14.用亞胺和乙酰氯制備2-氮雜環(huán)丁酮的常規(guī)方法步驟1 用氨基酸衍生物制備亞胺的常規(guī)方法將1當(dāng)量α-氨基酸酯或酰胺的二氯甲烷溶液依次用1當(dāng)量合適的醛和干燥劑 (例如硫酸鎂或硅膠)處理，用量為約2g干燥劑/g初始α-氨基酸酯或酰胺。在室溫下攪 拌反應(yīng)物直到所有的反應(yīng)物耗盡(薄層色譜法)。通常該反應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)完成。然后過濾 反應(yīng)混合物，濾餅用二氯甲烷洗滌，減壓濃縮濾液獲得在隨后步驟中直接使用的亞胺。步驟2 亞胺和乙酰氯的2+2環(huán)加成的常規(guī)方法將亞胺(IOmL 二氯甲烷/Ig亞胺)的二氯甲烷溶液冷卻至0°C。在此冷溶液中加 入1. 5當(dāng)量合適的胺(通常為三乙胺)，然后滴加1. 1當(dāng)量合適乙酰氯的二氯甲烷溶液(例 如實(shí)施例1中介紹的乙酰氯(IOmL 二氯甲烷/Ig適當(dāng)乙酰氯))。讓反應(yīng)混合物在1小時(shí)內(nèi) 升至室溫，然后加入飽和氯化銨水溶液猝滅。所得混合物在水和二氯甲烷間分配。分離出 各層，有機(jī)層依次用IN鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂干 燥有機(jī)層，減壓濃縮。殘余物可以直接用于下一步反應(yīng)，或者如果需要，通過色譜法提純或 用合適溶劑系統(tǒng)結(jié)晶提純。實(shí)施例15. [3 (S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜 環(huán)丁 -2-酮-1-基]乙酸叔丁酯按照實(shí)施例14的方法，將用4. 53g(34. 5mmol)甘氨酸叔丁酯和肉桂醛制備的亞胺 與2-(4 (S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實(shí)施例1)混合獲得5. 5g(30% )無色結(jié) 晶的實(shí)施例15(重結(jié)晶，正氯代丁烷)；mpl94-195°C。實(shí)施例16.?；?氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基)乙酸酯的常規(guī)方法將(氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基)乙酸酯的四氫呋喃(0. 22M的氮雜環(huán)丁酮溶液)溶液 冷卻至-78°C，加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(2.2當(dāng)量)。所得陰離子用合適?；u (1. 1當(dāng)量)處理。在氮雜環(huán)丁酮完全轉(zhuǎn)化后，反應(yīng)物用飽和氯化銨水溶液猝滅，在乙酸乙酯 和水間分配。有機(jī)相依次用IN鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。干燥 所得有機(jī)層(硫酸鎂)，然后蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜法(用合適的洗脫劑，例如3 2 己烷/乙酸乙酯)提純。實(shí)施例17.2(RS)_(叔丁氧基羰基)_2_[3 (S) - (4 (S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]乙酸2，2，2-三氯乙酯按照實(shí)施例16的方法，將9. 0g(20mmol)實(shí)施例15用4. 2g(20mmol)氯甲酸三氯 乙酯酰化獲得7. Og(56% )實(shí)施例17 ；mp 176_178°C。實(shí)施例18.2(RS)_(叔丁氧基羰基)_2_[3 (S) - (4 (S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]-N- (3-三氟甲基芐基)-乙 酰胺0. 20g(0. 32mmol)實(shí)施例 17 和 52 μ L(0. 36mmol) (3_ 三氟甲基芐基)胺的 THF 溶液在回流下加熱。在轉(zhuǎn)化完畢后(TLC)，蒸發(fā)溶劑，重結(jié)晶(氯仿/己烷)殘余物獲得 0. 17g(82% )白色固體的實(shí)施例 18 ；mpl82-184°C。實(shí)施例19-25和25A-25H根據(jù)實(shí)施例14的方法制備，其中合適的氨基酸衍生物和 醛用于步驟1，合適的乙酰氯用于步驟2。
39
實(shí)施例19.2的_(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3 (S)-(4(S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]-N- (3-三氟甲基芐基) 乙酰胺將用1. 52g(4. 39mmol)L-天門冬氨酸β -叔丁酯α _(3_三氟甲基)芐基酰胺和肉 桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實(shí)施例1)混合獲得2.94g 橙褐色油狀物，在用快速柱色譜法提純(70 30己烷/乙酸乙酯)后獲得2.06g(70%) 白色固體的實(shí)施例 19 ；1HNMR (CDCl3) δ 1. 39(s，9H) ；2. 46 (dd, J = 11. IHz, J = 16. 3Hz, 1H) ；3. 18 (dd, J = 3. 8Hz, J = 16. 4Hz, 1H) ；4. 12-4. 17 (m, 1H) ；4. 26 (d, J = 5. OHz, 1H)； 4. 45(dd, J = 6. 0Hz, J = 14. 9Hz, 1H) ；4. 54(dd, J = 5. 3Hz, J = 9. 8Hz, 1H) ；4. 58-4. 66 (m, 3H) ；4. 69-4. 75 (m, 1H) ；4. 81 (dd, J = 3. 8Hz，J = 11. IHz, 1Η) ；6. 25 (dd, J = 9. 6Hz，J = 15·8Ηζ，1Η) ；6. 70 (d, J = 15·8Ηζ，1Η) ；7· 14-7. 17 (m，2Η) ；7. 28-7. 46 (m, 11H) ；7.62 (s， 1H) ；8. 27-8. 32 (m, 1H)。實(shí)施例20. 2⑶_(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3 (S)-(4(S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]-N- (3-三氟甲基芐基)-乙 酰胺將用3. 94g (10. 93mmol) L-谷氨酸、-叔丁酯α - (3_三氟甲基)芐基酰胺和肉桂 醛制備的亞胺與2-(4(S)_苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實(shí)施例1)混合，在用快速 柱色譜法提純后(70 30己烷/乙酸乙酯)獲得5. 53g(75% )實(shí)施例20，；1H NMR(⑶Cl3) δ 1. 36(s，9H) ；1. 85-1. 96 (m, 1H) ；2. 18-2. 49 (m, 3H) ；4. 14-4. 19 (m, 1H) ；4. 30 (d, J = 4·9Ηζ，2Η) ；4. 44 (dd, J = 6. 1Hz, J = 14·9Ηζ，1Η) ；4. 56-4. 67 (m，4Η) ；4. 71-4. 75 (m， 1H) ；6. 26 (dd, J = 9. 6Hz, J = 15. 8Hz, 1H) ；6. 71 (d, J = 15. 8Hz, 1H) ；7. 16-7. 18 (m, 2H)； 7. 27-7. 49 (m, 11H) ；7. 60 (s, 1H) ；8. 08-8. 12 (m，1H)。實(shí)施例21.2的_(叔丁氧基羰基甲基)-2-[3 (S)-(4(S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-(2-苯基乙 基)]哌嗪酰胺將用4. 20g(11.6mmOl)L-天門冬氨酸β-叔丁酯α-[4_(2_苯基乙基)]哌嗪 酰胺和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)_苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實(shí)施例1) 混合，在用快速柱色譜法提純后(50 50己烷/乙酸乙酯)獲得4.37g(55%)實(shí)施例 21 ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 34 (s，9H) ；2. 26-2. 32 (m，1Η) ；2. 46-2. 63 (m，4H) ；2. 75-2. 89 (m， 4H) ； 3. 24-3. 32 (m, 1H) ；3. 49-3. 76 (m, 3H) ；4. 07-4. 13 (m，1H) ；4.30 (d，J = 4·6Ηζ，1Η)； 4. 22-4. 48 (m, 1H) ；4. 55-4. 61 (m, 1H) ；4. 69-4. 75 (m, 1H) ；5. 04-5. 09 (m, 1H) ；6. 15 (dd, J = 9. 3Hz, J = 15. 9Hz, 1H) ；6. 63 (d, J = 15. 8Hz, 1H) ；7. 18-7. 42 (m, 15H)。實(shí)施例22. 2⑶_(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3 (S)-(4(S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-(2-苯基乙 基)]哌嗪酰胺將用2. 54g(6. 75mmol)L-谷氨酸Y-叔丁酯α-[4_(2_苯基乙基)]哌嗪酰胺 和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)_苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實(shí)施例1)混合， 在用快速柱色譜法提純后(50 50己烷/乙酸乙酯)獲得3.55g(76%)實(shí)施例22; 1H NMR (CDCl3) 51. 32 (s，9H) ； 1. 96-2. 07 (m, 1H) ；2. 15—2. 44 (m，6H) ；2. 54—2. 62 (m，2H)；
402. 69-2. 81 (m, 3H) ；3. 28-3. 34 (m, 1H) ；3. 59-3. 68 (m, 1H) ；4. 08-4. 13 (m, 1H) ；4. 33-4. 44 (m, 2H) ；4. 48-4. 60 (m, 2H) ；4. 67-4. 77 (m, 1H) ；6. 14 (dd, J = 8. 9Hz, J = 16. OHz，1H) ；6. 62 (d, J = 16. 0Hz, 1H) ；7. 16-7. 42 (m, 15H)。實(shí)施例23.2(R)_(叔丁氧基羰基甲基)_2_[3 (S) - (4 (S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]-N- (3-三氟甲基芐基)-乙 酰胺將用0.973g(2.81mmol)D-天門冬氨酸β -叔丁酯α-(3_三氟甲基)芐基酰胺和 肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實(shí)施例1)混合，在用快 速柱色譜法提純后(70 30己烷/乙酸乙酯)獲得1. 53g(82% )實(shí)施例23 ；1H NMR (⑶Cl3) δ 1. 37(s，9H) ；3. 10 (dd, J = 3. 7Hz, J = 17. 8Hz, 1H) ；3. 20 (dd, J = 10. 7Hz, J = 17. 8Hz, 1H) ；4. 02 (dd, J = 3. 6Hz, J = 10. 6Hz, 1H) ；4. 11-4. 17 (m, 1H) ；4. 24 (d, J = 4. 9Hz, 1H)； 4. 46 (dd, J = 5. 8Hz，J = 15. 1Ηζ，1Η) ；4. 58-4. 67 (m，3H) ；4. 70-4. 76 (m，1H) ；6. 27 (dd, J =9. 5Hz, J = 15. 8Hz, 1H) ；6. 79 (d, J = 15. 8Hz, 1H) ；7. 25-7. 50 (m, 13H) ；7. 63 (s, 1H)； 8. 50-8. 54 (m, 1H)。實(shí)施例24. 2(R)_(叔丁氧基羰基乙基)_2_[3 (S) - (4 (S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]-N- (3-三氟甲基芐基)-乙 酰胺將用1. 15g (3. 20mmol) D-谷氨酸、-叔丁酯α - (3-三氟甲基)芐基酰胺和肉桂 醛制備的亞胺與2_(4(S)_苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實(shí)施例1)混合，在用快速 柱色譜法提純后(70 30己燒/乙酸乙酯)獲得1. 84g(85% )實(shí)施例24 ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 37(s，9H) ；2. 23-2. 39 (m，4H) ；3. 71-3. 75 (m, 1H) ；4. 13-4. 18 (m, 1H) ；4. 31 (d, J = 4. 9Hz, 1H) ；4. 44-4. 51 (m, 2H) ；4. 56-4. 68 (m, 2H) ；4. 71-4. 76 (m, 1H) ；6. 26 (dd, J = 9. 5Hz, J = 15. 8Hz, 1H) ；6.71 (d, J= 15. 8Ηζ,1Η) ；7· 25-7. 52 (m，13H) ；7. 63 (s, 1H) ；8· 25-8. 30 (m， 1H)。實(shí)施例25.2的_(叔丁氧基羰基乙基)-2-[3 (S)-(4(S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(4-環(huán)己基)哌 嗪酰胺將用2. 58g(5. 94mmol)L-谷氨酸、-叔丁酯α -(4-環(huán)己基)哌嗪酰胺和肉桂醛 制備的亞胺與2-(4(S)_苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實(shí)施例1)混合，在用快速 柱色譜法提純后(95 5 二氯甲烷/甲醇)獲得3. 27g(94% )實(shí)施例25 ；1H NMR(⑶Cl3) δ 1. 32(s，9H) ；1. 10-1. 18 (m, 1H) ；1. 20-1. 31 (m, 2H) ；1. 38-1. 45 (m, 2H) ；1. 61-1. 66 (m, 1H) ；1. 84-1. 89 (m, 2H) ；1. 95-2. 01 (m, 1H) ；2. 04-2. 14(m,3H) ；2. 20-2. 24(m, 1H)； 2. 29-2. 35 (m, 1H) ；2. 85-2. 92 (m, 1H) ；3. 24-3. 32 (m, 1H) ；3. 36-3. 45 (m, 2H) ；3. 80-3. 86 (m, 1H) ；4.08 (t，J = 8. 3Ηζ，1Η) ；4.27 (d，J = 5. ΟΗζ,ΙΗ) ；4. 31—4. 55 (m，4Η) ；4.71 (t，J = 8. 3Hz, 1H) ；4. 83-4. 90 (m, 1H) ；6. 18(dd, J = 9. 1Hz, J = 15. 9Hz, 1H) ；6. 67(d, J = 15. 9Hz, 1H) ；7. 25-7. 44 (m, 10H) ；8. 22 (brs，1H)。實(shí)施例25A. 2 (S) - (2_ (4_環(huán)己基哌嗪基羰基)乙基)_2_ [3 (S) - (4 (S)-苯基 噁唑烷-2-酮-3-基)-4 (R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯將用1.282g(3.63mm0l)L-谷氨酸α-叔丁酯環(huán)己基)哌嗪酰胺和肉桂醛制備的亞胺與2_(4(S)_苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實(shí)施例1)混合，在 用快速柱色譜法提純后(50 50己烷/乙酸乙酯)獲得1.946g(80%)實(shí)施例25A; 1H NMR(CDCl3) δ 1. 15-1. 26 (m，6H) ；1.39(s，9H) ； 1· 55-1. 64 (m，2H) ； 1. 77-1. 83 (m, 3H)； 2. 22-2. 35 (m, 2H) ；2. 40-2. 50 (m, 6H) ；2. 75-2. 79 (m, 1H) ；3. 43-3. 48 (m, 1H) ；3. 56-3. 60 (m, 2H) ；3. 75-3. 79 (m, 1H) ；4. 10 (t, J = 8·3Ηζ，1Η) ；4. 31-4. 35 (m，2Η) ；4.58 (t，J = 8. 8Hz, 1H) ；4. 73 (t, J = 8. 4Hz, 1H) ；6. 17 (dd, J = 8. 6Hz, J = 16. OHz, 1Η) ；6. 65 (d, J = 16. OHz, 1Η) ；7. 27-7. 42 (m, 10H)。實(shí)施例25B. 2(R)_(叔丁氧基羰基甲基)_2_[3 (S) - (4 (S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]-N- (2-氟-3-三氟甲基 芐基)_乙酰胺將用0. 256g(0. 70mmol)D-天門冬氨酸β-叔丁酯α-(2_氟_3_三氟甲基)芐 基酰胺和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)_苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實(shí)施例1) 混合，在用快速柱色譜法提純后(70 30己烷/乙酸乙酯)獲得0.287g(60% )實(shí)施例 25B ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 38(s，9H) ；3. 12 (dd, J = 4. OHz, J = 17. 8Hz, 1H) ；3. 20 (dd, J = 10. 4Hz，J= 17. 8Ηζ，1Η) ；4. 05 (dd，J = 3. 9Hz，J = 10. 4Hz，1H) ；4. 14 (dd，J = J' =8. 2Hz， 1H) ；4.25 (d，J = 4. 9Hz，lH) ；4. 59-4. 67 (m，4H) ；4.74 (t，J = 8. 3Hz，lH) ；6. 36 (dd, J = 9. 6Hz, J = 15. 8Hz, 1H) ；6. 83 (d, J = 15. 8Hz, 1H) ；7. 02-7. 07 (m, 1H) ；7. 28-7. 55 (m, 12H)； 8. 44-8. 48 (m,1H)。實(shí)施例25C.2(R)_(叔丁氧基羰基甲基)_2_[3 (S) - (4 (S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]-N-[(S)-a-甲基芐基]-乙 酰胺將用0. 167g(0.57mmol)D-天門冬氨酸β -叔丁酯[(S)-α -甲基芐基]酰胺和肉 桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實(shí)施例1)混合，在用快速 柱色譜法提純后(70 30己烷/乙酸乙酯)獲得0. 219g(63%)實(shí)施例25(;屮NMR(CDCl3) δ 1. 35(s，9H) ；1. 56 (d, J = 7. 0Hz，3H) ；2. 97 (dd, J = 3. 5Hz, J = 18. OHz, 1Η) ；3. 15 (dd, J = 11. OHz, J = 17. 5Hz, 1Η) ；4. 01 (dd, J = 3. OHz, J = 11. OHz, 1Η) ；4. 14 (t，J = 8. 5Hz, 1Η) ；4. 24(d，J = 5. 0Hz，1Η) ；4. 57 (dd, J = 5. OHz, J = 9. 5Ηζ, 1Η) ；4. 64 (t，J = 8. 8Hz，1Η)； 5. 07(t, J = 8. 5Hz, 1H) ；5. 03-5. 09 (m, 1H) ；6. 43(dd, J = 9. 5Hz, J = 16. OHz, 1H) ；6. 83 (d, J = 16. OHz, 1H) ；7. 16-7. 20 (m, 1H) ；7. 27-7. 49 (m, 14H) ；8. 07-8. 10 (m, 1H)。實(shí)施例25D. 2(R)_(叔丁氧基羰基甲基)_2_[3 (S) - (4 (S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]-N-[(R)-a-甲基芐基]-乙 酰胺將用0. 187g(0.46mmol)D-天門冬氨酸β -叔丁酯[(R)-α -甲基芐基]酰胺和肉 桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實(shí)施例1)混合，在用快速 柱色譜法提純后(70 30己烷/乙酸乙酯)獲得0. 25g(64% )實(shí)施例25D ；1H NMR(⑶Cl3) δ 1. 36(s，9H) ；1. 59 (d, J = 7. 1Ηζ，3Η) ；3. 10 (dd, J = 3. 5Hz, J = 17. 8Hz, 1H) ；3. 22 (dd, J = 10. 9Hz, J = 17. 8Hz, 1H) ；3. 93 (dd, J = 3. 5Hz, J = 10. 8Hz, 1H) ；4. 14 (t，J = 8. IHz, 1H) ；4. 24(d，J = 5. 0Hz，1H) ；4. 58 (dd, J = 5. 0Hz, J = 9. 5Hz, 1H) ；4. 65 (t，J = 8. 7Hz，1H)； 4. 74(t, J = 8. 2Hz, 1H) ；5. 06-5. 14(m, 1H) ；6. 32(dd, J = 9. 5Hz, J = 15. 8Hz, 1H) ；6. 74(d,J = 15. 8Hz, 1H) ；7. 19-7. 43 (m, 15H) ；8. 15-8. 18 (m, 1H)。實(shí)施例25E. 2(R)_(叔丁氧基羰基甲基)_2_[3 (S) - (4 (S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]-N-甲基-N- (3-三氟甲 基芐基)-乙酰胺將用0. 195g(0. 41mmol)D-天門冬氨酸β -叔丁酯α-[N-甲基-Ν_(3_三氟甲基 芐基)]酰胺和肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實(shí)施例 1)混合，在用快速柱色譜法提純后(70 30己烷/乙酸乙酯)獲得0.253g(69%)實(shí)施 例 25E ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 36(s，9H) ；2. 53 (dd, J = 4. OHz, J = 17. OHz, 1H) ；3. 06 (dd, J = 10. 8Hz, J = 16. 8Hz, 1H) ；3. 13 (s, 3H) ；4. 12 (dd, J = 8. OHz, J = 9. OHz, 1H) ；4. 26 (d, J = 5. 0Hz, 1H) ；4. 38 (d, J = 15. OHz, 1H) ；4. 46 (dd, J = 5. OHz, J = 9. 5Hz, 1H) ；4. 56 (t, J = 6·8Ηζ，1Η) ；4. 70-4. 79(m，2H) ；5. 27 (dd，J = 4. 0Hz，J = 11. 0Hz，1H) ；6. 22 (dd，J = 9. 3Hz， J = 15. 8Hz, 1H) ；6. 73 (d, J = 15. 8Hz, 1H) ；7. 33-7. 45 (m, 14H)；實(shí)施例25F. 2(S)_(叔丁氧基羰基乙基)_2_[3 (S) - (4 (S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-氯苯乙烯-2-基)氮雜環(huán)丁 -2-酮基]-N- (3-三氟甲基 芐基)_乙酰胺將用1. 62g(4. 44mmol)L-谷氨酸Y-叔丁酯α _(3_三氟甲基)芐基酰胺和α -氯 代肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)_苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實(shí)施例1)混合， 在用快速柱色譜法提純后(70 30己烷/乙酸乙酯)獲得0. 708g(22% )實(shí)施例25F ；1H NMR (CDCl3) δ 1. 35(s,9H) ； 1. 68 (brs，1H) ；2. 19-2. 35 (m，2H) ；2. 40-2. 61 (m，2H) ；4. 13 (dd, J = 7. 5Hz, J = 9. 0Hz, 1H) ；4. 22 (t，J = 7. 0Hz，1H) ；4. 34 (d，J = 4. 5Hz，1H) ；4.45 (dd，J = 5. 5Hz, J = 15. OHz, 1H) ；4. 51-4. 60 (m, 3H) ；4. 89 (dd, J = 7. 5Hz, J = 8. 5Hz, 1H) ；6. 89 (s, 1H) ；7. 28-7. 54 (m, 14H)。實(shí)施例25G. 2(R)_(叔丁氧基羰基甲基)_2_[3 (S) - (4 (S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R)-(2 ‘-甲氧基苯乙烯-2-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]-N-(3-三 氟甲基芐基)-乙酰胺將用0. 34g(0. 98mmol)D-天門冬氨酸β -叔丁酯α _(3_三氟甲基芐基)酰胺和 2'-甲氧基肉桂醛制備的亞胺與2-(4(S)_苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實(shí)施例 1)混合，在用快速柱色譜法提純后(70 30己烷/乙酸乙酯)獲得0.402g(59% )實(shí)施 M25G ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 35(s,9H) ； 1. 68 (brs, 1H) ；2. 19-2. 35 (m，2H) ；2. 40-2. 61 (m，2H)； 4. 13 (dd, J = 7. 5Hz, J = 9. OHz, 1H) ；4. 22 (t, J = 7. OHz, 1H) ；4. 34 (d, J = 4. 5Hz, 1H)； 4. 45(dd, J = 5. 5Hz, J = 15. OHz, 1Η) ；4. 51-4. 60 (m, 3H) ；4. 89(dd, J = 7. 5Hz, J = 8. 5Hz, 1H) ；6.89 (s，1H) ；7. 28-7. 54(m，14H)。實(shí)施例25H. (2R)_ (芐氧基甲基)_2_[3 (S) - (4 (S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]乙酸叔丁酯將用0.329g(1.31mmOl)0-(芐基)-D_絲氨酸叔丁酯和肉桂醛制備的亞胺與 2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實(shí)施例1)混合，在用快速柱色譜法提純后 (90 10 己烷 / 乙酸乙酯)獲得 0.543g(73%)實(shí)施例 ΖδΗ;1!! NMR(CDCl3) Sl.39(s，9H)； 3. 56 (dd, J = 2. 7Hz, J = 9. 5Hz, 1H) ；3. 82 (dd, J = 4. 8Hz, J = 9. 5Hz, 1H) ；4. 11 (t，J = 8. 3Hz, 1H) ；4. 21-4. 29 (m, 2H) ；4. 50-4. 58 (m, 3H) ；4. 71-4. 78 (m, 2H) ；6. 19 (dd, J = 9. IHz,J = 16. 0Hz, 1H) ；6. 49 (d, J = 16. OHz, 1H) ；7. 07-7. 11 (m, 1H) ；7. 19-7. 40 (m, 14H)。實(shí)施例26.水解叔丁酯的常規(guī)方法將叔丁酯衍生物的甲酸(通常為lg/10mL)溶液在室溫下攪拌直到薄層色譜(二 氯甲烷95% /甲醇5% )檢測(cè)不到酯為止，通常的反應(yīng)時(shí)間為約3小時(shí)。減壓蒸發(fā)甲酸；所 得固體殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液間分配。蒸發(fā)有機(jī)層獲得可以直接用于下 一步反應(yīng)的乳白色固體，或者如果需要，用合適的溶劑系統(tǒng)重結(jié)晶。按照實(shí)施例26的方法，用合適的叔丁酯制備實(shí)施例27-34和34A-34H。實(shí)施例27. 2 (R，S)-(羧基)_2_ [3 (S) - (4 (S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]-N- (3-三氟甲基芐基)-乙 酰胺實(shí)施例18(0. 30g，0. 46mmol)水解獲得0. 27g(定量收率)乳白色固體實(shí)施例27 ；1H 匪R (CDCl3) δ 4. 17-5. 28(m,9H) ；6· 21-6. 29 (m，1H)，6· 68-6. 82 (m，1H) ；7. 05-7. 75 (m, 13H)； 9. 12-9. 18 (m, 1H)。實(shí)施例28.2(S)_(羧基甲基)_2_ [3 (S) - (4 (S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]-N- (3-三氟甲基芐基)-乙 酰胺實(shí)施例19 (1. 72g，2. 59mmol)水解獲得1. 57g (定量收率)為乳白色固體的 實(shí)施例 28 ；力匪R(CDCl3) δ 2. 61 (dd, J = 9. 3Hz, J = 16·6Ηζ，1Η) ；3. 09-3. 14 (m, 1H)； 4. 10-4. 13 (m, 1H)，4. 30 (d, J = 4. 5Hz, 1H) ；4. 39-4. 85 (m, 6H) ；6. 20 (dd, J = 9. 6Hz, J = 15·7Ηζ，1Η) ；6.69 (d，J = 15·8Ηζ，1Η) ；7· 12-7. 15 (m，2Η) ；7. 26-7. 50 (m, 11H) ；7.61 (s， 1H) ；8· 41-8. 45(m，1H)。實(shí)施例29.2(S)_(羧基乙基)-2-[3(S)-(4(S)_苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]-N- (3-三氟甲基芐基)-乙 酰胺實(shí)施例20(4.97g，7. 34mmol)水解獲得4. 43g(97 % )為乳白色固體的實(shí)施例
29；1H NMR(CDCl3) δ 1.92-2. 03 (m，lH)，2. 37-2. 51 (m，3H) ；4· 13—4. 19 (m，1H)，3· 32 (d，J = 4. 9Ηζ，1Η) ；4. 35-4. 39 (m, 1Η) ；4. 44 (dd, J = 5. 9Hz, J = 14. 9Ηζ，1Η) ；4. 50-4. 57 (m，2H)，
4.61-4. 67 (m, 1H) ；4. 70-4. 76 (m, 1H) ；6. 24 (dd, J = 9. 6Hz, J = 15. 8Hz, 1H) ；6. 70 (d, J = 15. 8Hz, 1H) ；7. 18-7. 47 (m, 14H)。實(shí)施例30.2(S)_(羧基甲基)-2-[3(S)-(4(S)_苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R) _ (2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]乙酸N-[4- (2-苯基乙 基)]哌嗪酰胺實(shí)施例21(1.88g，2. 78mmol)水解獲得1. 02g(60 % )為乳白色固體的實(shí)施例
30；1H NMR(CDCl3) δ 2. 63 (dd, J = 6. OHz, J = 16·5Ηζ，1Η) ；2· 75—2. 85 (m，1Η) ；3. 00 (dd, J = 8. 2Hz, J = 16. 6Hz, 1H) ；3. 13-3. 26(m,4H) ；3. 37-3. 56 (m, 4H) ；3. 86-4. 00 (m, 1H) ；4.05-4. ll(m，lH) ；4.24 (d，J = 5. OHz, 1Η) ；4. 46—4. 66 (m，1H) ；4. 65-4. 70 (m, 1H)；
5.10-5. 15 (m, 1H) ；6. 14 (dd, J = 9. 3Hz, J = 15. 9Hz, 1H) ；6. 71 (d, J = 15. 9Hz, 1H)； 7. 22-7. 41 (m，15H) ； 12. 02 (s，1H)。實(shí)施例31.2(S)_(羧基乙基)-2-[3(S)-(4(S)_苯基噁唑
44烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-[4-(2-苯基乙 基)]哌嗪酰胺實(shí)施例22(0. 383g，0.55mmol)水解獲得0. 352g(定量收率)為乳白色固體的 實(shí)施例 31 ；1H 匪R (CDCl3) δ 1. 93-2. 01 (m, 1H) ；2. 07-2. 36 (m, 6H) ；2. 82-2. 90 (m, 1H)；
3.00-3. 20 (m, 4H) ；3. 36-3. 54 (m，4H) ；3. 74-3. 82 (m，1H) ；4. 06-4. 11 (m，1H) ；4.29 (d，J =
4.9Ηζ，1Η) ；4. 33-4. 46(m，2H) ；4. 50-4. 58 (m，2H) ；4. 67—4. 72 (m，1H) ；4. 95-5. 00 (m，1H)； 6. 18 (dd, J = 9. 2Hz, J = 16. OHz, 1Η) ；6.67 (d，J = 15·9Ηζ，1Η) ；7. 19-7. 42 (m，15Η)； 8. 80(brs, 1H)。實(shí)施例32.2(R)_(羧基甲基)_2_ [3 (S) - (4 (S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]-N- (3-三氟甲基芐基)-乙 酰胺實(shí)施例23(1. 51g，2. 27mmol)水解獲得1. 38g(定量收率)為乳白色固體的實(shí)施例 32。實(shí)施例33.2(R)_(羧基乙基)_2_ [3 (S) - (4 (S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]-N- (3-三氟甲基芐基)-乙 酰胺實(shí)施例24(0. 604g，0.89mmol)水解獲得0. 554g (定量收率)為乳白色固體的實(shí)施 例33。實(shí)施例34.2(S)_(羧基乙基)-2-[3(S)-(4(S)_苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(4-環(huán)己基)哌 嗪酰胺實(shí)施例25(0. 537g，0.80mmol)水解獲得0. 492g(定量收率)為乳白色固體的 實(shí)施例 34。1H NMR(CDCl3) δ 1. 09-1. 17 (m, 1H) ； 1. 22-1. 33 (m，2H) ； 1. 40-1. 47 (m，2H)； 1. 63-1. 67 (m, 1H) ； 1. 85-1. 90 (m, 2H) ； 1. 95-2. 00 (m, 1H) ；2. 05-2. 15 (m，3H) ；2. 20-2. 24 (m， 1H) ；2. 30-2. 36 (m, 1H) ；2. 85-2. 93 (m, 1H) ；3. 25-3. 33 (m, 1H) ；3. 36-3. 46 (m, 2H)；
3.81-3. 87 (m, 1H) ；4.08 (t，J = 8·3Ηζ，1Η) ；4.28 (d，J = 5. OHz, 1Η) ；4· 33-4. 56 (m，4H)；
4.70(t, J = 8. 3Hz, 1H) ；4. 83-4. 91 (m, 1H) ；6. 17(dd, J = 9. 1Hz, J = 15. 9Hz, 1H) ；6. 67 (d, J = 15. 9Hz, 1H) ；7. 25-7. 44 (m, 10H) ；8. 22 (brs，1H)。實(shí)施例34A. 2 (S) - (2_ (4_環(huán)己基哌嗪基羰基)乙基)_2_ [3 (S) - (4 (S)-苯基 噁唑烷-2-酮-3-基)-4 (R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸實(shí)施例25A (0. 787g，1. 28mmol)水解獲得0. 665g (92 % )為乳白色固體的實(shí) 施例 34A ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 05-1. 13 (m, 1H) ； 1. 20-1. 40 (m，5H) ； 1. 60-1. 64 (m，1H)； 1. 79-1. 83(m，2H) ；2. 00-2. 05 (m，2H) ；2. 22-2. 44 (m，3H) ；2. 67-2. 71 (m，1H) ；2. 93-3. 01 (m， 4H) ；3. 14-3. 18 (m, 1H) ；3. 38-3. 42 (m, 1H) ；3. 48-3. 52 (m, 1H) ；3. 64-3. 69 (m, 1H)； 4. 06-4. 14(m，2H) ；4. 34-4. 43 (m，2H) ；4.56 (t，J = 8·8Ηζ，1Η) ；4.73 (t，J = 8·4Ηζ，1Η)； 6. 15 (dd, J = 9. 1Hz, J = 16. OHz, 1Η) ；6. 65 (d, J = 16. OHz, 1Η) ；7. 25-7. 42 (m, 10Η)。實(shí)施例34B.2(R)_(羧基甲基)_2_[3(S)-(4(S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(2-氟-3-三氟 甲基芐基)甲酰胺
實(shí)施例25B(0. 26g，0. 38mmol)水解獲得0. 238g(定量收率)為乳白色固體的實(shí) 施例 34B ；1H NMR(CDCl3) δ 3. 27 (d, J = 7. 2Hz, 1H) ；4. 06 (t, J = 7. 2Hz, 1H) ；4. 15 (t，J = 8. IHz，1H) ；4. 27 (d, J = 4. 8Hz, 1H) ；4. 56-4. 76 (m, 5H) ；6. 34 (dd, J = 9. 5Hz, J = 15. 7Hz, 1H) ；6. 80 (d, J = 15. 7Hz, 1H) ；7. 06 (t, J = 7. 7Hz, 1H) ；7. 31-7. 54 (m, 12H) ；8. 58 (t, J = 5. 9Hz, 1H)。實(shí)施例34C.2(R)_(羧基甲基)_2_[3(S)-(4(S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]-N-[(S)-a-甲基芐基]-乙 酰胺實(shí)施例25C(0. 215g，0. 35mmol)水解獲得0. 195g(定量收率)為乳白色固體的實(shí) 施例 34C ；1H 匪R(CDCl3) δ 1. 56 (d，J = 7. OHz, 1Η) ；3. 10(dd, J = 4. 5Hz, J = 17. 9Hz, 1H)；
3.18 (dd, J = 9. 8Hz, J = 17. 9Hz, 1H) ；4. 00 (dd, J = 4. 5Hz, J = 9. 7Hz, 1H) ；4. 14 (t，J = 8. 2Hz, 1H) ；4. 26 (d, J = 4. 7Hz, 1H) ；5. 02-5. 09 (m, 1H) ；6. 41 (dd, J = 9. 4Hz, J = 15. 8Hz, 1H) ；6. 78 (d, J = 15. 8Hz, 1H) ；7. 18 (t, J = 7. 3Hz, 1H) ；7. 26-7. 43 (m, 12H) ；8. 29 (d, J =
8.2Hz,1H)。實(shí)施例34D.2(R)_(羧基甲基)_2_[3(S)-(4(S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]-N- [ (R) - α -甲基芐基] 乙酰胺實(shí)施例25D(0. 22g，0. 35mmol)水解獲得0. 20g(定量收率)為乳白色固體的實(shí) 施例 34D ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 59 (d, J = 7. OHz, 1H) ；3. 25 (d, J = 7. OHz, 2H) ；3. 92 (t, J =
7.3Hz, 1H) ；4. 15 (t, J = 8. 3Hz, 1H) ；4. 26 (d, J = 5. OHz, 1H) ；4. 52 (dd, J = 4. 8Hz, J =
9.3Hz, 1H) ；4. 65 (t, J = 8. 8Hz, 1H) ；4. 72 (t, J = 8. 3Hz, 1H) ；5. 07-5. 28 (m, 1H) ；6. 29 (dd, J = 9. 5Hz, J = 15. 6Hz, 1H) ；6. 71 (d, J = 16. OHz, 1H) ；7. 20-7. 43 (m, 13H) ；8. 31 (d, J =
8.OHz，1H)。實(shí)施例34E.2(R)_(羧基甲基)_2_[3(S)-(4(S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]-N-甲基-N- (3-三氟甲 基芐基)-乙酰胺實(shí)施例25E(0. 253g，0. 37mmol)水解獲得0. 232g(定量收率)為乳白色固體的實(shí) 施例 34E ；1H 匪R (CDCl3) δ 3. 07-3. 15(m，4H) ；4. 13 (t，J = 8. 2Hz, 1H) ；4. 30 (d, J = 4. 9Hz, 1H) ；4. 46-4. 78 (m, 5H) ；5. 23 (dd, J = 4. 6Hz, J = 9. 7Hz, 1H) ；6. 20 (dd, J = 9. 4Hz, J = 15. 9Hz, 1H) ；6. 73 (d, J = 15. 9Hz, 1H) ；7. 25-7. 43 (m, 15H)。實(shí)施例34F.2(S)_(羧基乙基)_2_[3(S)-(4(S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-氯苯乙烯-2-基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]-N- (3-三氟甲基 芐基)_乙酰胺實(shí)施例25F(0. 707g，0. 99mmol)水解獲得0. 648g(99 % )為乳白色固體的實(shí)施 例 34F;1!!匪R (CDCl3) δ 2. 22-2. 28 (m, 2Η) ；2. 49-2. 64 (m，2H) ；4.09 (t，J = 8·0Ηζ，1Η)；
4.25-4. 62(m，6H) ；4. 87 (t, J = 8. OHz, 1H) ；6. 88 (s, 1H) ；7. 25-7. 66 (m，15H)。實(shí)施例34G.2(R)_(羧基甲基)_2_[3(S)-(4(S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R)-(2 ‘-甲氧基苯乙烯-2-基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]-N-(3-三 氟甲基芐基)-乙酰胺
46
實(shí)施例25G(0. 268g，0. 39mmol)水解獲得0. 242g(98 % )為乳白色固體的實(shí)施 例 34G ；力匪R (CDCl3) δ 3. 26 (d, J = 7. IHz, 1H) ；3.79(s，3H) ；4.14 (t，J = 8·2Ηζ，1Η)； 4. 25(d，J = 4. 5Ηζ，1Η) ；4. 51 (dd，J = 5. 9Hz，J = 15. 5Hz，1Η) ；4. 53-4. 66 (m，4Η) ；6. 36 (dd, J = 9. 4Hz, J = 15. 8Hz, 1H) ；8. 88 (t, J = 8. 2Hz, 1H) ；6. 70 (d, J = 15. 8Hz, 1H) ；7. 18 (d, J =6. 5Hz, 1H) ；7. 25-7. 48 (m, 10H) ；7. 48 (s, 1H) ；8. 66-8. 69 (m, 1H)。實(shí)施例34H. 2(R)_(芐氧基甲基)_2_[3 (S) - (4 (S)-苯基噁唑 烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]-乙酸實(shí)施例25H(0. 16g,0. 28mmol)水解獲得0. 144g(定量收率)為乳白色固體的實(shí) 施例 34H ；1H NMR(CDCl3) δ 3. 65 (dd, J = 4. OHz, J = 9. 5Hz, 1H) ；3. 82 (dd, J = 5. 5Hz, J = 9. 5Ηζ，1Η) ；4. 11 (dd, J = 7. 8Hz，J = 8. 8Ηζ，1Η) ；4. 33(s，2H) ；4.50 (d，J = 5. OHz, 1H)；
4.57 (t, J = 9. OHz, 1Η) ；4. 67 (dd, J = 4. OHz, J = 5. OHz, 1Η) ；4. 69 (dd, J = 5. OHz, J = 9. 5Hz, 1Η) ；4. 75 (t, J = 8. OHz, 1Η) ；6. 17 (dd, J = 9. 3Hz, J = 15. 8Hz, 1Η) ；6. 55 (d, J = 16. OHz, 1Η) ；7. 09-7. 12 (m, 2Η) ；7. 19-7. 42 (m, 13Η)。實(shí)施例35. 2 (S)-[4-(2-苯基乙基)哌嗪基-羰基乙基]_2_[3 (S) - (4 (S)-苯 基噁唑烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]-N- (3-三氟甲基 芐基)_乙酰胺按照實(shí)施例6的方法，除了 N-芐氧基羰基-D-天門冬氨酸β -叔丁酯一水合物 用實(shí)施例29的羧酸替代以及將3-(三氟甲基)芐基胺用4-(2_苯基乙基)哌嗪替代制 備標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3) δ 2. 21-2. 23(m，1Η) ；2· 25-2. 45 (m，6H) ；2. 52-2. 63 (m, 3H)； 2. 72-2. 82(m，2H) ；3. 42-3. 48 (m，2H) ；3. 52-3. 58 (m，1H) ；4. 13-4. 18(m，lH) ；4. 26 (dd, J =
5.1Hz, J = 8. 3Hz, 1H) ；4. 29 (d, J = 5. OHz，1H) ；4. 44 (dd, J = 6. OHz, J = 15. OHz，1H)；
4.54 (dd, J = 6. 2Hz, J = 14. 9Hz, 1H) ；4. 61-4. 68 (m, 2H) ；4. 70-4. 75 (m, 1H) ；6. 27 (dd, J = 9. 6Hz, J = 15. 8Hz, 1H) ；6. 73 (d, J = 15. 8Hz, 1H) ；7. 16-7. 60 (m, 19H) ；8. 07-8. 12 (m, 1H)； FAB+_)+/z 794 ；C45H46F3N5O5 的元素分析=C, 68. 08 ；H, 5. 84 ；N, 8. 82 ；實(shí)測(cè)值=C, 67. 94 ；H,
5.90 ；N, 8. 64。表6所示實(shí)施例36-42和42A按照實(shí)施例6的方法制備，除了 N-芐氧基羰基-D-天 門冬氨酸β-叔丁酯一水合物用實(shí)施例27替代，并且3-(三氟甲基)芐基胺用合適的胺替 代；所列實(shí)施例的1HNMR譜與指定結(jié)構(gòu)一致。 表6. 表7所示實(shí)施例43-86和86A按照實(shí)施例6的方法制備，除了 N-芐氧基羰基-D-天 門冬氨酸β-叔丁酯一水合物用實(shí)施例28替代，并且3-(三氟甲基)芐基胺用合適的胺替 代；所列實(shí)施例的1H NMR譜與指定結(jié)構(gòu)一致。 表 7. 表8所示實(shí)施例87-120和120A-120D按照實(shí)施例6的方法制備，除了 N-芐氧基 羰基-D-.天門冬氨酸叔丁酯一水合物用實(shí)施例29替代，并且3-(三氟甲基)芐基胺 用合適的胺替代；所列實(shí)施例的1H NMR譜與指定結(jié)構(gòu)一致。 表8. 表9所示實(shí)施例121-132按照實(shí)施例6的方法制備，除了 N-芐氧基羰基-D-天門 冬氨酸β-叔丁酯一水合物用實(shí)施例30替代，并且3-(三氟甲基)芐基胺用適當(dāng)?shù)陌诽娲?所列實(shí)施例的1H NMR譜與指定結(jié)構(gòu)一致。表 9. 表10所示實(shí)施例133-134和134A-134F按照實(shí)施例6的方法制備，除了 N-芐氧 基羰基-D-天門冬氨酸β-叔丁酯一水合物用實(shí)施例32替代，并且3-(三氟甲基)芐基胺 用合適的胺替代；所列實(shí)施例的1HNMR譜與指定結(jié)構(gòu)一致。表 10. 表11所示實(shí)施例135-140按照實(shí)施例6的方法制備，除了 N-芐氧基羰基_D_天 門冬氨酸β-叔丁酯一水合物用實(shí)施例33替代，并且3_(三氟甲基)芐基胺用合適的胺替 代；所列實(shí)施例的1H NMR譜與指定結(jié)構(gòu)一致。表11. 表12所示實(shí)施例141-171按照實(shí)施例6的方法制備，除了 N-芐氧基羰基_D_天門冬氨酸叔丁酯一水合物用實(shí)施例34替代，并且3_(三氟甲基)芐基胺用合適的胺替
代；所列實(shí)施例的1H NMR譜與指定結(jié)構(gòu)一致。表12. 表13所示實(shí)施例172-221按照實(shí)施例6的方法制備，除了 N-芐氧基羰基_D_天 門冬氨酸叔丁酯一水合物用實(shí)施例34A替代，并且3-(三氟甲基)芐基胺用合適的胺 替代；所列實(shí)施例的1H NMR譜與指定結(jié)構(gòu)一致。
表13. 實(shí)施例 222. 2 (R) - [ [4_ (哌啶 基)哌啶-1-基]羰基甲基]_2_ [3 (S) - (4 (S)-苯 基噁唑烷-2-酮-3-基)-4 (R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]乙酸N-(2-氟-3-三 氟甲基芐基)甲酰胺實(shí)施例222按照實(shí)施例6的方法制備，除了 N-芐氧基羰基_D_天門冬氨酸β -叔 丁酯一水合物用實(shí)施例34Β替代，并且3-(三氟甲基)芐基胺用4-(哌啶-1-基)哌啶替 代；實(shí)施例222的1H NMR譜與指定的結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例223. 2 (R) - [ [4_ (哌啶 基)哌啶-1-基]羰基甲基]_2_ [3 (S) - (4 (S)-苯 基噁唑烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]-N- [ (S) - α -甲基 芐基]_乙酰胺
實(shí)施例223按照實(shí)施例6的方法制備，除了 N-芐氧基羰基_D_天門冬氨酸β -叔 丁酯一水合物用實(shí)施例34C替代，并且3-(三氟甲基)芐基胺用4-(哌啶-1-基)哌啶替 代；實(shí)施例223的1H NMR譜與指定的結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例224. 2 (R) - [ [4_ (哌啶基)哌啶-1-基]羰基甲基]_2_ [3⑶-(4⑶-苯 基噁唑烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]-N- [ (R) - α -甲基 芐基]乙酰胺實(shí)施例224按照實(shí)施例6的方法制備，除了 N-芐氧基羰基_D_天門冬氨酸β -叔 丁酯一水合物用實(shí)施例34D替代，并且3-(三氟甲基)芐基胺用4-(哌啶-1-基)哌啶替 代；實(shí)施例223的1H NMR譜與指定的結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例225. 2 (R)-[[4 (哌啶-1-基)哌啶 基]羰基甲基]_2_[3 (S) - (4 (S)-苯 基噁唑烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]-N-甲基-N- (3-三 氟甲基芐基)-乙酰胺實(shí)施例225按照實(shí)施例6的方法制備，除了 N-芐氧基羰基_D_天門冬氨酸β -叔 丁酯一水合物用實(shí)施例34Ε替代，并且3-(三氟甲基)芐基胺用4-(哌啶-1-基)哌啶替 代；實(shí)施例223的1H NMR譜與指定的結(jié)構(gòu)一致。表14所示實(shí)施例226-230按照實(shí)施例6的方法制備，除了 N-芐氧基羰基_D_天 門冬氨酸叔丁酯一水合物用實(shí)施例34F替代，并且3-(三氟甲基)芐基胺用合適的胺 替代；所列實(shí)施例的1H NMR譜與指定的結(jié)構(gòu)一致。表14. 實(shí)施例231. 2 (R) - [ [4_ (哌啶基)哌啶-1-基]羰基甲基]-2- [3⑶-(4⑶-苯 基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2 ‘-甲氧基苯乙烯-2-基)氮雜環(huán) 丁 -2-酮-1-基]-N- (3-三氟甲基芐基)-乙酰胺實(shí)施例231按照實(shí)施例6的方法制備，除了 N-芐氧基羰基_D_天門冬氨酸β -叔 丁酯一水合物用實(shí)施例34G替代，并且3-(三氟甲基)芐基胺用4-(哌啶-1-基)哌啶替 代；實(shí)施例231的1H NMR譜與指定的結(jié)構(gòu)一致。表15所示實(shí)施例232-233按照實(shí)施例6的方法制備，除了 N-芐氧基羰基_D_天 門冬氨酸叔丁酯一水合物用實(shí)施例34H替代，并且3-(三氟甲基)芐基胺用合適的胺 替代；所列實(shí)施例的1H NMR譜與指定結(jié)構(gòu)一致。表15. 實(shí)施例234. (2RS)-[4-(哌啶基)哌啶基羰基]_2_甲 基-2-[3 (S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán) 丁 -2-酮-1-基]-N- (3-三氟甲基芐基)-乙酰胺 將實(shí)施例37(50mg，0. 067mmol)的四氫呋喃(4mL)溶液在_78°C依次用氫化鈉 (4mg,0. 168mmol)和甲基碘(6μ L，0. 094mmol)處理。所得混合物緩慢升至室溫，然后蒸發(fā)。 所得殘余物在二氯甲烷和水間分配，蒸發(fā)有機(jī)層。所得殘余物用硅膠色譜法提純(95 5 氯仿/甲醇)獲得28mg(55% )為乳白色固體的標(biāo)題化合物；MS (ES+) :m/z = 757 (M+)。實(shí)施例235. 2 (S) - [ [ (1-芐基哌啶_4_基)氨基]羰基甲基]_2_ [3 (S) - (4 (S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-苯基乙-1-基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]-N- (3-三氟 甲基芐基)_乙酰胺按照實(shí)施例8的方法制備實(shí)施例235，除了 N-芐氧基羰基_L_天門冬氨酸β -叔 丁酯α-(3-三氟甲基)芐基酰胺用實(shí)施例63(50mg，0. 064mmol)替代，得到40mg(80% )為 乳白色固體的實(shí)施例235 ；實(shí)施例235的1H NMR譜與指定的結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例236. (25)-[(4-環(huán)己基哌嗪-1_基)羰基乙基]_2_[3 (S) - (4 (S)-苯基噁 唑烷-2-酮-3-基)-4 (R) - (2-苯基乙-1-基)氮雜環(huán)丁 -2-酮-1-基]-N- (3-三氟甲基 芐基)_乙酰胺按照實(shí)施例8的方法制備實(shí)施例236，除了 N-芐氧基羰基_L_天門冬氨酸β -叔 丁酯α -(3-三氟甲基)芐基酰胺用實(shí)施例110(50mg，0. 065mmol)替代獲得42mg(84% )為 乳白色固體的實(shí)施例236 ；實(shí)施例236的1H NMR譜與指定的結(jié)構(gòu)一致。表16舉例說明各化合物進(jìn)一步通過質(zhì)譜分析表征，用FAB+觀測(cè)相應(yīng)的(M+H)+母 罔子。表 16. 方法實(shí)施例1.人后葉加壓素Vla受體結(jié)合測(cè)定在CHO細(xì)胞表達(dá)人Vla受體的細(xì)胞系(以下稱為hVla細(xì)胞系)從Dr. Michael Brownstein, NIMH, Bethesda, MD, USA ^t 。 Thibormier 等(Journal of Biological Chemistry，269，3304-3310 (1994))描述了 hVlacDNA序列，表達(dá)方法與 Morel 等(1992)介紹 的相同。hVla 細(xì)胞系在含 10%胎牛血清和 250μ g/ml G418 (Gibco,Grand Island,NY,USA) 的α-MEM中生長。對(duì)于競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)定，將hVla細(xì)胞從融合燒瓶以1 10的稀釋度接種 于6孔培養(yǎng)板，維持培養(yǎng)物至少兩天。然后除去培養(yǎng)介質(zhì)，用2ml結(jié)合緩沖液(25mM Hepes, 0. 25% BSA, Ix DMEM,PH = 7. 0)洗滌細(xì)胞。向各孔中加入990 μ 1含InM 3H-AVP的結(jié)合緩 沖液，然后加入 ο μ 1系列稀釋的實(shí)施例化合物的DMSO溶液。所有溫育一式三份，劑量抑 制曲線包括完全結(jié)合(DMSO)和含IC5tl的5個(gè)濃度(0. 1,1. 0U0U00和IOOOnM)受試試劑。 IOOnM冷AVP (Sigma)用于評(píng)價(jià)非特異性結(jié)合。細(xì)胞在37°C溫育45分鐘，移出分析混合物， 各孔用PBS (pH = 7.4)洗滌三次。每個(gè)孔中加入Iml 2% SDS，讓板靜置30min。將孔的所有內(nèi)含物轉(zhuǎn)移到閃爍小瓶。各孔用0.5ml PBS沖洗，然后將沖洗液加入相應(yīng)的小瓶。每個(gè) 小瓶中再力口入 3ml 閃爍液(Ecoscint,National Diagnostics,Atlanta,Georgia)。將樣品 用液體閃爍計(jì)數(shù)器(Beckman LS3801)計(jì)數(shù)。IC5tl值用Prism Curve擬合軟件計(jì)算。以上實(shí)施例中說明的所有鏈烷雙酸酯和雙酰胺按照此分析方法測(cè)試。某些優(yōu)選化 合物的結(jié)合親和力總結(jié)于表17。表17. 方法實(shí)施例2.磷脂酰肌醇更新的抑制作用后葉加壓素的生理影響通過特異性G-蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)。后葉加壓素Vla受體偶 聯(lián)至G蛋白的G/Gn家族，介導(dǎo)磷脂酰肌醇更新。本發(fā)明化合物的激動(dòng)劑或拮抗劑特征由 抑制后葉加壓素介導(dǎo)性磷脂酰肌醇更新的能力確定，檢測(cè)方法在以下段落中介紹。本發(fā)明 的代表性化合物實(shí)施例35、44、88、110和133的化合物用此分析方法測(cè)試，發(fā)現(xiàn)為后葉加壓 素Vla拮抗劑。細(xì)胞培養(yǎng)和標(biāo)記細(xì)胞在分析三天前，分離接近融合的培養(yǎng)物hVla細(xì)胞，接種到6孔組織培養(yǎng)板，每個(gè) 75cm2燒瓶接種約100個(gè)孔(相當(dāng)于12 1分流比)。每個(gè)孔中有ImL含2 μ Ci [3H]肌醇 (American Radiolabeled Chemicals, St. Louis, MO, USA)的生長培養(yǎng)基。溫育除了基礎(chǔ)和IOnM AVP (兩者的n = 6)外，其余分析一式三份。將AVP ((精氨酸后 葉加壓素)，Peninsula Labs, Belmont, CA, USA(#8103))溶于 0. IN 乙酸。受試試劑溶于 DMS0,用DMSO稀釋200倍得到最終測(cè)試濃度。將受試試劑和AVP (或相應(yīng)體積的DMS0)以 5 μ L的DMSO溶液各自加入到裝有ImL分析緩沖液(Tyrode氏平衡鹽溶液，其中包含50mM 葡萄糖、IOmM LiCl、15mM HEPES pH 7. 4，10 μ M 膦酰二肽和 100 μ M 桿菌肽)的 12x75mm 玻 璃試管中。溫育順序隨機(jī)排列。如下開始溫育除去預(yù)先標(biāo)記的培養(yǎng)基，用ImLO. 9% NaCl 洗滌單層一次，然后轉(zhuǎn)移分析管的內(nèi)含物到相應(yīng)的孔中。將板在37°C溫育1小時(shí)。除去溫 育培養(yǎng)基，加入500yL冰冷的5% (w/v)三氯乙酸并讓各孔靜置15分鐘以中止溫育。PHl肌醇磷酸酯的檢測(cè)方法BioRad Poly-Prep Econo-Columns 中填裝 0. 3mL AG 1X-8100-200 甲酸酯形式的 樹脂。將樹脂以1 1與水混合，并在各柱中加入0.6mL。然后將柱用IOmL水洗滌。閃爍 小瓶(20mL)放置于各柱下。對(duì)于各個(gè)孔，內(nèi)含物轉(zhuǎn)移到小型柱，然后將孔用0.5mL蒸餾水 洗滌，將洗滌液也加入小型柱。然后將柱用5mL 5mM肌醇洗滌兩次至洗脫液中沒有肌醇。 等分試樣(ImL)轉(zhuǎn)移到20mL閃爍小瓶，加入IOmL Beckman Ready Protein Plus。在肌 醇洗滌完成后，空的閃爍小瓶放置在柱下，三次加入含0. IN甲酸的ImL 0. 5M甲酸銨洗脫 [3H]肌醇磷酸酯。優(yōu)化洗脫條件以回收肌醇一、二和三磷酸酯，而不會(huì)洗脫更多的代謝惰性的四、五和六_磷酸酯。在各樣品中加入IOmL高鹽容量的閃爍液，例如Tru-Count High Salt Capacity或PackardHionic-Fluor。如下檢測(cè)肌醇脂質(zhì)各孔中加入ImL 2%十二烷 基硫酸鈉(SDS)，讓各孔靜置至少30min，然后將溶液轉(zhuǎn)移到20mL閃爍小瓶，然后向其中加 入IOmL Beckman Ready Protein Plus閃爍液。樣品用Beckman LS 3801液體閃爍計(jì)數(shù)器 計(jì)數(shù)lOmin。各孔的總肌醇結(jié)合量計(jì)算為游離肌醇、肌醇磷酸酯和肌醇脂質(zhì)之和。數(shù)據(jù)分析濃度抑制實(shí)驗(yàn)AVP的濃度反應(yīng)曲線以及受試試劑對(duì)IOnM AVP的濃度抑制曲線通過非線性最小 二乘方曲線擬合至4個(gè)參數(shù)的邏輯函數(shù)來分析。變化基礎(chǔ)和最大肌醇磷酸酯、EC50或IC5tl 以及Hill系數(shù)的參數(shù)實(shí)現(xiàn)最佳擬合。在如下假設(shè)下加權(quán)曲線擬合標(biāo)準(zhǔn)偏差與放射性 dpm成比例。每個(gè)試驗(yàn)都制備AVP的完全濃度反應(yīng)曲線，基于同一試驗(yàn)中AVP的EC5tl，用 Cheng-Prusoff方程將IC5tl值轉(zhuǎn)化為Ki值。肌醇磷酸酯表示為dpm/106dpm總肌醇結(jié)合。數(shù)據(jù)分析競(jìng)爭(zhēng)件試驗(yàn)測(cè)試受試試劑競(jìng)爭(zhēng)性的試驗(yàn)包括AVP在沒有受試試劑以及存在兩種或兩種以上 濃度的受試試劑下的濃度反應(yīng)曲線。數(shù)據(jù)擬合到競(jìng)爭(zhēng)性邏輯方程
M χ {A/[E + (D/K)]}q 其中Y為肌醇磷酸酯的dpm，B為基礎(chǔ)肌醇磷酸酯濃度，M為肌醇磷酸酯濃度的最 大增量，A為激動(dòng)劑(AVP)濃度，E為激動(dòng)劑的EC5tl，D為拮抗劑濃度(受試試劑)，K為拮抗 劑Ki，Q為協(xié)同性(Hill系數(shù))。后葉加壓素Vla受體介導(dǎo)血小板聚集也是大家所熟知的。后葉加壓素Vla受體激動(dòng) 劑引起血小板聚集，而后葉加壓素Vla受體拮抗劑抑制由后葉加壓素或后葉加壓素Vla激動(dòng) 劑促進(jìn)的血小板聚集作用。本發(fā)明化合物的拮抗活性程度可以通過以下段落介紹的分析方 法檢測(cè)。從健康人類志愿者通過靜脈穿刺獲得血液，將血液與肝素混合(將60mL血加入 0.4mL肝素化鹽水溶液(4mg肝素/mL鹽水))。血小板富集血漿(PRP)通過離心全血制備 (150x g)，將消炎痛(3μΜ)加入PRP阻滯凝血噁烷介導(dǎo)性釋放反應(yīng)。在37°C連續(xù)攪拌PRP， 在加入精氨酸后葉加壓素(AVP) (30nM)引起聚集作用后，光密度改變。將化合物溶于50% 二甲亞砜(DMSO)，并在加入AVP前加入(10 μ L/415 μ LPRP)。測(cè)量AVP誘導(dǎo)性聚集作用的 抑制百分?jǐn)?shù)并計(jì)算IC5。。在研究中使用洗滌后的血小板，將50mL全血與IOmL檸檬酸鹽/肝素溶液(85mM 檸檬酸鈉，64mM檸檬酸，IllmM葡萄糖，5單位/mL肝素)以及上述分離的PRP混合。然后離 心PRP(150x g)，將沉淀重懸浮于包含10 μ M消炎痛的生理緩沖液(IOmM HEPES、135mM氯化 鈉、5mM氯化鉀和ImM氯化鎂)。將人纖維蛋白原(0. 2mg/mL)和氯化鈣(ImM)加入攪拌下 的血小板，然后如前所述用AVP(30nM)引起聚集作用。式I化合物在拮抗后葉加壓素Vla受體中的活性提供了一種拮抗后葉加壓素Vla受 體的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的式I化合物。已知給予拮抗后葉 加壓素Vla受體的藥物可獲得許多生理學(xué)及治療學(xué)上的有益效果。這些活性可以分為外周活性和中樞活性。外周應(yīng)用包括給予式I后葉加壓素Vla拮抗劑作為心力衰竭的附加藥物 或作為抗血栓形成藥。中樞作用包括給予式I后葉加壓素Vla拮抗劑治療強(qiáng)迫癥、攻擊性疾 病、抑郁癥和焦慮癥。強(qiáng)迫癥似乎在程度和癥狀上有很大的不同，患者通常有不可控制的沖動(dòng)進(jìn)行無用 的、儀式性的行為。任何超越合理需求的獲取、訂貨、清潔等行為是強(qiáng)迫癥的外在特征。嚴(yán) 重的強(qiáng)迫癥患者可能除了進(jìn)行儀式性的行為外，不能做任何其它工作。各種類型的強(qiáng)迫癥 是本發(fā)明輔助治療方法和組合物的優(yōu)選治療靶。式I化合物治療強(qiáng)迫癥的效果被以下的檢 測(cè)證實(shí)。將后葉加壓素(10-100nL，l-100yM)微量注射到黃金地鼠前下丘腦可以誘發(fā) 一種特殊的刻板癥側(cè)腹標(biāo)記行為(Ferris等，Science，224，521-523 (1984) ；Albers和 Ferris, Regulatory Peptides,12,257-260 (1985) ；Ferris 等，European Journal of Pharmacology, 154,153-159 (1988)) 0隨后進(jìn)行刺激，通過清潔、舔和梳理外側(cè)腹部的大 分泌脂質(zhì)腺引起所述行為。清潔側(cè)腹腺的發(fā)作可能非常強(qiáng)烈，以至側(cè)腹區(qū)域變得亂蓬蓬 并且沾滿唾液。在清潔后，地鼠表現(xiàn)出側(cè)腹標(biāo)記行為(一種涉及嗅覺交流的氣味標(biāo)記 ^T 為)(Johnston, Physio. Behav. ,51,437-448(1985) ；Ferris 等，Physio. Behav. ，40， 661-664 (1987))，拱起背部，靠著任何垂直表面強(qiáng)烈摩擦腹側(cè)腺。后葉加壓素誘導(dǎo)性側(cè)腹 標(biāo)記行為通常在微量注射后1分鐘內(nèi)誘發(fā)(Ferris等，Science, 224, 521-523 (1984)) 0該 行為是后葉加壓素特異性的，微量注射其它神經(jīng)肽、刺激性氨基酸以及兒茶酚胺均不能引 起側(cè)腹標(biāo)記行為(Ferris 等，Science, 224，521-523 (1984) ；Albers 和 Ferris, Regulatory Peptides, 12, 257-260 (1985))。此外，側(cè)腹標(biāo)記行為對(duì)后葉加壓素V1受體是特異性的， 因?yàn)樗鲂袨楸籚1受體拮抗劑選擇性抑制并且被V1受體激動(dòng)劑選擇性活化(Ferris等， Neuroscience Letters,55,239-243(1985) ；Albers 等，Journal of Neuroscience,6, 2085-2089(1986) ；Ferris等，European Journal of Pharmacology，154，153-159(1988))。所有地鼠為成年雄性黃金地鼠(Mesocricetus auratus)，體重約為160g。地鼠接 受立體定位手術(shù)，在行為測(cè)試前讓其恢復(fù)。讓Plexiglas 籠中的地鼠保持在反向光循環(huán)條 件下(14h光，IOh黑暗，在19:00開燈)，任意進(jìn)食和飲水。立體定位手術(shù)在戊巴比妥麻醉下進(jìn)行。立體定位坐標(biāo)為前因前1. 1mm，正中矢狀 縫側(cè)面1.8mm(與垂直線成8°角)，硬腦膜下4. 5mm。壓尺放置在耳間線水平。將單向26 號(hào)導(dǎo)向插管降低到所述位置，用牙科粘固粉固定在頭顱。將導(dǎo)向插管用33號(hào)充填器閉合， 但比導(dǎo)管插管延伸1mm。用于微量注射的內(nèi)部插管比導(dǎo)向插管延長3. Omm達(dá)到下丘腦前部。給倉鼠微量注射ΙμΜ 150nL后葉加壓素。后葉加壓素以與200mM、20mM、2mM受試 化合物的混合物形式或單獨(dú)形式溶于溶媒二甲亞砜中使用。后葉加壓素和受試化合物都溶 于100%二甲亞砜中。所有注射都在下丘腦前部。對(duì)在干凈籠中的倉鼠的腹側(cè)標(biāo)記行為計(jì) 分10分鐘。本發(fā)明的另一方面是聯(lián)合用于治療強(qiáng)迫癥、攻擊性疾病或抑郁癥的血清素再吸收 抑制劑使用式I化合物?？捎米餮逅卦傥找种苿┑幕衔锇ǖ幌抻谑惺鄣姆魍?N-甲基-3_(對(duì)三氟甲基苯氧基)-3_苯基丙基胺)為鹽酸鹽形 式，是其兩種旋光對(duì)映體的外消旋混合物。美國專利4，314，081是早期的有關(guān)該化合物的 文獻(xiàn)。Robertson等，J. Med. Chem.，31，1412(1988)，公開了氟西汀的R和S旋光對(duì)映體的分離方法，并且證實(shí)它們作為血清素?cái)z取抑制劑的活性相互類似。在本文中，術(shù)語“氟西汀” 是指其任何酸加成鹽或游離堿，并且包括外消旋混合物或者任一的R和S旋光對(duì)映體；通常給予的度洛西汀(N-甲基-3-(l-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺)為其鹽酸 鹽并且為(+)對(duì)映異構(gòu)體。美國專利4，956，388首先公開該化合物，證實(shí)了它具有很好藥 效。本文使用的術(shù)語“度洛西汀”是指所述分子的任何酸加成鹽或游離堿；文拉法辛為文獻(xiàn)已知的，其合成方法和作為血清素和去甲腎上腺素吸收抑制劑的 活性在美國專利4，761，501中公開。文拉法辛在該文獻(xiàn)中為化合物A ；米那普侖(N，N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯基環(huán)丙烷甲酰胺)在美國專利 4，478，836中公開，在該專利的實(shí)施例4中制備了米那普侖。專利中介紹該化合物為抗抑郁 劑。Moret等，Neuropharmacology，24，1211-19(1985)，描述了作為血清素和去甲腎上腺素 再吸收抑制劑的藥理學(xué)活性；西酞普蘭(1-[3_( 二甲基氨基)丙基]-l-(4-氟苯基)-1，3_ 二氫-5-異苯并呋 喃腈)作為血清素再吸收抑制劑在美國專利4，136，193中公開。其藥理學(xué)由Christensen 等(Eur. J. Pharmacol.，41，153 (1977))公開，對(duì)抑郁癥的臨床效果的報(bào)道參見Dufour等， Int. Clin. Psychopharmaco 1.，2，225 (1987)以及 Timmerman 等，同上，239 ；氟伏沙明(5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊酮0-(2_氨基乙基)肟) 由美國專利4，085，225公開。關(guān)于該藥物的科技文章已經(jīng)在以下文獻(xiàn)中公開=Claassen 等，Brit. J. Pharmacol.，60，505 (1977) ；De Wilde 等，J. Affective Disord. ,4,249(1982)； Benfield 等，Drugs，32，313 (1986)；帕羅西汀(反式-(-)-3-[(1，3_苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)甲 基]-4_(4-氟苯基)哌啶)可參見美國專利3，912，743和4，007，196。以下文獻(xiàn)中報(bào)道 了它的藥物活性Lassen，Eur. J. Pharmacol. , 47, 351 (1978) ；Hassan 等，Brit. J. Clin. Pharmacol. , 19,705(1985) ；Laursen 等，Acta Psychiat. Scand. ,71,249(1985) ；Battegay 等，Neuropsychobiology, 13,31 (1985)；美國專利4，536，518公開的血清素再吸收抑制劑舍曲林((1S-順式)_4_(3，4_ 二 氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘基胺鹽酸鹽)在市場(chǎng)上作為抗抑郁劑銷售。 所有以上涉及的專利都通過弓I用結(jié)合到本文。本發(fā)明這方面的輔助治療是通過任何可在體內(nèi)同時(shí)提供有效濃度的后葉加壓素 Vla拮抗劑以及血清素再吸收抑制劑的方式給予各化合物完成。所有有關(guān)化合物都可口服 并且通常口服用藥，優(yōu)選如此口服附加的聯(lián)合藥物。它們可以一起以單一劑型用藥，或者可 以分開給藥。本發(fā)明此方面提供有效降低后葉加壓素濃度的作用，這是給予后葉加壓素Vla拮 抗劑并給予血清素再吸收抑制劑后觀測(cè)到的效果。本發(fā)明此方面特別適合用于治療抑郁癥 和強(qiáng)迫癥。這樣的疾病可能常常對(duì)僅用血清素再吸收抑制劑的治療產(chǎn)生耐藥性。方法實(shí)施例3.人催產(chǎn)素結(jié)合作用和功能分析相信本發(fā)明化合物為催產(chǎn)素藥物?？少徺I獲得治療用途的催產(chǎn)素制劑和大量催產(chǎn) 素激動(dòng)劑。在最近幾年，已經(jīng)開發(fā)出具有抗子宮收縮獲性的催產(chǎn)素拮抗劑，并且對(duì)其用于治 療早產(chǎn)和痛經(jīng)的效果進(jìn)行了評(píng)估(Pavo等，J.Med· Chem.，37，255-259 (1994) ；Akerlund等， Br. J. Obstet. Gynaecol.，94，1040-1044(1987) ；Akerlund 等，Br. J. Obstet. Gynaecol.，86,484-487(1979))。對(duì)催產(chǎn)素拮抗劑阿托西班進(jìn)行了臨床研究，結(jié)果與安慰劑相比有更顯 著的早產(chǎn)收縮抑制作用(Goodwin 等，Am. J. Obstet. Gynecol.，170，474 (1994))。人催產(chǎn)素受體已經(jīng)被克隆和表達(dá)(Kimura等，Nature，356，526-529 (1992))，確定 保藏號(hào)為X64878。為了證明本發(fā)明化合物對(duì)人催產(chǎn)素受體的親和力，用在293細(xì)胞表達(dá)人 催產(chǎn)素受體的細(xì)胞系(以下稱為OTR細(xì)胞系)進(jìn)行結(jié)合研究，基本上按照Morel等(Nature， 356,523-526(1992))介紹的方法進(jìn)行。293細(xì)胞系是永久系的原代人胚胎腎細(xì)胞，其是用 剪切后的人腺病毒5型DNA轉(zhuǎn)化的細(xì)胞。被命名為ATCCCRL-1533。OTR細(xì)胞系在含10%胎牛血清、2mM L-谷酰胺、200 μ g潮霉素(Sigma，St. Louis， M0，USA)禾口 250μ g/ml G418 (Gibco,Grand Island，NY，USA)的DMEM(Delbecco' s Modified Essential Medium, Sigma, St. Louis, M0, USA)中生長。為了制備膜，OTR 在 20 個(gè)轉(zhuǎn)瓶中 生長至融合。用無酶細(xì)胞分離培養(yǎng)基(Specialty Media, Lavallette, NJ, USA)分離細(xì)胞， 以3200rpm離心15min。將沉淀重新懸浮于40mLTris-HCl (三[羥基甲基]氨基甲烷鹽酸 鹽)緩沖溶液(50mM，ρΗ 7. 4)，用 Tekmar Tissumizer (Cincinnatti, OH USA)均菜 lmin。 以40，OOOx g離心懸浮液lOmin。將沉淀同上重新懸浮和離心。最后的沉淀懸浮于80mL Tris 7.4緩沖溶液，在-801以41^的等分試樣貯存。用于分析時(shí)，各等分試樣重新懸浮于 分析緩沖液，稀釋至375 μ g蛋白/mL。通過BCA分析(Pierce, Rockford，IL, USA)檢測(cè)蛋 白濃度。分析緩沖溶液為50mM Tris-HCl (三[羥基甲基]氨基甲烷鹽酸鹽)、5mM MgCl2和 0. 牛血清白蛋白，ρΗ 7.4。結(jié)合分析的放射性配體為[3H]催產(chǎn)素([酪氨酰-2，6-3H]催 產(chǎn)素，48. 5Ci/mmol, DuPont NEN, Boston, MA, USA)。加入試劑順序?yàn)?195 μ L 分析緩沖液， 200yL含OTR膜(75 μ g蛋白)的緩沖溶液、5 μ L受試試劑的二甲亞砜(DMSO)溶液或僅 有DMS0、100y L含[3H]催產(chǎn)素的分析緩沖液(終濃度1. OnM)。在室溫下溫育1小時(shí)。用 Brandel細(xì)胞收獲器(Gaithersburg，MD, USA)通過Whatman GF/B玻璃纖維濾膜過濾，將 已結(jié)合的放射性配體與游離的配體分離，所述濾膜預(yù)先用0. 3%聚環(huán)乙亞胺浸潤2h。濾膜 用冰冷的50mM Tris-HCKpH 7.7，25°C )洗滌，將濾膜圈置于閃爍小瓶，然后向小瓶中加入 5mL Ready Protein Plus 閃爍液，用液體閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。所有溫育一式三份，劑量抑制 曲線包括完全結(jié)合、非特異性結(jié)合(100 μ M催產(chǎn)素，Sigma, St. Louis, MO, USA)以及含IC5tl 的6種或7種濃度的受試試劑。完全結(jié)合通常為約1，OOOcpm，非特異性結(jié)合約200cpm。通 過非線性最小乘方曲線擬合至4個(gè)參數(shù)的邏輯模型計(jì)算IC5tl值。部分式I化合物已被證實(shí) 對(duì)催產(chǎn)素受體具有親和力?？捎脦追N生物測(cè)定方法檢測(cè)對(duì)催產(chǎn)素受體具有親和力的化合物的激動(dòng)或拮抗特 征。美國專利5，373，089介紹了一種這樣的測(cè)定方法，通過引用結(jié)合到本文。所述生物測(cè)定 方法源自Sawyer等(Endocrinology，106，81 (1980))介紹的方法，后一方法又基于Holton 的報(bào)道(Brit. J. Pharmacol.，3，328 (1948))。Schild (Brit. J. Pharmacol.，2，189(1947)) 介紹了 PA2評(píng)價(jià)的分析計(jì)算方法。分析方法1.動(dòng)物-自然發(fā)情期的未交配大鼠(Holtzman)的一片1. 5cm子宮組織用于分析。2.緩沖液/分析浴_所用緩沖液為Mimsicks。此緩沖液包含0. 5mM Mg2+。在緩 沖液中連續(xù)通入95%氧/5%二氧化碳?xì)怏w使得ρΗ 7.4。分析浴的溫度為37°C。使用IOmL分析浴，它有用于保持溫度的水夾套以及用于加入和移出緩沖液的入口和出口。3.多種波動(dòng)描記器/傳感器_將分析用子宮組織片固定在一端并連接至另一端 的Statham Strain Gauge Force Transducer，傳感器再連接到監(jiān)測(cè)收縮的79型Grass Polygraph。4.分析方案(a)讓子宮組織在分析浴中平衡1小時(shí)，每隔15分鐘用新的緩沖液洗滌。整個(gè)平 衡期間保持Ig的張力。(b)首先用IOnM催產(chǎn)素刺激組織使組織適應(yīng)，然后用4mM氯化鉀(KCl)檢測(cè)最大 收縮反應(yīng)。(c)然后繪制催產(chǎn)素的累積劑量反應(yīng)曲線，用相當(dāng)于最大反應(yīng)的約80%的催產(chǎn)素 濃度評(píng)價(jià)PA2的拮抗作用。(d)使子宮組織與催產(chǎn)素(Calbiochemical，San Diego, CA)接觸1分鐘，然后洗 凈。間隔三分鐘后加入下一劑量的激動(dòng)劑或拮抗劑。在測(cè)試拮抗劑后，加入激動(dòng)劑前間隔5 分鐘。加入激動(dòng)劑1分鐘。用7P10Grass Integrator對(duì)所用的反應(yīng)積分。一種等于80% 最大反應(yīng)的催產(chǎn)素濃度用于測(cè)試拮抗作用。使用三種不同拮抗劑濃度，其中兩種濃度將減 少激動(dòng)劑的反應(yīng)少于50%，一種濃度將減少所述反應(yīng)大于50% (理想的關(guān)系為25%、50% 和75% )。各個(gè)劑量拮抗劑的重復(fù)三次得到三點(diǎn)分析數(shù)據(jù)。(e) PA2的計(jì)算-計(jì)算拮抗劑的劑量反應(yīng)(DR)比例，通過繪制Log (DR-I)對(duì)Log(拮 抗劑濃度)得到Schild' s Plot。通過最小平方回歸分析計(jì)算所繪制的線。PA2*回歸線 與Log(DR-I)縱座標(biāo)的0點(diǎn)的交叉點(diǎn)的拮抗劑濃度。PA2為負(fù)的Log(將減少一半激動(dòng)劑反 應(yīng)的拮抗劑濃度)。大家熟知催產(chǎn)素在分娩和泌乳中的激素作用。催產(chǎn)素激動(dòng)劑可用于臨床誘導(dǎo)泌 乳；誘導(dǎo)或加速分娩；調(diào)節(jié)產(chǎn)后子宮弛緩和出血；在剖腹產(chǎn)手術(shù)后或其它子宮手術(shù)期間引 起子宮收縮；以及誘發(fā)治療性流產(chǎn)。在神經(jīng)中樞系統(tǒng)起神經(jīng)遞質(zhì)作用的催產(chǎn)素在中樞功 能表達(dá)方面也具有重要作用，例如所述中樞功能有母性行為、性行為(包括陰莖勃起、脊 柱前凸和交配行為)、打呵欠、耐受性和依賴性機(jī)制、進(jìn)食、清潔、心血管調(diào)節(jié)以及體溫調(diào)節(jié) (Argiolas 禾口 Gessa，Neuroscience and Biobehavioral Reviews，15，217-231 (1991))。催 產(chǎn)素拮抗劑作為藥物具有以下的治療作用延遲或預(yù)防早產(chǎn)；或?yàn)榱瞬扇∑渌委煷胧┒?暫減慢或抑制分娩。方法實(shí)施例4.速激肽受體結(jié)合分析相信本發(fā)明化合物為速激肽藥物。速激肽為具有共同酰胺化羧基末端序列的肽家 族。盡管直到70年代初期才對(duì)其純化以及確定一級(jí)序列，但是P物質(zhì)是此家族分離出的第 一種肽。在1983和1984年之間，幾個(gè)研究小組報(bào)道分離出兩種新的哺乳動(dòng)物速激肽，現(xiàn)在 命名為神經(jīng)激肽A(也稱為K物質(zhì)、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽1和神經(jīng)激肽α)和神經(jīng)激肽B(也稱為神 經(jīng)調(diào)節(jié)肽K和神經(jīng)激肽β)。關(guān)于上述發(fā)現(xiàn)的綜述參見J. Ε. Maggio，P印tides，6 (增刊3)， 237-243(1985)。速激肽廣泛分布于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)。從神經(jīng)釋放后，它們產(chǎn)生各種生物學(xué)作 用，在大多數(shù)情況下，其作用取決于在靶細(xì)胞膜上表達(dá)的特異性受體的活化作用。許多非神 經(jīng)組織也產(chǎn)生速激肽。哺乳動(dòng)物的速激肽P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B通過三種主要的受體亞型起作用，三種受體亞型分別為NK-I、NK-2和NK-3。這些受體在各種器官中存在。此外，相信P物質(zhì)參與疼痛感覺(包括偏頭痛性疼痛和關(guān)節(jié)炎性疼痛)的神經(jīng)傳 遞。這些肽還涉及胃腸疾病和胃腸道疾病(例如炎性腸病)。速激肽還涉及在以下討論的 許多疾病中起一定作用。鑒于存在大量與速激肽過量有關(guān)的疾病，開發(fā)的速激肽受體拮抗劑將用于這些臨 床疾病。最早的速激肽受體拮抗劑為肽衍生物。由于它們的代謝不穩(wěn)定性，這些拮抗劑被證 明其藥學(xué)功效有限。最近的出版物介紹了新型非肽基速激肽受體拮抗劑，通常它們比更早 的速激肽受體拮抗劑類型具有更高的口服生物利用度和代謝穩(wěn)定性。這樣的更新的非肽基 速激肽受體拮抗劑的例子可在以下文獻(xiàn)中找到歐洲專利公開591，040A1，1994年4月6日 公開；PCT 公開 WO 94/01402，1994 年 1 月 20 日公開；PCT 公開 WO 94/04494，1994 年 3 月 3 日 公開；PCT 公開 WO 93/011609，1993 年 1 月 21 日公開，PCT 公開 W094/26735，1994 年 11 月 24 日公開?？捎糜谠u(píng)價(jià)速激肽受體拮抗劑的分析方法在本領(lǐng)域中眾所周知。參見例如J. Jukic 等，Life Sciences，49，1463-1469(1991) ；N. Kucharczyk 等，Journal of Medicinal Chemistry,36,1654-1661(1993) ；N. Rouissi等，Biochemical and Biophysical Research Communications,176，894-901(1991)。方法實(shí)施例5. NK-I受體結(jié)合分析采用D. G. Payan 等(Journal of Immunology, 133，3260-3265 (1984))公開的方案 的修改方案進(jìn)行放射性受體結(jié)合分析。在此分析中，在遞增競(jìng)爭(zhēng)者濃度存在下，IM9細(xì)胞的 等分試樣(IxlO6細(xì)胞/管，補(bǔ)充10%胎牛血清的RPMI 1604培養(yǎng)基)用20pM125I_標(biāo)記的 P物質(zhì)在4°C溫育45分鐘。IM9細(xì)胞系是被充分表征的細(xì)胞系，很容易從出版物獲得。參見例如Armals of the New York Academy of Science，190，22卜234 (1972) ；Nature(London)，251， 443-444(1974) ；Proceedings of the National Academy of Sciences(USA),71, 84-88(1974)。將這些細(xì)胞在補(bǔ)充了 50 μ g/mL硫酸慶大霉素和10%胎牛血清的RPMI 1640
常規(guī)培養(yǎng)。通過玻璃纖維濾膜收獲系統(tǒng)過濾中止反應(yīng)，使用的濾膜預(yù)先用0. 聚環(huán)乙亞胺 浸潤20分鐘。被標(biāo)記的P物質(zhì)的特異性結(jié)合在20nM未標(biāo)記配體存在下檢測(cè)。方法實(shí)施例6. NK-2受體結(jié)合分析CH0-hNK_2R細(xì)胞是源自CHO用人NK-2受體變換的細(xì)胞系，每個(gè)細(xì)胞表達(dá)約 400，000個(gè)這樣的受體，裝于75cm2燒瓶或轉(zhuǎn)瓶的CH0-hNK_2R細(xì)胞在補(bǔ)充10%胎牛血清的 基本成分培養(yǎng)基(α改進(jìn))中生長。人ΝΚ-2受體的基因序列參見N. P. Gerard等，Journal of Biological Chemistry，265，20455-20462(1990)。為了制備膜，將30個(gè)融合轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)物通過如下方法分離用IOml不含鈣和 鎂的Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌各個(gè)轉(zhuǎn)瓶，然后加入IOml無酶細(xì)胞分離 溶液(PBS基底，Specialty Media, Inc.)。在加入15分鐘后，匯集分離的細(xì)胞，用臨 床離心機(jī)以1，000RPM離心lOmin。如下制備膜用Tekmar 勻漿器將懸浮于300mL 50mMTris緩沖液(pH 7. 4)中的細(xì)胞沉淀均漿10-15秒，隨后用Beckman JA-14 轉(zhuǎn)鼓以 12，000RPM(20，OOOxg)離心30min。沉淀再按照上述步驟洗滌一次，將最后的沉淀重新懸浮 于100-120mL 50mM Tris緩沖液(pH 7. 4)，以4ml等分試樣在-70°C冷凍貯藏。此制劑的蛋白濃度為2mg/mL。對(duì)于受體結(jié)合分析，將4-mL等分試樣的CH0-hNK_2R膜制劑懸浮于40mL分析緩沖 液(50mM Tris, pH 7. 4，3mM氯化錳，0. 02%牛血清白蛋白(BSA)和4 μ g/mL胰凝乳蛋白酶 抑制劑)。每個(gè)樣品使用200yL勻漿(40yg蛋白)。放射性配體為[125I]碘代組氨酰-神 經(jīng)激肽 A (New England Nuclear, NEX-252)，2200Ci/mmol。以 20nCi/100 μ L 在分析緩沖液 中制備所述配體；分析的終濃度為20ρΜ。用IyM麝香蛸素檢測(cè)非特異性結(jié)合。用麝香蛸 素的從0. 1到IOOOnM的10種濃度得到標(biāo)準(zhǔn)濃度反應(yīng)曲線。將所有的樣品和標(biāo)準(zhǔn)樣品加入溶于10 μ L 二甲亞砜(DMSO)的培養(yǎng)物中進(jìn)行篩選 (一種劑量)或者加入溶于5 μ LDMSO的培養(yǎng)物中進(jìn)行IC5tl檢測(cè)。獲得培養(yǎng)物的試劑加入順 序?yàn)?90或195 μ L分析緩沖液、200 μ L勻漿、10或5 μ L樣品的DMSO溶液、100 μ L放射性 配體。將樣品在室溫下溫育1小時(shí)，然后用細(xì)胞收獲器通過濾膜過濾，濾膜預(yù)先用含0. 5% BSA的50mM Tris緩沖液(pH 7. 7)浸潤2小時(shí)。將濾膜用約3mL 5OmM冷Tris緩沖液(pH 7.7)洗滌3次。然后將濾膜圈沖壓到12x 75mm聚苯乙烯管，用、計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。速激肽受體拮抗劑可用于治療許多具有過量速激肽特征的臨床疾病。這些臨床 疾病包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如焦慮癥、抑郁癥、精神病和精神分裂癥；神經(jīng)變性疾病，例 如癡呆(包括阿耳茨海默氏型老年癡呆、阿耳茨海默氏病、AIDS相關(guān)性癡呆和Down氏綜 合征)；脫髓鞘病，例如多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化和其它神經(jīng)病理學(xué)疾病(例如外周 神經(jīng)病(例如糖尿病性和化療誘導(dǎo)性神經(jīng)病)、帶狀皰疹后神經(jīng)痛和其它神經(jīng)痛)；急性和 慢性呼吸道阻塞疾病，例如成人呼吸困難綜合征、支氣管肺炎、支氣管痙攣、慢性支氣管炎、 drivercough和哮喘；炎性疾病，例如炎性腸病、牛皮癬、纖維組炎、骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎；肌與骨骼系統(tǒng)的疾病，例如骨質(zhì)疏松癥；變態(tài)反應(yīng)，例如濕疹和鼻炎；過敏癥，例如毒 葛；眼科疾病，例如結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎等；皮膚病例如接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹和 其它濕疹樣皮炎；成癮性疾病，例如酗酒；壓力相關(guān)性身體障礙；反射交感性營養(yǎng)不良，例 如肩/手綜合征；輕度抑郁癥；有害免疫反應(yīng)，例如移植組織的排斥反應(yīng)和免疫增強(qiáng)或抑制 相關(guān)性疾病(例如全身性紅斑狼瘡)；內(nèi)臟神經(jīng)控制相關(guān)性胃腸障礙或疾病，例如潰瘍性結(jié) 腸炎、克羅恩氏病、嘔吐和應(yīng)激性腸綜合征；膀胱功能障礙，例如膀胱逼尿肌反射亢進(jìn)和失 禁；動(dòng)脈粥樣硬化；纖維組織形成和膠原病，例如硬皮病和嗜曙紅細(xì)胞性肝片吸蟲??；良性 前列腺肥大的刺激性癥狀；血管舒張和血管痙攣疾病引起的血流障礙，例如心絞痛、偏頭痛 和雷諾氏病；疼痛或傷害性知覺，例如歸咎于任何上述疾病或與其相關(guān)的疼痛或傷害性知 覺，尤其是偏頭痛的疼痛傳遞。NK-I拮抗劑可用于治療疼痛，尤其是慢性疼痛，例如神經(jīng)病性疼痛、手術(shù)后疼痛和 偏頭痛、關(guān)節(jié)炎相關(guān)性疼痛、癌癥相關(guān)性疼痛、慢性下背痛、從集性頭痛、皰疹神經(jīng)痛、幻肢 疼痛、中樞性痛、牙痛、神經(jīng)病性疼痛、阿片樣物質(zhì)耐藥性疼痛、內(nèi)臟痛、手術(shù)性疼痛、骨損傷 性疼痛、分娩期間的疼痛、燒傷(包括曬傷)性疼痛、產(chǎn)后疼痛、咽痛和泌尿生殖器管道相關(guān) 性疼痛(包括膀胱炎)。除了疼痛以外，NK-I拮抗劑尤其可用于治療和預(yù)防尿失禁；良性前列腺肥大的刺 激性癥狀；胃腸道的運(yùn)動(dòng)性障礙，例如應(yīng)激性腸綜合征；急性和慢性呼吸道阻塞疾病，例如 支氣管痙攣、支氣管肺炎、哮喘和成人呼吸困難綜合征；動(dòng)脈粥樣硬化；炎性疾病，例如炎 性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)原性炎癥、過敏、鼻
77炎、咳嗽、皮膚炎、蕁麻疹、牛皮癬、結(jié)膜炎、嘔吐、刺激誘導(dǎo)性瞳孔縮小；組織移植排斥反應(yīng)； 細(xì)胞因子化學(xué)治療等引起的血漿外滲；脊髓損傷；中風(fēng)；大腦中風(fēng)(局部缺血)；阿耳茨海 默氏??；帕金森氏?。欢喟l(fā)性硬化；肌萎縮性側(cè)索硬化；精神分裂癥；焦慮癥；抑郁癥。NK-2拮抗劑可用于治療尿失禁、支氣管痙攣、哮喘、成人呼吸困難綜合征、胃腸道 的運(yùn)動(dòng)性障礙(例如應(yīng)激性腸綜合征)和疼痛。除以上適應(yīng)征外，本發(fā)明化合物還可用于治療嘔吐，包括急性、延遲性或期待性嘔 吐，例如化療、放射、毒素、妊娠、前庭疾病、運(yùn)動(dòng)、手術(shù)、偏頭痛和顱內(nèi)壓差異引起的嘔吐。最 特別的是式I化合物可用于治療抗腫瘤(細(xì)胞毒素)藥物引起的嘔吐，所述抗腫瘤藥物包 括癌癥化療常規(guī)使用的抗腫瘤藥物。這樣的化療藥物實(shí)例包括烷基化劑，例如氮芥、乙烯亞胺化合物、磺酸烷基酯以及 其它具有烷基化作用的化合物(例如亞硝基脲、順鉬和達(dá)卡巴嗪)；抗代謝物，例如葉酸、嘌 呤或嘧啶拮抗劑；有絲分裂抑制劑，例如長春花屬生物堿以及鬼白毒素的衍生物；細(xì)胞毒 素抗生素。化療藥物的具體實(shí)例在文獻(xiàn)中有介紹，例如D J Stewart ,NAUSEA AND VOMITING RECENT RE SEARCH AND CLINICAL ADVANCES, (J. Kucharczyk 等主編，1991)，ρ 177-203。 通常使用的化療藥物包括順鉬、達(dá)卡巴嗪(DTIC)、放線菌素D、雙氯乙基甲胺(氮芥)、鏈佐 星、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀(BCNU)、羅氮芥(CCNU)、阿霉素、柔紅霉素、丙卡巴胼、絲裂霉素、阿 糖孢苷、依托泊苷、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、長春花鹼、長春新堿、博萊霉素和苯丁酸氮芥。 R. J. Gralla 等，Cancer Treatment Reports，68，163-172 (1984)。式I化合物還可用于治療放射(包括例如治療癌癥時(shí)的放療)或放射病引起的嘔 吐；以及用于治療手術(shù)后惡心和嘔吐。雖然可以無需配制直接給予本發(fā)明方法使用的化合物，但是通常本發(fā)明化合物以 包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和至少一種活性成分的藥用組合物形式給藥。這些組合物可以 通過各種途徑給藥，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和鼻內(nèi)給藥。本發(fā)明方法使用 的許多化合物以注射組合物和口服組合物使用都有效。這樣的組合物按照藥學(xué)領(lǐng)域眾所周 知的方法制備，并且包含至少一種活性化合物。參見例如REMINGTON' S PHARMACEUTICAL SCIENCES,(第 16 版，1980)。在制備本發(fā)明使用的組合物中，活性成分通常與賦形劑混合，用賦形劑稀釋或者 封閉在可以成為膠囊、小藥囊、紙容器或其它容器形式的載體內(nèi)。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時(shí)， 它可以為固體、半固體或液體材料，它作用活性成分的溶媒、載體或介質(zhì)。因此，組合物可以 為如下形式片劑、丸劑、散劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿齊U、 氣溶膠(為固體或在液體介質(zhì)中)、軟膏劑(例如包含高達(dá)10%重量的活性化合物)、軟質(zhì) 和硬質(zhì)明膠膠囊、栓劑、無菌注射溶液劑和無菌包裝的散劑。在制備制劑中，可能需要研磨活性化合物以獲得合適的粒徑，然后與其它成分混 合。如果活性化合物基本不溶，通常將其研磨至粒徑小于200目。如果活性化合物基本為 水溶性，通常通過研磨調(diào)節(jié)粒徑以使其在制劑中基本均勻分布，研磨為例如約40目。合適的賦形劑的部分例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿 拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、 水、糖漿和甲基纖維素。另外，制劑還可包括潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鎂和礦質(zhì)油；潤濕劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑，例如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；調(diào)味劑。 本發(fā)明組合物可通過本領(lǐng)域已知的方法配制為這樣的制劑在給予患者后，提供快速、持續(xù) 或延遲釋放的活性成分。組合物優(yōu)選配制為單位劑型，各個(gè)劑量包含約0. 05至約lOOmg、更常見為約1. 0至 約30mg活性成分。術(shù)語“單位劑型”是指適合人類患者和其它哺乳動(dòng)物的單位劑量的完全 分散單元，各單元包含經(jīng)計(jì)算產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)以及合適的藥學(xué)賦形 劑。通常，本發(fā)明活性化合物在很寬的劑量范圍內(nèi)有效。例如，每天的劑量通常在約 0. 01至約30mg/kg體重。在治療成人時(shí)，尤其優(yōu)選的劑量范圍為約0. 1至約15mg/kg/day， 為單劑量或分劑量。但是，應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明化合物的實(shí)際給予量將由主治醫(yī)師根據(jù)相 關(guān)的詳細(xì)情況確定，包括所治療的疾病、所選的給藥途徑、實(shí)際給予的一種或多種化合物、 個(gè)體患者的年齡、體重和反應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重程度，因此，上述劑量范圍不是對(duì)本發(fā)明 范圍的任何限制。在某些情況下，劑量水平低于前述范圍的下限可能更合適，而在另外的情 況下，可使用更大的劑量而不會(huì)引起副作用，前提條件是這樣的更大的劑量首先分為若干 小劑量用于一天的給藥。制劑實(shí)施例1.制備包含以下成分的硬質(zhì)明膠膠囊劑 混合340mg的以上成分并填充到硬質(zhì)明膠膠囊。制劑實(shí)施例2.用以下成分制備片劑 將所有成分混合后壓制成片劑，每片重240mg。制劑實(shí)施例3.制備包含以下成分的無水粉末吸入制劑 將活性混合物與乳糖混合，將混合物加入無水粉末吸入裝置。制劑實(shí)施例4.如下制備片劑，每片包含30mg活性成分 將活性成分、淀粉和纖維素通過20目U. S.篩，充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮的溶 液與所得粉末混合，然后將其通過16目U. S.篩。將如此產(chǎn)生的顆粒在50-60°C干燥，然后 通過16目U. S.篩。然后將預(yù)先通過30目U. S.篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加 入以上顆粒中，在混合后將其用制片機(jī)壓制為每片120mg的片劑。制劑實(shí)施例5.如下制備包含40mg藥物的膠囊劑 將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過20目U.S.篩，然后以150mg的數(shù)量填充到硬質(zhì)明膠膠囊。制劑實(shí)施例6.如下制備包含25mg活性成分的栓劑 活性成分通過60目U. S.篩，將其懸浮于預(yù)先用最少必須熱量熔融的飽和脂肪酸 甘油酯中。然后將混合物傾入額定2. Og的栓劑模具，讓其冷卻。制劑實(shí)施例7.每5. Oml劑量含50mg藥物的混懸劑如下制備 將藥物、蔗糖和黃原膠混合，通過10目U. S.篩，然后與預(yù)先制備的微晶纖維素和 羧甲基纖維素鈉的水溶液混合。將苯甲酸鈉、調(diào)味劑和顏料用部分水稀釋，在攪拌下加入。 然后加入足量的水獲得所需體積。制劑實(shí)施例8.含15mg藥物的膠囊劑如下制備 將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過20目U.S.篩，然后以425mg的數(shù) 量填充到硬質(zhì)明膠膠囊。制劑實(shí)施例9.靜脈內(nèi)制劑可以如下制備 制劑實(shí)施例10.
局部制劑可以如下制備
加熱白凡士林至熔化?；旌弦后w石蠟和乳化蠟，攪拌直至溶解。加入活性成分，連 續(xù)攪拌直至分散。然后將混合物冷卻為固體。制劑實(shí)施例11.含IOmg活性成分的舌下或含服片劑可以如下制備 連續(xù)攪拌將甘油、水、檸檬酸鈉、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起，保持溫 度為約90°C。當(dāng)聚合物溶入溶液后，將所得溶液冷卻至約50-55°C，緩慢混合藥物。將均勻 混合物傾入惰性材料制備的模中，產(chǎn)生厚度為約2-4mm的含藥物的擴(kuò)散基質(zhì)。再將此擴(kuò)散 基質(zhì)切成合適大小的單個(gè)片劑。本發(fā)明方法使用的另一種優(yōu)選制劑采用透皮給藥裝置(“貼劑”)。這樣的透皮貼 劑可以用于以控制量提供連續(xù)或間斷輸注本發(fā)明化合物。制備和使用用于給予藥物的透皮 貼劑在本領(lǐng)域中眾所周知。參見例如美國專利5，023，252，1991年6月11日公開，通過引 用結(jié)合到本文。這樣的貼劑可以制備用于連續(xù)、脈動(dòng)給藥或按照要求給藥。常常希望或需要將藥用組合物直接或間接引入大腦。直接技術(shù)通常涉及將給藥導(dǎo) 管放置到宿主的心室系統(tǒng)以繞過血腦屏障。一種這樣的可移植給藥系統(tǒng)用于將生物因子轉(zhuǎn) 移到身體的特定解剖學(xué)區(qū)域，美國專利5，011，472介紹了這樣的給藥系統(tǒng)，將其通過引用 結(jié)合到本文。通常優(yōu)選間接技術(shù)，它常常涉及將親水藥物轉(zhuǎn)化為脂溶性藥物或前體藥物來配制 組合物，從而提供藥物潛效。潛效通常如下實(shí)現(xiàn)封閉藥物上存在的羥基、羰基、硫酸酯和伯 胺基團(tuán)使得藥物具有更大的脂溶性并且可運(yùn)輸穿過血腦屏障?；蛘?，可以通過動(dòng)脈內(nèi)輸注 可以暫時(shí)打開血腦屏障的高滲溶液增強(qiáng)親水性藥物的給予。用于給予本發(fā)明方法使用的化合物的制劑類型可能取決于所使用的具體化合物、 給藥途徑和化合物要求的藥動(dòng)學(xué)特征類型以及患者的狀態(tài)。雖然在前面的說明書中對(duì)本發(fā)明作了具體說明和描述，但是這樣的說明和描述被 認(rèn)為是示例性的，而不是限制性的，應(yīng)當(dāng)理解僅僅說明和描述了示例性的實(shí)施方案，但是要 求保護(hù)它們的所有屬于本發(fā)明實(shí)質(zhì)的變化或改進(jìn)。
8權(quán)利要求
一種具有下式結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽其中n為整數(shù)0 2；A為XNH 或R5XN ；A′為X′NH 或R5′X′N ；R2為氫或C1 C6烷基；R3為選自以下的結(jié)構(gòu)R4為C1 C6烷基、C2 C6烯基、C2 C6炔基、C3 C8環(huán)烷基、C3 C9環(huán)烯基、檸檬烯基、蒎烯基、C1 C3鏈烷?；⑷芜x取代的芳基、任選取代的芳基(C1 C4烷基)、任選取代的芳基(鹵代C1 C4烷基)、任選取代的芳基(烷氧基C1 C4烷基)、任選取代的芳基(C2 C4烯基)、任選取代的芳基(鹵代C2 C4烯基)或任選取代的芳基(C2 C4炔基)；X選自以下的基團(tuán)C1 C6烷基、C3 C8環(huán)烷基、(C1 C4烷氧基) (C1 C4烷基)、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1 C4烷基)、任選取代的芳基(C3 C7環(huán)烷基)、任選取代的茚滿 1 基、任選取代的茚滿 2 基、任選取代的1，2，3，4 四氫萘 1 基、任選取代的1，2，3，4 四氫萘 2 基、雜環(huán)Y、Y (C1 C4烷基)、R7R8N 和R7R8N (C2 C4烷基)；和R5選自以下的基團(tuán)羥基、C1 C6烷基、C1 C4烷氧基羰基和芐基；或者R5和X與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的任選取代的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述雜環(huán)任選被R10、R12、R7R8N 或R7R8N (C1 C4烷基)取代；X′選自以下的基團(tuán)C1 C6烷基、C3 C8環(huán)烷基、(C1 C4烷氧基) (C1 C4烷基)、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1 C4烷基)、任選取代的芳基(C3 C7環(huán)烷基)、任選取代的茚滿 1 基、任選取代的茚滿 2 基、任選取代的1，2，3，4 四氫萘 1 基、任選取代的1，2，3，4 四氫萘 2 基、雜環(huán)Y′、Y′ (C1 C4烷基)、R7′R8′N 和R7′R8′N (C2 C4烷基)；和R5′選自以下的基團(tuán)羥基、C1 C6烷基、C1 C4烷氧基羰基和芐基；或者R5′和X′與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的任選取代的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述雜環(huán)任選被R10、R12′、R7′R8′N 或R7′R8′N (C1 C4烷基)取代；其中雜環(huán)Y和雜環(huán)Y′各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎寧環(huán)基；其中所述嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎寧環(huán)基任選在N位被C1 C4烷基或任選取代的芳基(C1 C4烷基)取代；R7為氫或C1 C6烷基；且R8為C1 C6烷基、C3 C8環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基(C1 C4烷基)；或者R7和R8與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述哌嗪基或高哌嗪基任選在N位被R12取代；R7′為氫或C1 C6烷基；和R8′為C1 C6烷基、C3 C8環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基(C1 C4烷基)；或者R7′和R8′與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述哌嗪基或高哌嗪基任選在N位被R12′取代；R10和R11各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)氫、C1 C6烷基、C3 C8環(huán)烷基、C1 C4烷氧基羰基、C1 C5鏈烷酰氧基、芐氧基、苯甲酰氧基、二苯基甲氧基、三苯基甲氧基、任選取代的芳基和任選取代的芳基(C1 C4烷基)；其中C1 C6烷基或C3 C8環(huán)烷基任選被選自以下的取代基單取代羥基、保護(hù)的羧基、氨基甲酰基、硫代芐基和C1 C4硫代烷基；且其中所述芐氧基或所述苯甲酰氧基的芐基任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、氨基甲?；?、氨基、單(C1 C4烷基)氨基、二(C1 C4烷基)氨基、C1 C4烷基磺?；被拖趸?；R12和R12′各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)氫、C1 C6烷基、C3 C8環(huán)烷基、C1 C4烷氧基羰基、任選取代的芳氧基羰基、任選取代的芳基(C1 C4烷基)和任選取代的芳酰基；其中任選的芳基取代基選自C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、C1 C4烷硫基、羥基、硝基、鹵代、羧基、氰基、C1 C4鹵代烷基、C1 C4鹵代烷氧基、氨基、甲酰胺基、氨基、單(C1 C4烷基)氨基、二(C1 C4烷基)氨基、C1 C4烷基磺?；被磺疤釛l件是當(dāng)A為單取代的氨基且整數(shù)n為0時(shí)，則A′不為苯氨基、取代的苯氨基、芐基氨基或取代的芐基氨基。FSA00000192100800011.tif,FSA00000192100800012.tif
1. 一種具有下式結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽其中 η為整數(shù)0-2 ； A 為 XNH-或 R5XN-； A'為 X' NH-或 R5' X' N-; R2為氫或C1-C6烷基； R3為選自以下的結(jié)構(gòu)R4為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C9環(huán)烯基、檸檬烯基、菔烯基、 C1-C3鏈烷?；?、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)、任選取代的芳基(鹵代 C1-C4烷基)、任選取代的芳基(烷氧基C1-C4烷基)、任選取代的芳基(C2-C4烯基)、任選取 代的芳基(鹵代C2-C4烯基)或任選取代的芳基(C2-C4炔基)；X選自以下的基團(tuán)=C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)、任選取 代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)、任選取代的芳基(C3-C7環(huán)烷基)、任選取代的茚 滿-1-基、任選取代的茚滿-2-基、任選取代的1，2，3，4-四氫萘-1-基、任選取代的1，2，3， 4-四氫萘-2-基、雜環(huán) Y、Y- (C1-C4 烷基)、R7R8N-和 R7R8N- (C2-C4 烷基)；和R5選自以下的基團(tuán)輕基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基和芐基；或者R5和X與所連接 的氮原子一起構(gòu)成選自以下的任選取代的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基；其 中所述雜環(huán)任選被R1Q、R12、R7R8N-或R7R8N- (C1-C4烷基)取代；X'選自以下的基團(tuán)=C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)、任選取 代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)、任選取代的芳基(C3-C7環(huán)烷基)、任選取代的茚 滿-1-基、任選取代的茚滿-2-基、任選取代的1，2，3，4-四氫萘-1-基、任選取代的1，2，3， 4_ 四氫萘-2-基、雜環(huán) Y'、V -(C1-C4 烷基)、R7' R8' N-和 R7' R8' N_(C2_C4 烷基)； 和R5'選自以下的基團(tuán)輕基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基和芐基；或者R5'和Γ與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的任選取代的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和高哌嗪 基；其中所述雜環(huán)任選被R1Q、R12' >R7' R8' N-或R7' R8' N-(C1-C4烷基)取代；其中雜環(huán)Y和雜環(huán)ν各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶 基、哌嗪基、高哌嗪基或奎寧環(huán)基；其中所述嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或 奎寧環(huán)基任選在N位被C1-C4烷基或任選取代的芳基(C1-C4烷基)取代； R7為氫或C1-C6烷基；且R8為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基(C1-C4烷基)；或者 R7和R8與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪 基和高哌嗪基；其中所述哌嗪基或高哌嗪基任選在N位被R12取代； R7'為氫或C1-C6烷基；和R8' SC1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基(C1-C4烷基)；或者 R7'和R8'與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、 哌嗪基和高哌嗪基；其中所述哌嗪基或高哌嗪基任選在N位被R12'取代；R10和R11各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基X1-C4烷氧基羰基、C1-C5 鏈烷酰氧基、芐氧基、苯甲酰氧基、二苯基甲氧基、三苯基甲氧基、任選取代的芳基和任選取 代的芳基(C1-C4燒基)；其中C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基任選被選自以下的取代基單取代羥基、保護(hù)的羧基、氨 基甲?；?、硫代芐基和C1-C4硫代烷基；且其中所述芐氧基或所述苯甲酰氧基的芐基任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基 取代=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、氨基甲酰基、氨基、單(C1-C4烷基)氨基、 二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基磺?；被拖趸籖12和R12'各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基^1-C4烷氧基羰基、任 選取代的芳氧基羰基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)和任選取代的芳?；黄渲腥芜x的芳基取代基選自=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羥基、硝基、鹵代、 羧基、氰基X1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、氨基、甲酰胺基、氨基、單(C1-C4烷基)氨基、 二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基磺?；被?前提條件是當(dāng)A為單取代的氨基且整數(shù)η為0時(shí)，則A'不為苯氨基、取代的苯氨基、芐基氨基或取 代的芐基氨基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A為ΧΝΗ-。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中A為R5XN-；其中R5選自以下的基團(tuán)羥基、C1-C6烷 基、C1-C4烷氧基羰基和芐基；其中X選自以下基團(tuán)=C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C1-C4烷氧 基)-(C1-C4烷基)、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)、任選取代的芳基(C3-C7 環(huán)烷基)、任選取代的茚滿-1-基、任選取代的茚滿-2-基、任選取代的1，2，3，4_四氫 萘-1 -基、任選取代的1，2，3，4-四氫萘-2-基、雜環(huán)Y、Y- (C1-C4烷基)、R7R8N-和R7R8N- (C2-C4 焼基)ο
4.權(quán)利要求1的化合物，其中A為R5XN-,其中R5和X與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自 以下的任選取代的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述雜環(huán)任選被R"1、 R12、R7R8N-或 R7R8N- (C1-C4 烷基)取代。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R5和X與所連接的氮原子一起構(gòu)成在4位任選被以下基 團(tuán)取代的哌啶基輕基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)羰基、(羥基 (C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基)、R7R8N-, R7R8N-(C1-C4烷基)、二苯基甲基、任選取代的芳基、 任選取代的芳基(C1-C4烷基)或哌啶-ι-基(C1-C4烷基)。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中R5和X與所連接的氮原子一起構(gòu)成在4位任選被以下基 團(tuán)取代的哌嗪基=C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)、 α -甲基芐基、N-(C1-C5烷基)乙酰胺-2-基、N-(C3-C8環(huán)烷基)乙酰胺_2_基、R7R8N-或 (C1-C4烷氧基)羰基。
7.權(quán)利要求4的化合物，其中R5和X與所連接的氮原子一起構(gòu)成在4位任選被以下基 團(tuán)取代的高哌嗪基=C1-C4烷基、芳基或芳基(C1-C4烷基)。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中A為R5XN-,其中R5和X與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自 以下的雜環(huán)吡咯烷酮基、哌啶酮基、2_(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基、1，2，3，4_四氫 異喹啉-2-基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中A'為X'ΝΗ-。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中A'為R5'X' N-;其中R5'選自以下基團(tuán)輕基、C1-C6 烷基、C1-C4烷氧基羰基和芐基；X'選自以下基團(tuán)=C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C1-C4烷氧 基)-(C1-C4烷基)、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)、任選取代的芳基(C3-C7 環(huán)烷基)、任選取代的茚滿-1-基、任選取代的茚滿-2-基、任選取代的1，2，3，4_四氫 萘-1-基、任選取代的1，2，3，4_四氫萘-2-基、雜環(huán)Y'、V - (C1-C4烷基)、R7' R8' N-和 R7' R8' N-(C2-C4 烷基)。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中A'為R5'X' N-，其中R5'和X'與所連接的氮原子 一起構(gòu)成選自以下的任選取代的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述雜 環(huán)任選被 R1。、R12 ‘、R7 ‘ R8' N-或 R7 ‘ R8' N- (C1-C4 烷基)取代。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R5'和X'與所連接的氮原子一起構(gòu)成在4位任選被 以下基團(tuán)取代的哌啶基輕基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C「C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)羰基、 (羥基(C1-C4 烷氧基))-((「(；烷基)、R7‘ R8' N-、R" R8' N-K1-C4 烷基)、二苯基甲基、 任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)或哌啶-1-基(C1-C4烷基)。
13.權(quán)利要求11的化合物，其中R5'和X'與所連接的氮原子一起構(gòu)成在4位任選被 以下基團(tuán)取代的哌嗪基=C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4 烷基)、α-甲基芐基、N-(C1-C5烷基)乙酰胺-2-基、N-(C3-C8環(huán)烷基)乙酰胺_2_基、 R7' R8' N-或(C1-C4烷氧基)羰基。
14.權(quán)利要求11的化合物，其中R5'和X'與所連接的氮原子一起構(gòu)成在4位任選被 以下基團(tuán)取代的高哌嗪基=C1-C4烷基、芳基或芳基(C1-C4烷基)。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中A'為R5'X' Ν-，其中R5'和X'與所連接的氮原子 一起構(gòu)成選自以下的雜環(huán)吡咯烷酮基、哌啶酮基、2_(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基、 1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基。
16.權(quán)利要求2的化合物，其中A'為X'NH-;其中X'選自以下基團(tuán)雜環(huán)Y'、 Y' -(C1-C4 烷基)、R7' R8' N-和 R7' R8' N-(C2-C4 烷基)。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中X選自以下基團(tuán)任選取代的芳基(C1-C4烷基)、任選 取代的芳基(C3-C7環(huán)烷基)、雜環(huán)Y、Y- (C1-C4烷基)、R7R8N-和R7R8N- (C2-C4烷基)。
18.權(quán)利要求2的化合物，其中A'為R5'X' N-，其中R5'和X'與所連接的氮原子一 起構(gòu)成選自以下的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述雜環(huán)任選被R"1、 R12' ,R7' R8' N-或 R7' R8' N-(C1-C4 烷基)取代。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中X選自以下基團(tuán)任選取代的芳基(C1-C4烷基)、任選 取代的芳基(C3-C7環(huán)烷基)、雜環(huán)Y、Y- (C1-C4烷基)、R7R8N-和R7R8N- (C2-C4烷基)。
20.權(quán)利要求2的化合物，其中A'為X'NH-或R5' X' N_;n為1。
21.權(quán)利要求2的化合物，其中A'為X'NH-或R5' X' N-;n為2。
22.權(quán)利要求9的化合物，其中A為XNH-；其中X選自以下基團(tuán)雜環(huán)Y、Y-(C1-C4烷 基)、R7R8N-和 R7R8N- (C2-C4 烷基)。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中X'選自以下基團(tuán)任選取代的芳基(C1-C4烷基)、任選 取代的芳基(C3-C7 環(huán)烷基)、雜環(huán) Y'、r -(C1-C4 烷基)、R7' R8' N-和 R7' R8' N-(C2-C4 焼基)ο
24.權(quán)利要求9的化合物，其中A為R5XN-,其中R5和X與所連接的氮原子一起構(gòu)成 選自以下的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述雜環(huán)任選被R1(l、R12'、 R7R8N-或 R7R8N-(C1-C4 烷基)取代。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中X'選自以下基團(tuán)任選取代的芳基(C1-C4烷基)、任選 取代的芳基(C3-C7 環(huán)烷基)、雜環(huán) Y'、r -(C1-C4 烷基)、R7' R8' N-和 R7' R8' N-(C2-C4 焼基)ο
26.權(quán)利要求9的化合物，其中A為XNH-或R5XN-;n為1。
27.權(quán)利要求9的化合物，其中A為XNH-或R5XN-;n為2。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中A為R5XN-,其中R5和X與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自 以下的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述雜環(huán)任選被R1(l、R12、R7R8N-或 R7R8N-(C1-C4 烷基)取代；A'為R5' X' N-，其中R5'和X'與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的雜環(huán) 吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述雜環(huán)任選被R1(l、R12'、R7' R8' N-或 R7' R8' N-(C1-C4 烷基)取代。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中η為1。
30.權(quán)利要求28的化合物，其中η為2。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為任選取代的芳基(C1-C4烷基)、任選取代的芳基 (C2-C4烯基)或任選取代的芳基(C2-C4炔基)。
32.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為以下結(jié)構(gòu)
33.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為氫。
34.權(quán)利要求1的化合物，其中A為R5XN-,其中R5和X與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自 以下的雜環(huán)吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；其中所述雜環(huán)任選被以下基團(tuán)取代=C1-C6烷基、 C3-C8環(huán)烷基、R7R8N-、R7R8N-(C「C4烷基)、任選取代的芳基或任選取代的芳基(c「c4烷基)。
35.權(quán)利要求1的化合物，其中A為XNH-，其中X為任選取代的芳基(C1-C4烷基)。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中R4為任選取代的芳基(C1-C4烷基)、任選取代的芳基(C2-C4烯基)或任選取代的芳基 (C2-C4 炔基)；R3為以下結(jié)構(gòu) R2為氫。
37.權(quán)利要求36的化合物，其中A'為X'NH-，其中X'為任選取代的芳基(C1-C4烷 基)、雜環(huán) Y'、V _(C「C4 烷基)、R7' R8' N-或 R7' R8' N-(C2-C4 烷基)。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中X'為R7'R8' N-或R7' R8' N_(C2_C4烷基)。
39.權(quán)利要求37的化合物，其中X'為雜環(huán)Y'或Y'-(C1-C4烷基)，其中所述雜環(huán)Y' 選自以下的基團(tuán)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和高哌嗪基，其中所述雜環(huán)在N位任選 被任選取代的芳基(C1-C4烷基)取代。
40.權(quán)利要求37的化合物，其中整數(shù)η為1。
41.權(quán)利要求37的化合物，其中R8'選自以下基團(tuán)=C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基和芳基 (C1-C4 焼基)ο
42.權(quán)利要求37的化合物，其中R7'和R8'與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的雜 環(huán)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和高哌嗪基，其中所述哌嗪基或高哌嗪基在4位任選 被以下基團(tuán)取代(C1-C4烷基)、(C3-C8環(huán)烷基)或芳基(C1-C4烷基)。
43.權(quán)利要求36的化合物，其中A'為R5'X' N-。
44.權(quán)利要求43的化合物，其中R5'為芳基(C1-C4烷基)，X'選自以下的基團(tuán)任選 取代的芳基(C1-C4 烷基)、雜環(huán) Y'、Y' -(C1-C4 烷基)、R7' R8' N-和 R7' R8' N-(C2-C4 焼基)ο
45.權(quán)利要求43的化合物，其中R8'選自以下基團(tuán)=C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基和芳基 (C1-C4 焼基)ο
46.權(quán)利要求43的化合物，其中R7'和R8'與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的雜 環(huán)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和高哌嗪基，其中所述哌嗪基或高哌嗪基在4位任選 被以下基團(tuán)取代(C1-C4烷基)、(C3-C8環(huán)烷基)或芳基(C1-C4烷基)。
47.權(quán)利要求43的化合物，其中R5'和X'與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的 雜環(huán)吡咯烷-ι-基、哌啶-ι-基、哌嗪-ι-基和高哌嗪-ι-基；其中所述雜環(huán)被以下基團(tuán) 取代=C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)Y'、 V -(C1-C4 烷基)、R7' R8' N-、R7' R8' N-(C1-C4 烷基)或 R7' R8' N-C (0) - (C1-C4 烷 基)。
48.權(quán)利要求43的化合物，其中R5'和X'與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自哌啶-1-基 和哌嗪-ι-基的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被以下基團(tuán)取代=C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、任選取代的 芳基(C1-C4 烷基)、R7 ‘ R8' N-或 R7 ‘ R8' N- (C1-C4 烷基)。
49.權(quán)利要求48的化合物，其中R7'和R8'與所連接的氮原子一起構(gòu)成選自以下的雜 環(huán)吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和高哌嗪基，其中所述哌嗪基或高哌嗪基在4位任選 被以下基團(tuán)取代(C1-C4烷基)、(C3-C8環(huán)烷基)或芳基(C1-C4烷基)。
50.權(quán)利要求43的化合物，其中R5'和X'與所連接的氮原子一起構(gòu)成哌嗪-1-基，其 中所述哌嗪-ι-基被以下基團(tuán)取代=C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或芳基(C1-C4烷基)。
51.權(quán)利要求43的化合物，其中整數(shù)η為1。
52.權(quán)利要求43的化合物，其中整數(shù)η為2。
53.一種藥用制劑，該制劑包含權(quán)利要求1-52中任一項(xiàng)的化合物以及藥學(xué)上可接受的 載體、稀釋劑或賦形劑。
54.權(quán)利要求1-52中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療需要治療的哺乳動(dòng)物的對(duì)后葉 加壓素Vla受體拮抗作用敏感的疾病狀態(tài)的藥物中的應(yīng)用。
55.權(quán)利要求54的應(yīng)用，其中所述疾病狀態(tài)選自早產(chǎn)、痛經(jīng)、疼痛、炎性腸病、充血性 心力衰竭、血栓形成、強(qiáng)迫癥、攻擊性疾病、焦慮癥、抑郁癥、精神病、精神分裂癥、癡呆、嘔吐 及它們的組合。
全文摘要
本發(fā)明介紹了新的2-(氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基)鏈烷雙酸衍生物以及2-(氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基)烷氧基鏈烷酸衍生物用于治療對(duì)后葉加壓素V1a受體拮抗作用敏感的疾病狀態(tài)的用途。
文檔編號(hào)A61P17/06GK101921267SQ20101022694
公開日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2002年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月12日
發(fā)明者C·D·G·吉約恩, G·A·科佩爾, M·J·米勒, N·D·海因德爾, R·F·小布倫斯 申請(qǐng)人:阿澤范藥品公司