專利名稱：二氮雜螺衍生物及其在制備預防和/或治療高血壓的藥物中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新型二氮雜螺衍生物，更具體地，本發明涉及適用作預防或治療循環系統疾病例如高血壓、腎炎、中風以及代謝疾病比如糖尿病等的藥物。
背景技術：
血管緊張素(Angiotensin)，亦稱血管收縮素、血管張力素，是一種寡肽類激素，是腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system)的重要組成部分。血管緊張素能引起血管收縮，升高血壓。血管緊張素原(Angiotensinogen)是一種主要由肝臟持續合成并釋放入血液循環的α-2球蛋白。它屬于絲氨酸蛋白酶抑制物超家族(serine protease inhibitors, serpin) 0血管緊張素I (Angiotensin I)由腎素作用于血管緊張素原形成。腎素是由腎球旁細胞分泌的，腎素能催化血管緊張素原亮氨酸與纈氨酸間的肽鍵水解產生十肽血管緊張素I。血管緊張素I經血管緊張素轉化酶(Angiotensin Converting Emzyme,ACE)剪切 C-末端兩個氨基酸殘基而形成血管緊張素II (Angiotensin II，AngII)。血管緊張素II是一種可通過內分泌(endocrine)、自分泌(autocrine)/旁分泌(paracrine)以及胞內分泌 (intracrine)而發揮作用的激素。血管緊張素II的收縮血管作用是去甲腎上腺素的40倍，是已知天然存在升壓物質中作用最強激素之一，它有強烈的縮血管及促血管增生作用，能促使血管形成動脈粥樣硬化，促使腎上腺皮質分泌醛固酮，增加水鈉潴留，降低血鉀；抑制腎臟腎素釋放，促進前列腺素的釋放，增加腎小管對Na+的重吸收；使大腦和垂體分泌精氨酸加壓素(AVP)和促腎上腺皮質激素(ACTH)興奮交感神經釋放去甲腎上腺素，使血壓升高；對心臟使心肌收縮加強，引起心室肥厚和重塑；它可使緩激肽分解加快。血管緊張素II對周身每個系統及每個器官均有作用，但主要對血壓和腎功能，它在很短的時間內即可使血管收縮、醛固酮分泌、 緩肽分解加快使血壓升高。血管緊張素II通過與各種組織細胞膜上的特異性受體結合發揮其作用。血管緊張素II受體有4種亞型，其中I型受體(ATI R)主要分布在人體的血管、心臟、腎臟、腦等部位，主要功能有縮血管、潴鈉、抑制腎素分泌、激活交感神經系統，與心肌肥大、纖維化、心律失常等有關，即有心血管、腎臟和中樞神經系統的作用，在心衰的發生發展中起重要作用。 已知的血管緊張素II作用都是通過ATl受體所介導的，刺激心肌組織的細胞生長及正性變時變力效應、刺激血管平滑肌細胞分裂增殖、收縮血管平滑肌、刺激交感神經增加神經遞質的釋放、刺激血管加壓素及醛固酮分泌釋放、控制攝水及尿鈉排泄。當血管緊張素II和I型受體結合后使G蛋白激活絡氨酸激酶，絡氨酸激酶可激活磷脂酶C(PLC)，PLC使磷脂酰肌醇的磷酸二脂鍵裂解而生成三磷酸肌醇(IP； )和甘油二酯 (DG)，從而激活細胞內兩條信號傳導路，一條是IP3促使細胞內貯存的Ca2+釋放，從而引起細胞內游離鈣升高，與PG —起激活蛋白激酶(CPKC)，引起細胞的蛋白質合成；另一條信號傳導路是通過蛋白激酶的級聯放大，激活絲裂原繳活的蛋白激酶(MAPK)，MAH(進入細胞核內促進許多原癌基因的表達，進一步促進細胞的分裂和增生。這兩條通路之間不僅相互配合，還同其它分子以更為復雜途徑相互作用；激活PLA2產生花生四磷酸；激活PLD產生磷脂酸和磷脂膽堿；激活電壓依從性Ca2+通道；激活JAK-STAT通路；抑制腺苷酸環化酶的活性等。ATII受體拮抗劑主要通過阻滯1型ATII受體(ATI)而起到舒張血管和降壓作用。 與ACEI (血管緊張素轉換酶抑制劑)相比，其對RAS系統的阻滯作用更特異、更完全；并且不引起緩激肽堆積，因此，ATII受體拮抗劑可以是治療循環系統疾病例如高血壓等的有效藥物。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種新型的二氮雜螺衍生物，以提供在臨床上更為有效的預防或治療循環系統疾病例如高血壓的藥物。為解決以上技術問題，本發明采取如下技術方案具有通式(I)的二氮雜螺衍生物
權利要求
1.具有通式(I)的二氮雜螺衍生物
2.根據權利要求1所述的二氮雜螺衍生物，其特征在于η為2或3。
3.根據權利要求1所述的二氮雜螺衍生物，其特征在于 為式(II)或式(III)表示的基團，且Ra為式(a-Ι)表示的基團，式(a-Ι)中代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、 叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或叔丁氧基；或者，Ra為式(a-幻表示的基團，式 (a-2)中，Rn2代表氫，I N3代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基；或者，Ra為式(a_6)表示的基團，式(a_6)中，代表氫，代表甲基、乙基、正丙基或異丙基；或者，Ra為式(a_7)表示的基團，式(a_7)中Y代表甲基、乙基或丙基。
4.根據權利要求3所述的二氮雜螺衍生物，其特征在于其為下列化合物中的一種
5.根據權利要求1所述的二氮雜螺衍生物，其特征在于所述二氮雜螺衍生物為下式 表示的化合物
6.根據權利要求1所述的二氮雜螺衍生物，其特征在于其為可藥用鹽形式。
7.權利要求1至6中任一項所述的二氮雜螺衍生物用于制備血管緊張素II受體拮抗劑的用途。
8.權利要求1至6中任一項所述的二氮雜螺衍生物在制備預防或治療高血壓的藥物中的用途。
9.含有權利要求1至6中任一項所述的二氮雜螺衍生物的藥物組合物。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于其為血管緊張素II受體拮抗劑。
全文摘要
本發明涉及一種新型的二氮雜螺衍生物及其在制備預防和/或治療高血壓的藥物中的用途。本發明二氮雜螺衍生物是較為理想的血管緊張素II受體拮抗劑，為AT1競爭性拮抗作用，可作為一種良好的降壓藥物，具備有效降壓作用和靶器官保護作用，而且耐受性良好，副作用小。
文檔編號A61K31/4184GK102329304SQ20101022411
公開日2012年1月25日 申請日期2010年7月12日 優先權日2010年7月12日
發明者朱惠霖, 殷建明 申請人:蘇州波銳生物醫藥科技有限公司