用于治療糖尿病的組合物和方法

專利名稱：用于治療糖尿病的組合物和方法
用于治療糖尿病的組合物和方法本申請是申請日為2004年12月20日、優(yōu)先權(quán)日分別為2003年12月19日和2004 年7月27日的中國專利申請第200480041497. 6號(hào)的分案申請。相關(guān)申請的交叉對照本申請要求2003年12月19日提交的美國臨時(shí)申請序號(hào)60/531，119和2004年 7月27日提交的美國臨時(shí)申請序號(hào)60/591，709的利益。技術(shù)領(lǐng)域和
背景技術(shù)：
糖尿病是一種不能治愈的慢性疾病。當(dāng)前，約18，200，000人或者美國人口的 6. 3%患有糖尿病。盡管已經(jīng)診斷了約一千三百萬個(gè)病例，但是估計(jì)有5，200, 000人不知道 他們患有糖尿病。作為2000年疾病致死的第六位主要原因，估計(jì)糖尿病每年花費(fèi)美國衛(wèi)生 保健系統(tǒng) 132 億美元。NationalDiabetes Information Clearinghouse，NIH Publication No. 04-3892，2003年11月。與糖尿病有關(guān)的比經(jīng)濟(jì)代價(jià)更嚴(yán)重的是生活質(zhì)量的下降、嚴(yán)重 的健康并發(fā)癥/后果，和與糖尿病有關(guān)的死亡。每年有約12，000到24，000個(gè)新增病例，糖尿病是20-74歲成年人中失明新病例 的主要原因。糖尿病還是腎終末期疾病的主要原因，造成每年約44%的新病例。僅在2001 年，就有約42，800人由于糖尿病而開始治療腎終末期疾病(腎衰竭)。約60-70%的糖尿病 患者有輕微到嚴(yán)重形式的糖尿病神經(jīng)損害，其在嚴(yán)重形式中，可以導(dǎo)致下肢截肢。實(shí)際上， 60%以上的非創(chuàng)傷性下肢截肢是對糖尿病患者進(jìn)行的。在2002-2003年，對糖尿病患者進(jìn) 行約82，000例非創(chuàng)傷性下肢截肢。糖尿病患者患中風(fēng)的可能性高2到4倍。此外，患有糖 尿病的成年人比沒有糖尿病的成年人的心臟病死亡率高約2到4倍。糖尿病是一組特征是高血糖水平的疾病，其由胰島素產(chǎn)生缺陷、胰島素作用缺陷 或者兩者引起。因?yàn)樘悄虿￠L達(dá)數(shù)年都不能診斷出來，所以許多人僅在患有糖尿病的威脅 生命的并發(fā)癥之一后才知道他們患有糖尿病。盡管糖尿病的病因仍然未知，但是公認(rèn)遺傳 和環(huán)境因素，如肥胖和缺少鍛煉都是重要的因素。當(dāng)身體的免疫系統(tǒng)破壞產(chǎn)生激素胰島素(其調(diào)節(jié)血糖水平)的胰細(xì)胞時(shí)，發(fā)生一 組糖尿病-I型糖尿病(或者胰島素依賴性糖尿病或者幼年型糖尿病)。I型糖尿病通常在 兒童和青年人中發(fā)生；然而該疾病發(fā)作可以在任何年齡發(fā)生。I型糖尿病占糖尿病的所有 診斷病例的約5到10%。I型糖尿病的危險(xiǎn)因素包括自身免疫、遺傳和環(huán)境因素。診斷為 I型糖尿病的個(gè)體需要每天通過注射或者泵遞送胰島素。另一組糖尿病——2型糖尿病(或者非胰島素依賴性糖尿病或者成年型糖尿病) 是身體不能足夠或者適當(dāng)?shù)乩靡葝u素導(dǎo)致的代謝疾病。該疾病通常以抗胰島素性開始， 在抗胰島素性中細(xì)胞不能正確地使用胰島素，并且隨著胰島素的需求升高，胰腺逐漸失去 產(chǎn)生胰島素的能力。2型糖尿病是該疾病的最常見的形式，占糖尿病的90-95%。由于老年 美國人增加，和較大的肥胖癥患病率和久坐的生活方式，2型糖尿病接近流行比例。妊娠糖尿病指在孕婦中診斷的一種形式的葡萄糖耐受不良。在懷孕期間，妊娠糖 尿病需要治療以正?；赣H血糖水平來避免嬰兒中的并發(fā)癥?；加腥焉锾悄虿〉囊欢ò俜?比(5-10%)的婦女在懷孕后患有2型糖尿病?；加腥焉锾悄虿〉膵D女在以后的5-10年中患糖尿病的機(jī)會(huì)為20-50%。高胰島素血癥指胰細(xì)胞過量產(chǎn)生胰島素。通常，由于抗胰島素性導(dǎo)致高胰島素血 癥，其是由細(xì)胞對胰島素作用的抗藥性定義的疾病。如上面定義的抗胰島素性是這樣的狀 態(tài)/病癥，其中正常量的胰島素產(chǎn)生低于正常的生物(代謝)反應(yīng)。例如，在胰島素治療的 糖尿病患者中，不論何時(shí)胰島素的治療劑量超過正常人中的胰島素分泌速率，都認(rèn)為存在 抗胰島素性。受損的葡萄糖穩(wěn)態(tài)(或者代謝)指這樣的狀況，其中血糖水平比正常個(gè)體中更高 但是不是足夠高而不能歸為糖尿病。認(rèn)為有兩類將來的糖尿病和心血管疾病的危險(xiǎn)因素。 當(dāng)2小時(shí)口服葡萄糖耐受試驗(yàn)后葡萄糖水平為140到199mg/dl時(shí)，發(fā)生受損的葡萄糖耐量 降低(IGT)。IGT是2型糖尿病的主要危險(xiǎn)因素并且存在于約11%成年人中，或者約2千萬 美國人中。約40-45% 65歲或65歲以上的人患有2型糖尿病或者IGT。當(dāng)8小時(shí)的禁食血 漿葡萄糖試驗(yàn)后葡萄糖水平大于110但是小于126mg/dl時(shí)，發(fā)生受損的禁食葡萄糖(ire)。高血糖癥是糖尿病的常見特征，由肝臟和外周組織的葡萄糖利用降低和肝臟產(chǎn)生 葡萄糖增加導(dǎo)致。葡糖激酶(GK)是肝臟和胰腺細(xì)胞中的主要葡萄糖磷酸化酶，在調(diào) 節(jié)血糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起重要作用。顯然，在2型糖尿病(Caro，J. F.等人，Hormone metabolic Res.，27 ； 19-22，1995)和一些糖尿病動(dòng)物模型中(Barzilai, N.和 Rossetti，L.J.Biol. Chem.，268 :25019_25025，1993)該酶的水平降低。已經(jīng)提出了許多藥物組合物和方法用于治療和/或治愈糖尿病。例如，減輕糖尿 病中高血糖癥的一種方法包括增加肝臟GK活性(VanSchaftingen，E.等人，Adv. Enzyme Regul. 32 :133-148，1992)。涉及轉(zhuǎn)基因糖尿病小鼠的研究已經(jīng)表明增加的GK拷貝數(shù)導(dǎo) 致增加的肝臟葡萄糖代謝和降低血漿葡萄糖水平(Ferre，T.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 7225-7230 (1996a)和 FASEB J.，10 :1213-1218，(1996b) ；Niswender, K. D.等人， J. Biol. Chem.，272 :22570_22575 (1997))，表明增加肝臟GK在減輕糖尿病中高血糖癥是有 效的。此外，Hariharan，N.等人(Diabetes 46 11-16 (1997))已經(jīng)闡明增加肝臟GK改善 葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)和導(dǎo)致轉(zhuǎn)基因小鼠中體重減輕。多個(gè)研究小組已經(jīng)闡明葡糖激酶調(diào)節(jié)蛋白(“GKRP”)結(jié)合肝細(xì)胞核中的GK并且可 以因此在體內(nèi)發(fā)揮功能以調(diào)節(jié)GK活性(Brown,K. S.等人，Diabetes 46 179-186，1997 ；De la Iglesia, N.等人，F(xiàn)EBS Left. 456 :332_338，1999 ；Fernandez-Novell, J. M.等人，F(xiàn)EBS Left. 459 -.211-214,1999) Cherrington 和同事(Shiota，M.等人，Diabetes 47 :867_873， 1998)在實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)闡明了在體內(nèi)環(huán)境中該機(jī)制的相關(guān)性。在這些研究中，少量果糖(其在 肝臟中轉(zhuǎn)化成果糖-1-磷酸從而將增加游離GK)顯著增加了凈肝臟葡萄糖利用，類似于在 從禁食到喂食狀態(tài)過渡中看到的。美國專利號(hào)5，714，519 (下文中稱作’ 519專利)公開了在一天中以預(yù)定間隔施 用panthethine (見權(quán)利要求1_18 ；5欄，6_15行)或者半胱胺(見權(quán)利要求19-27，5欄， 16-22行)控制高胰島素血癥或者抗胰島素性的方法。不幸的是，在’519專利中公開的一些 劑量的panthethine或者半胱胺(例如，500mg半胱胺)對人是有毒的。實(shí)際上，此類劑量 的半胱胺或panthethine還可以導(dǎo)致不希望的胃腸癥狀，如增加的酸排出量或者甚至潰瘍 (Srivastava,P. K. &L. Field, “ Organic disulfides and related substances. 38. Some disulfide and trisulfide sulfinate salts as antiradiation drugs, 〃 JMed Chem,18(8) :798-802(1975))。此外，如’ 519專利教導(dǎo)的，對于施用必須的特定時(shí)間無助于患者 對治療方案的依從性。半胱胺本身不是非常穩(wěn)定的化合物。通常，半胱胺當(dāng)施用于身體時(shí)非?？斓叵?(幾分鐘)。因此，對于制備穩(wěn)定形式的半胱胺將是關(guān)鍵的，所述穩(wěn)定形式的半胱胺將在目 的區(qū)域被身體正確代謝以達(dá)到最佳治療效果。當(dāng)前用于降低血糖的兩種藥理學(xué)形式是降血糖(抗-糖尿病)劑和胰島素。胰島 素置換當(dāng)前通過注射完成并且基于糖尿病中缺少胰島素或者胰島素作用的限制。口服抗糖 尿病劑在化學(xué)上與胰島素?zé)o關(guān)并且它們的降糖機(jī)制與直接胰島素置換的作用不同。根據(jù)糖 尿病個(gè)體的需要，口服降糖劑和胰島素當(dāng)前在治療上單獨(dú)使用或者相互協(xié)同使用。一些個(gè) 體用一種以上的口服治療劑，用或者不用胰島素得到最佳治療。由于前面的原因，需要糖尿病的新的治療性治療；尤其用于消除或者減輕與糖尿 病相關(guān)的癥狀。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明簡述主題發(fā)明提供了治療糖尿病的組合物和方法，該組合物和方法減輕了通常與用于 治療糖尿病的常規(guī)治療劑相關(guān)的許多不需要的副作用。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了 獨(dú)特的組合物和方法，它們用于治療和/或預(yù)防糖尿病和糖尿病相關(guān)的癥狀以及預(yù)防或者 延緩糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥、狀況或者疾病的發(fā)展。本發(fā)明提供了組合物，其包含半胱胺化合物和已知在糖尿病治療中有效的至少一 種額外的治療劑(下文中稱作“額外治療劑”)。在本文中特別例證的是同時(shí)施用半胱胺化 合物和至少一種額外治療劑以預(yù)防或者治療糖尿病；和/或減小或消除與糖尿病相關(guān)的至 少一種并發(fā)癥的嚴(yán)重性、強(qiáng)度和/或持續(xù)時(shí)間，而減輕通常與單獨(dú)施用所述額外治療劑有 關(guān)的不需要的副作用。本發(fā)明的組合物和方法在降低血糖水平方面尤其有效。本文定義的治療劑指技術(shù)人員已知的適宜用于治療糖尿病和糖尿病相關(guān)癥狀的 那些治療劑或者治療方案。治療劑的實(shí)例包括，但不限于，基于基因的藥物化合物；胰島素； 磺脲類(例如，格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、甲苯磺丁脲、chlorpropramide)；胰島素促 分泌劑(例如，瑞格列奈、納格列奈)；a-葡糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖、米格列醇)； 雙胍(例如，二甲雙胍)；和噻唑烷二酮類(例如，羅格列酮、piaglitazone)；氯茴苯酸類和 D-苯丙氨酸。這些可利用的治療劑許多年來基本未變，當(dāng)它們單獨(dú)施用(例如，不同時(shí)施用 半胱胺化合物)時(shí)已經(jīng)認(rèn)識(shí)到它們的局限。在使用方法中，在糖尿病診斷前或診斷后將半胱胺化合物與至少一種額外治療劑 同時(shí)施用于患者以治療糖尿病或者糖尿病相關(guān)癥狀。在相關(guān)實(shí)施方案中，將半胱胺化合物 與選自基于基因的藥物化合物、胰島素、磺脲類、雙胍、a-葡糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、 氯茴苯酸類和D-苯丙氨酸的至少一種額外治療劑同時(shí)施用以預(yù)防和/或治療糖尿病或糖 尿病相關(guān)的并發(fā)癥?？梢愿鶕?jù)主題發(fā)明使用以預(yù)防糖尿病發(fā)作的額外預(yù)期的額外的治療劑 包括，但不限于下面的方案體育鍛煉(即，適當(dāng)體育活動(dòng)，每天至少半小時(shí))、改善的飲食 攝入(即，減少糖攝入)、和體重減輕。根據(jù)主題發(fā)明，本發(fā)明的組合物可以在任意時(shí)間(如 在未確定的時(shí)間)施用以引起治療效果。
下面是與施用常規(guī)治療劑相關(guān)的不需要的副作用(1)通過施用磺脲類(即，甲苯 磺丁脲和格列吡嗪)或者氯茴苯酸以刺激胰腺細(xì)胞分泌更多胰島素，和/或當(dāng)磺脲類 或者氯茴苯酸變得無效時(shí)通過注射胰島素來增加胰島素的血漿水平，增加胰島素濃度到足 夠高的水平以刺激抗胰島素性組織；(2)施用胰島素或者胰島素促分泌劑(磺脲類或者氯 茴苯酸)可以導(dǎo)致危險(xiǎn)的低水平的血漿葡萄糖，并且可以發(fā)生由于甚至更高的血漿胰島素 水平導(dǎo)致的抗胰島素性水平升高；(3)不能與其他治療組合來治療糖尿病(即，當(dāng)組合磺脲 類藥物與其他糖尿病藥物時(shí)需要臨床慎重)；和(4)身體不適(即，體重增加、液體潴留增 加、低密度脂蛋白水平升高、腸胃氣脹和腹瀉)。根據(jù)本發(fā)明，首次發(fā)現(xiàn)對患者施用半胱胺化合物可以增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)和 脂連蛋白水平。增加的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)和脂連蛋白水平都可以提高患者胰島素敏感性 并從而使得半胱胺化合物和額外的治療劑以高度有益的方式作用來確保增強(qiáng)的治療效果， 用單獨(dú)施用半胱胺化合物或者所述額外治療劑將不會(huì)觀察到該治療效果。還根據(jù)主題發(fā)明，已經(jīng)觀察到對患者施用半胱胺化合物影響其他生物學(xué)因素，其 可以代表或者發(fā)展成糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥或者狀況。例如，根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對患者 施用半胱胺化合物可以影響患者中C-肽、胰島素樣生長因子、血尿酸、游離脂肪酸、脂連蛋 白、甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和微量蛋白尿的水平。具體地， 對患者施用半胱胺化合物可以降低胰島素樣生長因子l(IGF-l)、降低C-肽水平、降低游 離脂肪酸水平、降低血尿酸水平、升高脂連蛋白水平、降低甘油三酯水平、降低LDL水平、 升高HDL水平和降低微量蛋白尿水平。因?yàn)樗羞@些生物學(xué)因素都與糖尿病相關(guān)的并發(fā) 癥或者狀況的診斷和/或發(fā)展有關(guān)(見Reist，GC等人，“Changes in IGF activities in human diabeticvitreous, " Diabetes,53 (9) :2428_35(Sept. 2004) ；Janssen JA 禾口 Lamberts,SW, " The role of IGF-I in the development of cardiovascular disease intype 2 diabetes mellitus :is prevention possible ？ " Eur J Endocrinol., 146 (4) 467-77 (2002) ；Chakrabarti, S " C-peptide and retinalmicroangiopathy in diabetes, " Exp Diabesity Res. ,5(1) :91_6(Jan_Mar2004) ；Gottsater, A.等 人， "Plasma adiponectin and serum advancedglycated end-products increase and plasma lipid concentrations decreasewith increasing duration of type 2 diabetes, " Eur J Endocrinol. ,151(3) :361_6(Sept 2004) ；Tseng, CH. , " Independent association of uric acidlevels with peripheral arterial disease in Taiwanese patients with Type 2diabetes, " Diabet Med.,21(7) 724-9(July 2004) ；Liese, AD 等人’ "Microalbuminuria, central adiposity and hypertension in the non—diabeticurban population of the MONICA Augsburg survey 1994/95， “ J HumHypertens. ,15(11) 799-804(2001)；和 Wollesen，F(xiàn).等 人，〃 Peripheralatherosclerosis and serum lipoprotein(a)in diabetes, " Diabetes Care.，22(1) :93_8 (1999))，所以，半胱胺化合物單獨(dú)或者與額外的治療化合物一起施用可 以如所描述的治療糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥和狀況。當(dāng)半胱胺化合物與至少一種額外治療劑同時(shí)施用時(shí)，這些物質(zhì)一起提供了比單獨(dú) 任意一種形式遞送的物質(zhì)更有利的治療效果。雙胍通常用于治療非胰島素依賴性糖尿病 或者2型糖尿病。本發(fā)明人已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)雙胍，如二甲雙胍與半胱胺化合物的組合導(dǎo)致比僅用雙胍或者半胱胺化合物可以實(shí)現(xiàn)的更好的糖血控制。該有益效果在診斷為糖尿 病、遺傳性糖尿病、1型和2型糖尿病和妊娠糖尿病的患者中尤其有效。在另一實(shí)施方案中，提供了包含半胱胺化合物和至少一種額外治療劑的組合物。 在相關(guān)實(shí)施方案中，此類組合物還可以包括“包合物宿主材料”(inclusion compound host material)，其將氣體、液體或者化合物固定為包合復(fù)合體，從而該復(fù)合體可以以固體形式 處理并且所包括的成分(如半胱胺化合物)可以隨后釋放(即，通過暴露于堿性環(huán)境，通過 溶劑作用或者通過熔解)。在再一個(gè)實(shí)施方案中，主題發(fā)明提供了用于減輕和/或消除與糖尿病相關(guān)的至少 一種并發(fā)癥的嚴(yán)重性、強(qiáng)度和/或持續(xù)時(shí)間的組合物和方法。根據(jù)主題發(fā)明，通過施用半胱 胺化合物和至少一種額外治療劑，可以減輕和/或消除通常與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥、狀況 或者疾病，如背景性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、黃斑水腫、白內(nèi)障、脂性漸進(jìn)性壞死、糖尿病性皮 膚病、真菌感染、充血性心力衰竭、腎臟疾病、糖尿病性神經(jīng)病。主題發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)包括預(yù)防糖尿病的發(fā)展。根據(jù)主題發(fā)明，在糖尿病診斷前或 者發(fā)作時(shí)同時(shí)施用半胱胺化合物和至少一種額外治療劑可以改變患者的代謝從而糖尿病 不發(fā)展或者發(fā)展到比缺少所述半胱胺化合物和額外治療劑時(shí)較小的程度。通過增強(qiáng)胰島素 敏感性(即，通過增加的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá))，本發(fā)明的組合物和方法可以治療和/或預(yù) 防糖尿病和糖尿病相關(guān)的癥狀以及治療和/或預(yù)防糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥或者狀況。根據(jù)本 發(fā)明，具有異常葡萄糖代謝或者抗胰島素性但是沒有充分發(fā)展的糖尿病(例如，在肥胖中) 的受試者由于半胱胺活性(即，所觀察到的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和脂連蛋白和脂類代謝的半胱 胺調(diào)節(jié))導(dǎo)致的提高的葡萄糖利用和抗胰島素性將不發(fā)展成糖尿病。根據(jù)主題發(fā)明，對診斷有糖尿病或者遭受與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥、狀況或者疾病 的患者施用的半胱胺化合物的日劑量為約0. lmg到約400mg/kg患者體重(BW)半胱胺(或 者600mg/kg BW半胱胺鹽酸鹽)或者等摩爾量的半胱胺化合物。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明，對患 者施用約30mg/kg BW半胱胺或者等摩爾量的半胱胺化合物的日劑量。額外治療劑的劑量 基于當(dāng)與半胱胺化合物同時(shí)施用時(shí)將引起所希望的應(yīng)答的量。


圖1顯示了半胱胺的代謝途徑。圖2顯示了半胱胺作為輔酶A的成分。圖3-5顯示了對鼠模型進(jìn)行的口服葡萄糖耐受試驗(yàn)的結(jié)果，表明本發(fā)明的系統(tǒng)和 方法的有效性。圖6顯示了對鼠模型進(jìn)行的饑餓血漿葡萄糖試驗(yàn)的結(jié)果，表明了主題發(fā)明的系統(tǒng) 和方法的有效性。圖7-10顯示了來自對鼠模型進(jìn)行的血清學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果，表明了主題發(fā)明的系統(tǒng) 和方法的有效性。
具體實(shí)施例方式發(fā)明詳述主題發(fā)明提供了治療診斷為糖尿病的患者的方法。本發(fā)明首次提供了半胱胺化合物和至少一種額外治療劑用于治療糖尿病的有益的治療組合。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明 提供了通過同時(shí)施用半胱胺化合物和二甲雙胍治療和/或預(yù)防糖尿病的發(fā)展以及與糖尿 病相關(guān)的并發(fā)癥的組合物和方法。本文所用的術(shù)語“糖尿病”意在指所有糖尿病狀況，包括，但不限于，糖尿病、遺傳 性糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病。術(shù)語“糖尿病”還指特征是胰島素的相 對或者絕對不足導(dǎo)致葡萄糖耐受不良的慢性疾病。1型糖尿病也稱作胰島素依賴性糖尿病 (IDDM)并且還包括例如，青少年糖尿病。1型主要是由于胰腺0細(xì)胞的破壞。2型糖尿病 也稱作非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)并且特征部分是餐后受損的胰島素釋放。胰島素耐 受性也可以是導(dǎo)致發(fā)生2型糖尿病的一個(gè)因素。遺傳性糖尿病是由于突變，其干擾0細(xì)胞 的功能和調(diào)節(jié)。本文所用的糖尿病的特征是禁食葡萄糖水平大于或者等于約130mg/dl或者經(jīng) 口施用約75g葡萄糖負(fù)荷后或者餐后約2小時(shí)后評估的血漿葡萄糖水平大于或者等于約 180mg/dl。如技術(shù)人員理解的，用于鑒定葡萄糖的特征可以改變并且最新標(biāo)準(zhǔn)，如世界衛(wèi)生 組織(World HealthOrganization)公開的最新標(biāo)準(zhǔn)可以用于定義如本文提供了糖尿病。術(shù)語“糖尿病”還意在包括患有高血糖癥，包括慢性高血糖、高胰島素血癥、受損的 葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)或者耐受性，和抗胰島素性的那些個(gè)體。高血糖個(gè)體中血漿葡萄糖水平包括， 例如，大于如通過可靠的診斷指示劑測定的正常水平的葡萄糖濃度。此類高血糖個(gè)體有危 險(xiǎn)或者傾向于產(chǎn)生糖尿病的明顯臨床癥狀。本文所用的術(shù)語“糖尿病并發(fā)癥”指通常在診斷為糖尿病的患者中發(fā)生的醫(yī)學(xué)/ 臨床問題。如本文預(yù)期的，糖尿病并發(fā)癥包括由于糖尿病，血管和/或神經(jīng)中改變引起的醫(yī) 學(xué)/臨床問題。這些問題包括，但不限于，皮膚疾病(即，細(xì)菌感染、真菌感染、糖尿病性皮 膚病、脂性漸進(jìn)性壞死、糖尿病性水皰(diabeticorum)(即，糖尿病性大皰癥)、發(fā)疹性黃瘤 病(eruptivexanthomatosis)、過敏性皮膚反應(yīng)、指/趾硬化、播散性環(huán)狀肉芽腫和黑棘皮 病)、齒齦疾病、眼病癥(即，青光眼、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病、腎臟疾病)、神經(jīng)病(即，系統(tǒng)性神 經(jīng)病、末梢系統(tǒng)性多發(fā)性神經(jīng)病、近側(cè)神經(jīng)病(proximalneuropathy)、股神經(jīng)病、神經(jīng)性關(guān) 節(jié)病(neuropathic anthropathy)、顱神經(jīng)病、植物(authonomic)神經(jīng)病、壓迫神經(jīng)病和糖 尿病性肌萎縮)、痛風(fēng)和心血管疾病/病癥(即，高血壓、心臟病、心臟病發(fā)作、中風(fēng))。本文所用的術(shù)語“患者”描述了生物，包括哺乳動(dòng)物，對所述生物提供根據(jù)本發(fā)明 的組合物。從所公開的治療方法受益的哺乳動(dòng)物物種包括，但不限于，猿、黑猩猩、猩猩、人、 猴；和馴化的動(dòng)物(即，寵物)，如狗、貓、小鼠、大鼠、豚鼠和倉鼠。本文所用的“同時(shí)施用”指施用適于治療糖尿病的至少一種額外的治療劑(例如， 胰島素和/或降血糖化合物)。例如，至少一種額外的治療劑可以與半胱胺化合物混合提 供，如在藥物組合物中；或者額外治療劑和半胱胺可以以分開的化合物提供，如連續(xù)、同時(shí) 或者在不同時(shí)間施用的分開的藥物組合物。優(yōu)選地，如果用于治療糖尿病的半胱胺化合物 和額外的治療劑單獨(dú)施用，那么它們不以相距如此長的時(shí)間施用以致該半胱胺化合物和額 外治療劑不能相互作用。如本文所用的，對“半胱胺化合物”的參考包括半胱胺、多種半胱胺鹽(如半胱胺 鹽酸鹽和半胱氨酸磷酸鹽)以及半胱胺的前體藥物，其例如可以在身體中容易地代謝以產(chǎn) 生半胱胺。主題發(fā)明的范圍內(nèi)還包括半胱胺的類似物、衍生物、綴合物和代謝物(如胱胺)，它們?nèi)绫疚闹忻枋龅哪軌蛑委熀?或減輕糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥。半胱胺的多種類似物、衍 生物、綴合物和代謝物是公知的并且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地使用并且包括，例如，美 國專利號(hào)6，521，266,6, 468，522和5，714，519中給出的化合物、組合物和遞送方法。如本文預(yù)期的，半胱胺化合物包括泛酸。泛酸是天然發(fā)生的維生素，其在哺乳動(dòng)物 體內(nèi)轉(zhuǎn)化成輔酶A，它是對許多生理反應(yīng)重要的物質(zhì)。半胱胺是輔酶A的組分，增加輔酶A 水平導(dǎo)致增加水平的循環(huán)半胱胺。堿金屬鹽，如正磷酸鎂和亞硫酸鎂(瀉鹽)增強(qiáng)輔酶A 的形成。此外，還原劑，如檸檬酸的存在增強(qiáng)輔酶A向半胱胺的分解。從而，泛酸和堿金屬 的組合導(dǎo)致增加的輔酶A產(chǎn)生，和伴隨增加的半胱胺產(chǎn)生。因此，在主題發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，如本文提出的同時(shí)施用半胱胺化合物和至 少一種額外治療劑的優(yōu)點(diǎn)可以通過促進(jìn)經(jīng)過天然代謝過程，如經(jīng)過輔酶A的作用或者作為 半胱氨酸的代謝物內(nèi)源產(chǎn)生半胱胺來實(shí)現(xiàn)(見圖1和2)。這可以通過例如，同時(shí)施用泛酸 和至少一種額外的治療劑來實(shí)現(xiàn)。本文所用的術(shù)語“治療量”或者“治療有效量”指引起所希望的生物學(xué)應(yīng)答必需的 量。根據(jù)主題發(fā)明，治療有效量是治療和/或減輕糖尿病以及減輕特定糖尿病相關(guān)并發(fā)癥 (即，視網(wǎng)膜病、青光眼、白內(nèi)障、心臟病、中風(fēng)、高血壓、神經(jīng)病、皮膚病、齒齦疾病等等)的 嚴(yán)重性或者預(yù)防所述并發(fā)癥必需的半胱胺化合物和至少一種額外治療劑的量。所述減輕可 以是并發(fā)癥的嚴(yán)重性減輕 10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%,98% 或 99%。本發(fā)明首次提供了半胱胺化合物和至少一種額外治療劑用于治療糖尿病的有益 的治療組合。當(dāng)半胱胺化合物與至少一種額外治療劑同時(shí)施用時(shí)，這些物質(zhì)有利地發(fā)揮功 能以比單獨(dú)遞送的任一種形式更大的治療效果。包含半胱胺化合物和至少一種額外治療 劑的本發(fā)明的組合物尤其有利地用于治療糖尿病和糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，因?yàn)榇祟惤M合物可 以在任何時(shí)間(不需要以預(yù)定時(shí)間期限施用)施用以引起治療結(jié)果(即，葡萄糖水平的降 低)。雙胍通常用于治療非胰島素依賴性糖尿病。本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)雙胍(例 如，二甲雙胍)與半胱胺化合物的組合導(dǎo)致比僅使用任一種治療劑，如二甲雙胍和半胱胺 化合物更好的糖血控制。該有益效果在診斷為糖尿病、遺傳性糖尿病、1型和2型糖尿病和 妊娠糖尿病的患者中尤其有效。在本文中特別例證的是同時(shí)施用半胱胺鹽酸鹽(和/或者其類似物、衍生物和前 體藥物)和至少一種額外治療劑以治療和/或預(yù)防患者中糖尿病的發(fā)作；或者減輕隨后發(fā) 生的糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的嚴(yán)重性、強(qiáng)度或者持續(xù)時(shí)間。優(yōu)選地，可以在不確定的時(shí)間進(jìn)行半 胱胺鹽酸鹽和至少一種額外治療劑的同時(shí)施用。根據(jù)主題發(fā)明，糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，如，但 不限于，視網(wǎng)膜病、青光眼、白內(nèi)障、心臟病、高血壓、中風(fēng)、齒齦疾病和皮膚病可以通過施用 半胱胺化合物和至少一種額外治療劑來治療、預(yù)防和/或減輕。主題發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)包括治療和/或預(yù)防糖尿病的發(fā)展。特別地，可以在糖尿病 診斷之前或之時(shí)同時(shí)施用半胱胺(和/或者其類似物、衍生物和前體藥物)和至少一種額 外治療劑。備選地，半胱胺化合物和一種或多種額外治療劑可以與其他已知的療法同時(shí)施 用以治療糖尿病。與半胱胺化合物同時(shí)施用的本文中所稱的額外治療劑包括，但不限于，基于基因的藥物化合物；胰島素；磺脲類(即，格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、甲苯磺丁脲、 chlorpropramide)；胰島素促分泌劑(即，瑞格列奈、納格列奈)；葡糖苷酶抑制 劑(即，阿卡波糖、米格列醇)；雙胍(即，二甲雙胍)；和噻唑烷二酮類(即，羅格列酮、 piaglitazone)；氯茴苯酸類和D_苯丙氨酸、體育鍛煉、改善的飲食攝入和體重減輕。在一個(gè)實(shí)施方案中，半胱胺化合物與胰島素同時(shí)施用以治療1型糖尿病、2型糖尿 病和相關(guān)的狀況和癥狀。對于2型糖尿病、抗胰島素性、高胰島素血癥、糖尿病引起的高血 壓、肥胖癥、或者對血管、眼睛、腎、神經(jīng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、結(jié)締組織或者免疫系統(tǒng)的損 害，可以同時(shí)施用半胱胺化合物與代替胰島素的降血糖化合物。備選地，半胱胺化合物與胰島素和降血糖化合物同時(shí)施用以治療2型糖尿病、抗 胰島素性、高胰島素血癥、糖尿病引起的高血壓、肥胖癥、或者對血管、眼睛、腎、神經(jīng)、自主 神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、結(jié)締組織或者免疫系統(tǒng)的損害。本發(fā)明的組合物可以以多種施用途徑使用，包括例如，經(jīng)口施用的形式，如片劑、 膠囊劑等等，或者通過腸胃外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、經(jīng)皮、含服、皮下、栓劑或者其他途徑。此類組 合物在本文中一般稱作“藥物組合物”。通常，它們可以為單位劑型，即，適宜作為人消費(fèi)的 單一劑量的物理上離散的單位，每個(gè)單位含有預(yù)定量的活性成分，其經(jīng)計(jì)算與一種或多種 可藥用的其他成分，即，稀釋劑或者載體結(jié)合產(chǎn)生所希望的治療效果?？梢愿鶕?jù)用于制備藥學(xué)上有用的組合物的已知方法配制主題發(fā)明的半胱胺化合 物和額外的治療劑。制劑在許多來源中描述，它們是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知并且容易得到的。 例如，Remington' s Pharmaceutical Science (Martin Eff [1995]Easton Pennsylvania, Mack Publishing Company, 19thed.)描述了可以用于主題發(fā)明的制劑。適于腸胃外施用的 制劑包括，例如，水性無菌注射溶液劑，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)，其使 得制劑與預(yù)期的接受者的血液等滲；和水性和非水性無菌混懸劑，其可以包括懸浮劑和增 稠劑。制劑可以存在于單位劑量或者多劑量容器，例如，密封的安瓿和瓶中，并且可以保存 在冷凍干燥(凍干的)條件下，在使用前僅需要無菌液態(tài)載體，例如，注射用水。可以從無 菌粉劑、粒劑、片劑等制備臨時(shí)注射溶液和懸浮液。將理解除了上面特別提到的成分，對于 所述制劑的類型，主題發(fā)明的制劑還可以包括本領(lǐng)域中其他常規(guī)成分。根據(jù)主題發(fā)明，半胱胺化合物和至少一種額外治療劑的同時(shí)施用可以通過本領(lǐng)域 技術(shù)人員當(dāng)前或者預(yù)期已知的任意適宜方法和技術(shù)完成。在優(yōu)選實(shí)施方案中，半胱胺化合 物和至少一種額外治療劑以可申請專利的并且溶于消費(fèi)的經(jīng)口制劑配制，如丸劑、糖錠、片 劑、樹膠、飲料等等。然后在糖尿病的診斷之前或之后進(jìn)行消費(fèi)。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，在同時(shí)施用半胱胺化合物和至少一種額外治療劑 (例如，體育鍛煉、改善的飲食攝入，和體重減輕)之前評估患者以鑒定患胰島素依賴性糖 尿病(IDDM)的危險(xiǎn)。多種標(biāo)記物最近已經(jīng)鑒定在IDDM的臨床發(fā)作之前的重要的標(biāo)記物。 可以用技術(shù)人員已知的方法檢測的用于評估無癥狀患者中糖尿病易感性的免疫學(xué)標(biāo)記物 包括，但不限于，針對胰島素的自身抗體(IAA)；谷氨酸脫羧酶(GAD)；和針對胰島細(xì)胞的自 身抗體，如針對稱作IA-2的酪氨酸磷酸家族的受體型的胰島細(xì)胞成員的自身抗體。通過檢 測可以根據(jù)主題發(fā)明使用的此類標(biāo)記物鑒定對糖尿病易感的無癥狀患者的方法包括但不 限于，美國專利號(hào)6，391，651和6，316，209。根據(jù)本發(fā)明，包含作為活性成分的有效量的半胱胺化合物和至少一種額外治療劑的組合物還包括一種或多種無毒的可藥用的載體或稀釋劑。用于本發(fā)明的此類載體的實(shí)例 包括乙醇、二甲基亞砜、甘油、二氧化硅、氧化鋁、淀粉、山梨醇、肌醇、木糖醇、D-木糖、甘露 醇、粉狀纖維素、微晶纖維素、滑石、膠體二氧化硅、碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣、硅酸鋁鈣、氫氧 化鋁、淀粉磷酸鈉、卵磷脂和等同的載體和稀釋劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含半胱胺化合物、至少一種額外治療劑、和載體如包 合物宿主材料的組合物。認(rèn)為通過提供載體，如包合物宿主材料，可以以不誘導(dǎo)毒性的劑量 將穩(wěn)定的半胱胺化合物分子安全遞送到患者。此外，此類載體材料可以包括包衣材料(例 如，腸包衣)，其允許將包衣溶解在堿性環(huán)境，如腸中?？梢愿鶕?jù)主題發(fā)明使用的包合物宿主材料包括美國專利申請?zhí)?0040033985 中公開的那些，將該專利申請完整引入本文作為參考。預(yù)期的包合物宿主材料包括 蛋白質(zhì)(如白蛋白)、冠醚、聚氧化烯、聚硅氧烷、沸石類、消膽胺、降膽寧、考來維侖 (colesevelam)、colestimide、司維拉姆(sevelamer)、纖維素衍生物、葡聚糖衍生物、淀粉、 淀粉衍生物，和其可藥用鹽。預(yù)期的纖維素衍生物和葡聚糖衍生物包括DEAE-纖維素、胍乙 基纖維素，或者DEAE-Sephadex。將包括在本發(fā)明組合物中的有利的淀粉或者淀粉衍生物包 括環(huán)糊精、回生淀粉(retrograded starch)、降解淀粉、回生淀粉和降解淀粉的組合、疏水 淀粉、淀粉酶、淀粉-二乙基氨基乙醚，和淀粉-2-羥基乙醚。根據(jù)主題發(fā)明，優(yōu)選的包合物宿主材料包括，但不限于，環(huán)糊精和/或其衍生物 (例如，甲基環(huán)糊精(M-0-⑶)、羥丙基環(huán)糊精(HP-0-⑶)、羥乙基環(huán)糊精 (HE-⑶)、聚環(huán)糊精、乙基環(huán)糊精(E-0-⑶)和分枝的環(huán)糊精。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理 解根據(jù)本發(fā)明可以使用任意環(huán)糊精或者環(huán)糊精的混合物、環(huán)糊精聚合物，或者經(jīng)修飾的環(huán) 糊精。環(huán)糊精可以從 WackerBiochem Inc. , Adrian, Michigan 或 Cerestar USA, Hammond, Indiana以及從其他銷售商得到。用環(huán)糊精或者其衍生物形成包合復(fù)合物保護(hù)成分(例 如，半胱胺化合物)免于蒸發(fā)損失、氧攻擊、酸、可見光和紫外光并且免于分子內(nèi)和分子間 反應(yīng)。環(huán)糊精的一般化學(xué)式是(C605H9)n。主題發(fā)明組合物中的包合物宿主材料的含量可 以為約1到80wt%。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物中包合物宿主材料的含量可以為約1到60wt%。 所用的包合物宿主材料的實(shí)際量將很大程度上取決于用于制備本發(fā)明組合物的半胱胺化 合物和額外治療劑的實(shí)際含量。為了提供用于所希望的治療性治療的此類劑量的施用，本發(fā)明的組合物將通常包 含約到約99%至少一種半胱胺化合物，至少一種額外治療劑和載體和/或稀釋劑組成 總組合物的剩余部分。所用的劑量可以基于將治療的個(gè)體的年齡、體重、健康或者性別而變。根據(jù)主題發(fā)明，對診斷為抗胰島素性的患者同時(shí)施用半胱胺化合物和至少一種額 外治療劑優(yōu)選使得血糖水平保持在正常的可接受的范圍內(nèi)(如美國糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association)接受的，禁食后 90_130mg/dL)。對于某些實(shí)施方案，當(dāng)額外的治療劑是胰島素時(shí)，包含半胱胺化合物和胰島素的 組合物的優(yōu)選的日劑量為約0. 1到400mg/kg體重(BW)半胱胺(或者等摩爾量的半胱胺化 合物)和約0. 1到50. 0單位/kg BW胰島素。優(yōu)選地，將約30mg/kg BW半胱胺(或者等摩 爾量的半胱胺化合物)的日劑量與胰島素同時(shí)施用于患者。
當(dāng)額外治療劑是磺脲類(例如，格列美脲、glynase、格列本脲、利糖妥片 (GlucotroDXL、利糖妥片、氯磺丙脲、甲糖寧或者妥拉磺脲)時(shí)，包含半胱胺化合物和磺脲 類的組合物的優(yōu)選的日劑量為約0. 1到400mg/kg或者600mg/kg Bff半胱胺(或者等摩爾 量的半胱胺化合物)和約0. 1到3，OOOmg磺脲類。優(yōu)選地，約30mg/kg Bff半胱胺(或者等 摩爾量的半胱胺化合物)的日劑量與磺脲類同時(shí)施用于患者。當(dāng)將雙胍(例如，二甲雙胍)與半胱胺化合物同時(shí)施用時(shí)，每種治療劑的優(yōu)選劑量 為約0. 1到400mg/kg Bff半胱胺(或者等摩爾量的半胱胺化合物)和約0. 1到3，OOOmg雙 胍。優(yōu)選地，將約30mg/kg BW半胱胺(或者等摩爾量的半胱胺化合物)的日劑量與雙胍同 時(shí)施用于患者。對于其中將至少一種a -葡糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖、米格列醇)與半胱 胺化合物同時(shí)施用的實(shí)施方案，每種治療劑的優(yōu)選的日劑量為約0. 1到400mg/kg BW半胱 胺(或者等摩爾量的半胱胺化合物)和約10到1，OOOmg a -葡糖苷酶抑制劑。優(yōu)選地，約 30mg/kg BW半胱胺(或者等摩爾量的半胱胺化合物)的日劑量與a-葡糖苷酶抑制劑同時(shí) 施用于患者。對于其中將噻唑烷二酮類(例如，羅格列酮、批格列酮)與半胱胺化合物同時(shí)施用 的實(shí)施方案，每種治療劑的優(yōu)選的日劑量為約0. 1到400mg/kgBW半胱胺(或者等摩爾量的 半胱胺化合物)和約0. 1到200mg噻唑烷二酮類。優(yōu)選地，約30mg/kg Bff半胱胺(或者等 摩爾量的半胱胺化合物)的日劑量與噻唑烷二酮類同時(shí)施用于患者。當(dāng)氯茴苯酸(例如，瑞格列奈)與半胱胺化合物同時(shí)施用時(shí)，每種治療劑的優(yōu)選的 劑量為約0. 1到400mg/kg Bff半胱胺(或者等摩爾量的半胱胺化合物)和約0. 1到100mg 氯茴苯酸。優(yōu)選地，約30mg/kg BW半胱胺(或者等摩爾量的半胱胺化合物)的日劑量與氯 茴苯酸同時(shí)施用于患者。對于其中額外治療劑是D-苯丙氨酸(例如，納格列奈)的實(shí)施方案，包含半胱胺 化合物和D-苯丙氨酸的組合物的優(yōu)選的劑量是約0. 1到400mg/kg Bff半胱胺(或者等摩 爾量的半胱胺化合物)和約10到1，OOOmg D-苯丙氨酸。優(yōu)選地，將約30mg/kg Bff半胱胺 (或者等摩爾量的半胱胺化合物)的日劑量與D-苯丙氨酸同時(shí)施用于患者。更優(yōu)選地，當(dāng)與每天小于約40mg/kg體重，優(yōu)選每天小于2，OOOmg 二甲雙胍的日劑 量同時(shí)施用時(shí)，施用于患者以引起所希望的應(yīng)答的半胱胺的日劑量小于約30mg/kg BW或者 更小(或者等摩爾量的半胱胺化合物)。所希望的應(yīng)答可以包括(1)與糖尿病相關(guān)的并發(fā) 癥的嚴(yán)重性、持續(xù)時(shí)間或者強(qiáng)度減?。?2)對葡萄糖的代謝應(yīng)答中的調(diào)節(jié)；(3)糖尿病相關(guān) 并發(fā)癥的消除；(4)糖尿病或者糖尿病相關(guān)癥狀的治療和/或減輕；和(5)在有癥狀或者無 癥狀的患者中預(yù)防糖尿病和/或者糖尿病相關(guān)并發(fā)癥、癥狀或者狀況的發(fā)作。下面是闡明用于實(shí)施本發(fā)明的步驟的實(shí)施例。不應(yīng)將這些實(shí)施例理解為限定。除 非另外說明，所有百分?jǐn)?shù)都是按重量計(jì)并且所有溶劑混合物比例都是按體積計(jì)。實(shí)施例1將19只重量為300士20g的雄性Goto-Kakizaki ffistar大鼠(GK大鼠)保持在 鋼籠中，每只籠子3-4只大鼠。每2天更換籠子。室內(nèi)溫度和相對濕度分別保持在23士3°C 和65士 1%。提供食物和飲用水。允許GK大鼠適應(yīng)1個(gè)月。當(dāng)GK大鼠都表現(xiàn)出糖尿病癥 狀(即，頻繁進(jìn)食、頻繁飲水、頻繁排尿、和高血漿葡萄糖和抗胰島素性)時(shí)，將它們隨機(jī)分成3組對照組中7只大鼠；治療組I和II中每組6只大鼠。前期實(shí)驗(yàn)前1天，在17:00時(shí)，從所有組除去所有飼料，但是不除去飲用水。在第二天 9:30 ；測量所有GK大鼠的饑餓血漿葡萄糖。在10:00，進(jìn)行葡萄糖耐受性試驗(yàn)(2g/kg Bff)并 測量所有GK大鼠的血漿葡萄糖水平。在第三天，對對照組的GK大鼠經(jīng)口施用鹽溶液(2ml/ 大鼠)并對治療組I和II組的GK大鼠經(jīng)口施用二甲雙胍溶液(17mg/kg體重(BW)，每天在 9:30—次，每次2ml)。在接下來的數(shù)天進(jìn)行該方案。在第9天，測量饑餓血漿葡萄糖并再 次對所有組中所有GK大鼠進(jìn)行口服葡萄糖耐受試驗(yàn)。中期在第9天，治療II組中GK大鼠的方案改為經(jīng)口施用二甲雙胍與半胱胺鹽酸鹽(二 甲雙胍17mg/kg Bff,半胱胺鹽酸鹽15mg/kgBW)，持續(xù)6天，而對照組和治療I組的方案保持 不變。該方案進(jìn)行6天。晚期改變方案后6天，測量饑餓血漿葡萄糖并進(jìn)行葡萄糖耐受性試驗(yàn)，并對所有組中 的所有GK大鼠收集血液和組織樣品(肝臟、十二指腸、胰腺、脂肪和肌肉)。將血樣保存在 4°C 3小時(shí)并以3500轉(zhuǎn)/分鐘離心10分鐘。然后，收集血清并保存在-20°C。組織樣品一 旦收集就置于液氮中然后在-80°C保存。所進(jìn)行的葡萄糖耐受性試驗(yàn)包括過夜饑餓GK大鼠的步驟。第二天930，測量饑餓 血漿葡萄糖。在10:00，進(jìn)行葡萄糖溶液的經(jīng)口施用(2g/kgBW)。通過尾靜脈在0、0.5、1、2、 和3小時(shí)收集血樣然后用血漿葡萄糖試驗(yàn)儀器進(jìn)行。血清學(xué)測試方法包括通過反射性測量測定血清胰島素水平；和用已知的測試試劑 盒和方案測量膽固醇、游離脂肪酸和甘油三酯。該實(shí)施例的前期、中期和晚期期間所有組中GK大鼠的經(jīng)口葡萄糖耐受試驗(yàn)結(jié)果 分別在表1、2、和3，和圖3、4和5中顯示。那些期間中饑餓血漿葡萄糖水平的改變在表中 顯示并在圖6中概述。這些結(jié)果表明僅二甲雙胍的經(jīng)口施用一定程度上降低了十二指腸血 漿葡萄糖水平和抗胰島素性。然而，當(dāng)二甲雙胍與半胱胺鹽酸鹽同時(shí)施用時(shí)，觀察到出人意 料的改進(jìn)的結(jié)果。特別地，當(dāng)施用二甲雙胍與半胱胺鹽酸鹽兩者時(shí)，血漿胰島素和游離脂肪 酸水平(指示糖尿病)低于僅施用二甲雙胍(或者半胱胺化合物)的水平(見圖7-10)。 此外，停止二甲雙胍/半胱胺鹽酸鹽后，較低水平的血漿胰島素和游離脂肪酸將比僅施用 二甲雙胍或半胱胺化合物的情況保持更長的時(shí)間。
實(shí)施例2_同時(shí)施用二甲雙胍(以高于實(shí)施例1中的劑量)和半胱胺化合物對糖 尿病大鼠中葡萄糖代謝、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)和脂連蛋白水平的影響將36 只 36 周齡、體重 321-323g 的 Goto-Kakizaki ffistar (GK)大鼠(從 Shanghai Slaccas Laboratory Animal Center購買)在單獨(dú)的籠子中適應(yīng)動(dòng)物設(shè)施。隨意提供食物 和水。將36只GK大鼠基于體重(BW)和血漿葡萄糖水平分成4組。組1 (對照，n = 10) 通過管飼法用鹽水處理(2ml/大鼠)；組2(DC，n = 6)通過管飼法用半胱胺鹽酸鹽(2ml自 來水中22. 5mg/kg BW)處理；組3 (二甲雙胍，Met，n = 10)通過管飼法用二甲雙胍處理(2ml 自來水中34mg/kg BW)；組4(Met+DC，n = 10)用2ml自來水中二甲雙胍34mg/kg BW/天處 理前10天，然后用2ml自來水中的半胱胺鹽酸鹽22. 5mg/kg BW加上二甲雙胍34mg/kg BW 處理后10天。所有動(dòng)物都在10:10時(shí)處理，共處理20天。四組動(dòng)物都保持在相同房間(溫度23士3°C，相對濕度65士 1%)中具有金屬網(wǎng)孔 底部的不同籠子中，金屬網(wǎng)孔底部用以減小整個(gè)實(shí)驗(yàn)中的食糞性。在進(jìn)行葡萄糖耐受試驗(yàn) 之前將大鼠從晚上10:00到09:30過夜禁食。在09:30用21111自來水中的葡萄糖2g/kg BW 處理大鼠進(jìn)行葡萄糖耐受試驗(yàn)并在葡萄糖注射后0. 5、1、2和3小時(shí)從尾靜脈收集血液。通
Glucotrendr2 i殳| (Roche Diagnostics, Basel, Switzerland) flj胃H罾胃H&iS。 通過放射免疫測定(Insulin RIA Kit, NO :0410，從 Shanghai RadioimmunoassavResearch Institution購買)測定血漿胰島素濃度。在表4中顯示了對血漿葡萄糖水平的影響，在表 5中顯示了對血漿胰島素和脂連蛋白水平的影響，在表6中顯示了對不同組織的影響?！皃” 值是與對照組的比較。 對于施用二甲雙胍的組，在1小時(shí)、2小時(shí)和3小時(shí)得到的結(jié)果與對照組有統(tǒng)計(jì)學(xué) 差異(？<0.05，表示為表4中的*)。當(dāng)半胱胺鹽酸鹽與二甲雙胍同時(shí)施用時(shí)，在1小時(shí)、 2小時(shí)和3小時(shí)得到的結(jié)果與僅施用二甲雙胍的對照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p < 0. 05，表示為表 4中的* )。對于同時(shí)施用二甲雙胍和半胱胺鹽酸鹽，在0.5小時(shí)得到的結(jié)果與對照組相比 減小(p = 0. 059，表示為表4中的+)。 來自表5的關(guān)于葡萄糖攝入后在1小時(shí)、2小時(shí)和3小時(shí)時(shí)間點(diǎn)僅施用二甲雙胍的 組的葡萄糖水平的結(jié)果與各自對照組的結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著不同。僅半胱胺鹽酸鹽不影響GK 糖尿病大鼠中葡萄糖水平或者胰島素水平。施用二甲雙胍導(dǎo)致降低的但不是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的 胰島素水平。然而，當(dāng)二甲雙胍與半胱胺鹽酸鹽同時(shí)施用時(shí)，除了禁食時(shí)間點(diǎn)，在所有時(shí)間 點(diǎn)都觀察到降低葡萄糖水平的改善(特別當(dāng)與僅施用二甲雙胍的治療效果相比較時(shí))。觀 察到半胱胺顯著增加脂連蛋白，但是僅二甲雙胍卻不能顯著增加脂連蛋白。 如表6中所示，半胱胺化合物(如半胱胺鹽酸鹽)可以顯著增加GK大鼠的肝臟、 肌肉、脂肪細(xì)胞中總glut4的表達(dá)。與肌肉相比，在肝臟和脂肪細(xì)胞中該增加更大。二甲雙 胍也增加了，但不是顯著增加了測量的所有組織中總glut4的表達(dá)水平。然而，當(dāng)二甲雙胍 與半胱胺化合物同時(shí)施用時(shí)，總葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glut4)表達(dá)的水平被進(jìn)一步增強(qiáng)。實(shí)施例3-半胱胺化合物的施用對糖尿病大鼠的影響在中國的國家糖尿病參考中心進(jìn)行小的標(biāo)簽公開的隨機(jī)化試驗(yàn)。招募診斷為II 型糖尿病的兩種性別的60名患者(年齡為30到75歲)。所有受試者都知情并且同意參加。 基于1999年設(shè)定的WHO標(biāo)準(zhǔn)診斷糖尿病。此外，所選患者滿足下面的標(biāo)準(zhǔn)(1)小于5年 的糖尿病史；⑵禁食血漿葡萄糖水平為7-14mmol/L ； (3)血清甘油三酯水平為2. 5mmol/L 或更高；(4)尿蛋白質(zhì)排泄為30mg/天或更高；和(5)在過去一個(gè)月內(nèi)沒有攝入抗脂類藥物 和ACE抑制劑。具有下面的狀況的患者排除在該研究之外(1)心臟、肝臟和/或腎的機(jī)能 障礙；(2)在過去3個(gè)月內(nèi)有急性糖尿病并發(fā)癥和/或任何急性心血管并發(fā)癥；和(3)懷孕 或者哺乳?；颊唠S機(jī)分成4組，每組15名患者。對照組的受試者不施用抗糖尿病藥物。僅半 胱胺(DC)的組用540mg/天半胱胺鹽酸治療。在僅二甲雙胍(Met)組中，在兩個(gè)月期間保持 二甲雙胍的劑量不變。對于DC+Met組，患者保持在他們最初施用的相同劑量的二甲雙胍， 包括額外的lOOmg/天半胱氨酸鹽酸鹽。所有患者都進(jìn)行2個(gè)月的治療，并在試驗(yàn)開始時(shí)、1 個(gè)月后，和2個(gè)月后收集并測量樣品用于分析。 如表7中所示，施用半胱胺鹽酸顯著降低了禁食胰島素(FINS)、H0MA(內(nèi)穩(wěn)態(tài)模型 評估)和血尿酸(UA)水平。相比，當(dāng)僅施用二甲雙胍時(shí)，僅IGF-1中有降低。這些結(jié)果表 明可以對患者施用半胱胺化合物以改善抗胰島素性。此外，結(jié)果表明施用半胱胺鹽酸鹽顯 著降低了患者中胰島素樣生長因子1(IGF1)、C肽(CP)和微量蛋白尿(明顯但不是統(tǒng)計(jì)學(xué) 上顯著的)，這提示半胱胺化合物可以單獨(dú)或者與額外治療劑組合用于治療或者預(yù)防糖尿 病相關(guān)的并發(fā)癥和抗胰島素性綜合征?？s寫FBS代表禁食血糖。實(shí)施例4-制劑本發(fā)明的新的組合物包含1到95襯％半胱胺化合物和1到80wt%載體，如包合物 宿主材料。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物還包含一定劑量的額外治療劑以確保與半 胱胺化合物同時(shí)施用時(shí)的治療效果。在該實(shí)施例中，包合物宿主材料主要包含環(huán)糊精和/或其衍生物，其選自甲基 3 -環(huán)糊精(M- 0 -CD)、羥丙基0 -環(huán)糊精(HP- 0 -CD)、羥乙基0 -環(huán)糊精(HE- ^ -CD)、聚 環(huán)糊精、乙基環(huán)糊精(E-0-⑶)和分枝的環(huán)糊精。而含有半胱胺的組合物中包合物宿 主材料的工作含量為1到80wt%，還可以使用優(yōu)選工作范圍為1到60wt%，更優(yōu)選工作范 圍為10到40wt%的包合物宿主材料。所用的包合物宿主材料的實(shí)際量將取決于用于制備 含有半胱胺的組合物中半胱胺化合物和額外治療劑的實(shí)際含量。在某些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明制備的組合物是小顆粒劑形式，每個(gè)顆粒劑優(yōu)選 有基本上為0.28到0.90mm的直徑。使用微膠囊化方法制備這些顆粒劑。該方法涉及使 用具有包合性質(zhì)的大分子物質(zhì)?？梢允褂玫囊环N物質(zhì)是上述包合物宿主材料(其主要包 含環(huán)糊精)。包合物宿主材料是大分子物質(zhì)，其作為分子囊卷入半胱胺和/或額外治療 劑的分子，從而組合物中的半胱胺化合物和/或治療劑受到保護(hù)并且與周圍的光、熱、空 氣和水分隔離。從而保存了半胱胺化合物的穩(wěn)定性。用于微膠囊化方法中的包合物宿主 材料優(yōu)選是具有6到12個(gè)葡萄糖分子的環(huán)狀多糖化合物，其通過將環(huán)糊精糖苷轉(zhuǎn)移酶 (glycosidtransferase)與淀粉在芽孢桿菌(Bacillus)的存在下反應(yīng)產(chǎn)生。使用急性、亞 急性和慢性毒性試驗(yàn)進(jìn)行的多種研究表明所述大分子物質(zhì)可以減小患者中的毒性水平。微 膠囊化過程后，每個(gè)顆粒劑可以用至少一層并且優(yōu)選多層上述包衣材料包衣。下面是對于半胱胺化合物怎樣制備上述制劑的實(shí)例。在連接聚四氟乙烯并且裝備
19聚四氟乙烯涂布的攪拌器的加套的反應(yīng)器(jacketed reactor)中，主要以氮?dú)庾鳛榭諝猓?加入4080g乙醇中的75wt%半胱胺鹽酸鹽溶液。所用的半胱胺的純度、熔點(diǎn)和燃燒殘留物 (burning residue)優(yōu)選分別為98%或以上，66-70°C和0. 05%或以下。然后在氮?dú)獗Ｗo(hù) 下類似地向反應(yīng)器加入1200g β-環(huán)糊精(β-環(huán)糊精的質(zhì)量是根據(jù)食品添加劑的要求)。 具體地，干基純度高于98% ；干燥造成的重量減輕小于10.0% ；燃燒殘留物小于0.2% ；重 金屬的含量小于IOppm;砷含量小于2ppm)。然后將混合物在40°C加熱3小時(shí)。然后停止 加熱并繼續(xù)攪拌2小時(shí)，之后將產(chǎn)物在40-50°C的溫度下真空干燥后，將所得產(chǎn)物碾磨并通 過篩(例如，40篩眼)濾器過篩。設(shè)備的可以與組合物的成分接觸的所有部分將優(yōu)選由不 銹鋼制造。在槽型混合器中，在干燥環(huán)境的保護(hù)下加入經(jīng)歷如所述的包合過程的4200g(干 基)半胱胺化合物、2600g填充劑，和1200g崩解劑和1700g黏合劑。然后將這些成分充分 混合，并且可以加入適宜量的無水乙醇然后與之混合。所得混合物代表具有適當(dāng)硬度的軟 物質(zhì)，從而它可以通過手掌輕握形成球。然后可以通過輕觸將所得球形混合物破碎。在氮 氣保護(hù)下通過制粒機(jī)將混合物制粒后，所得小顆粒劑立即導(dǎo)入流化床干燥器，然后在基本 上真空環(huán)境中40-50°C的溫度下干燥。然后通過一種方法用下面的配方制備腸包衣材料苯二甲酸醋酸纖維素8. 0g，聚 對苯二甲酸乙二醇酯2. 4ml,乙酸乙酯33. Oml和乙酸異丙酯33. 6ml。上面所得顆粒劑在氮 氣保護(hù)下用至少一層，但是優(yōu)選多層上述腸包衣材料均勻地包衣。該腸包衣材料僅在堿性 環(huán)境可溶。這可以防止半胱胺化合物提前從組合物逃逸，這時(shí)它仍然在患者的胃中。如前 面提到的，半胱胺化合物可以不利地刺激患者胃的胃粘膜。然后將含有半胱胺的組合物的所得顆粒劑在40-50°C溫度下在基本真空干燥器中 完全干燥。然后，除去所有溶劑。然后允許所得顆粒劑冷卻到室溫，通過懸臂雙螺旋攪拌器 將微囊與適當(dāng)量的調(diào)味劑或者增香劑混合。含有半胱胺的組合物是微囊劑，其內(nèi)部有半胱 胺鹽酸鹽和環(huán)糊精，其外部包衣腸包衣材料。所產(chǎn)生的組合物將顯示出小的顆粒(或者微粒)形狀，其具有光滑表面、良好的 流動(dòng)性質(zhì)，并且容易與多種動(dòng)物飼料混合。組合物的每個(gè)顆粒劑的直徑優(yōu)選為0. 28到 0. 90mm。該組合物還具有優(yōu)良的穩(wěn)定性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將組合物用密封的塑料袋包裝并在涼爽、 黑暗和干燥的地方保存1年后，它們的性質(zhì)保持不變。具有上述特定構(gòu)造的組合物與半胱胺化合物自身相比有許多功能優(yōu)點(diǎn)。首先，該 組合物中含有的半胱胺化合物和/或額外治療劑的活性在該組合物生產(chǎn)后得到保存。其 次，該組合物將不對患者造成任何顯著的胃的副作用。第三，該組合物的活性不僅在保存期 間保存，而且更重要的是當(dāng)通過胃腸道直到到達(dá)患者的腸中時(shí)，組合物的活性也得到保存。本文參考或者引用的所有專利、專利申請和出版物都完整地(包括圖和表)引入 作為參考，直到它們不與該說明書的明確教導(dǎo)相矛盾的程度。將理解本文描述的實(shí)施例和實(shí)施方案僅用于闡明目的并且將對本領(lǐng)域技術(shù)人員 提示多種修改或者改變并且它們將包括在本申請的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
有效量的半胱胺化合物與至少一種額外治療劑同時(shí)在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述額外治療劑選自基于基因的藥物化合物、胰島素、 磺脲類、胰島素促分泌劑、α “葡糖苷酶抑制劑、雙胍、氯茴苯酸類、噻唑烷二酮類、D-苯丙 氨酸、體育鍛煉、改善的飲食攝入和體重減輕。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述半胱胺化合物的有效量小于約400mg/kg體重或者等摩爾量。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述半胱胺化合物的有效量為約30mg/kg體重或者等摩爾量。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述半胱胺化合物選自半胱胺、半胱胺鹽、半胱胺的前 體藥物、半胱胺類似物、半胱胺衍生物、半胱胺綴合物和半胱胺代謝物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中所述半胱胺化合物是半胱胺鹽酸鹽、半胱胺磷酸鹽、泛 酸或者胱胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述半胱胺化合物和額外治療劑是經(jīng)口、腸胃外、靜脈 內(nèi)、肌內(nèi)、經(jīng)皮、通過含服途徑、皮下或者通過栓劑施用的形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述額外治療劑是雙胍。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述額外治療劑是二甲雙胍。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中二甲雙胍的有效量為每天小于約40mg/kg體重。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述額外治療劑是胰島素和降血糖化合物。
12.有效量的半胱胺化合物與至少一種額外治療劑同時(shí)在制備藥物中的用途，所述藥 物用于減小與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥的嚴(yán)重性、強(qiáng)度和/或持續(xù)時(shí)間，其中所述半胱胺化合 物的有效量小于400mg/kg體重。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述半胱胺化合物的有效量為約30mg/kg體重或者 等摩爾量。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述額外治療劑選自基于基因的藥物化合物、胰島 素、磺脲類、胰島素促分泌劑、α-葡糖苷酶抑制劑、雙胍、氯茴苯酸類、噻唑烷二酮類、D-苯 丙氨酸、體育鍛煉、改善的飲食攝入和體重減輕。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述半胱胺化合物選自半胱胺、半胱胺鹽、半胱胺的 前體藥物、半胱胺類似物、半胱胺衍生物、半胱胺綴合物和半胱胺代謝物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中所述半胱胺化合物是半胱胺鹽酸鹽、半胱胺磷酸鹽、 泛酸或者胱胺。
17.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述半胱胺化合物和額外治療劑是經(jīng)口、腸胃外、靜 脈內(nèi)、肌內(nèi)、經(jīng)皮、通過含服途徑、皮下或者通過栓劑施用的形式。
18.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述額外治療劑是雙胍。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其中所述額外治療劑是二甲雙胍。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中二甲雙胍的有效量為每天小于約40mg/kg體重。
21.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述額外治療劑是胰島素和降血糖化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥選自皮膚疾病、細(xì)菌感染、 真菌感染、糖尿病性皮膚病、脂性漸進(jìn)性壞死、糖尿病性水皰、發(fā)疹性黃瘤病、過敏性皮膚反應(yīng)、指/趾硬化、播散性環(huán)狀肉芽腫、黑棘皮病、齒齦疾病、眼病癥、青光眼、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜 病、腎臟疾病、神經(jīng)病、系統(tǒng)性神經(jīng)病、末梢系統(tǒng)性多發(fā)性神經(jīng)病、近側(cè)神經(jīng)病、股神經(jīng)病、神 經(jīng)性關(guān)節(jié)病、顱神經(jīng)病、植物神經(jīng)病、壓迫神經(jīng)病和糖尿病性肌萎縮、痛風(fēng)、心血管疾病/病 癥、高血壓、心臟病、心臟病發(fā)作和中風(fēng)。
23.有效量的半胱胺化合物與至少一種額外治療劑同時(shí)在制備藥物中的用途，所述藥 物用于預(yù)防糖尿病或者糖尿病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)作，其中半胱胺化合物的有效量小于400mg/kg 體重。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的用途，其中半胱胺化合物的有效量為約30mg/kg體重或者等摩爾量。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的用途，其中所述額外治療劑選自基于基因的藥物化合物、胰島 素、磺脲類、胰島素促分泌劑、α -葡糖苷酶抑制劑、雙胍、氯茴苯酸類、噻唑烷二酮類、D-苯 丙氨酸、體育鍛煉、改善的飲食攝入和體重減輕。
26.根據(jù)權(quán)利要求23的用途，其中所述半胱胺化合物選自半胱胺、半胱胺鹽、半胱胺的 前體藥物、半胱胺類似物、半胱胺衍生物、半胱胺綴合物和半胱胺代謝物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的用途，其中所述半胱胺化合物是半胱胺鹽酸鹽、半胱胺磷酸鹽、 泛酸或者胱胺。
28.根據(jù)權(quán)利要求23的用途，其中所述半胱胺化合物和額外治療劑是經(jīng)口、腸胃外、靜 脈內(nèi)、肌內(nèi)、經(jīng)皮、通過含服途徑、皮下或者通過栓劑施用的形式。
29.根據(jù)權(quán)利要求23的用途，其中所述額外治療劑是雙胍。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的用途，其中所述額外治療劑是二甲雙胍。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的用途，其中二甲雙胍的有效量為每天小于約40mg/kg體重。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的用途，其中所述額外治療劑是胰島素和降血糖化合物。
33.組合物，其包含有效量的半胱胺化合物和有效量的至少一種額外治療劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的組合物，其中所述額外治療劑選自基于基因的藥物化合物、胰 島素、磺脲類、胰島素促分泌劑、α-葡糖苷酶抑制劑、雙胍、氯茴苯酸類、噻唑烷二酮類和 D-苯丙氨酸。
35.根據(jù)權(quán)利要求33的組合物，其還包含包合物宿主材料。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的組合物，其中所述包合物宿主材料選自環(huán)糊精、Μ-β-⑶、 HP- β -⑶、HE- β -⑶、聚環(huán)糊精、E- β -⑶和分枝的環(huán)糊精。
37.根據(jù)權(quán)利要求33的組合物，其中半胱胺化合物的有效量小于400mg/kg體重。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的組合物，其中對患者施用的半胱胺化合物的有效量為約30mg/ kg體重或者等摩爾量。
39.根據(jù)權(quán)利要求33的組合物，其中所述額外治療劑是雙胍。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的組合物，其中所述額外治療劑是二甲雙胍。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的組合物，其中所述額外治療劑的有效量為每天小于約40mg/kg 體重。
42.有效量的半胱胺化合物與至少一種額外治療劑同時(shí)在制備藥物中的用途，所述藥 物用于調(diào)節(jié)診斷為糖尿病的患者中至少一種生物學(xué)因子，其中所述生物學(xué)因子選自胰島 素樣生長因子1、C肽、游離脂肪酸、血尿酸、脂連蛋白、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、甘油三酯、低密度脂蛋白，和高密度脂蛋白。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的用途，其中所述生物學(xué)因子影響胰島素敏感性。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的用途，其中影響胰島素敏感性的所述生物學(xué)因子是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白。
45.根據(jù)權(quán)利要求42的用途，其中所述生物學(xué)因子是患者中糖尿病相關(guān)并發(fā)癥或狀況 的發(fā)展或診斷中的因子，其中同時(shí)施用所述半胱胺化合物和額外治療劑治療患者中的所述 糖尿病相關(guān)并發(fā)癥或狀況。
46.根據(jù)權(quán)利要求42的用途，其中所述生物學(xué)因子是患者中糖尿病的發(fā)展或診斷中的 因子，其中同時(shí)施用所述半胱胺化合物和額外治療劑治療患者中的糖尿病。
47.半胱胺化合物和至少一種額外治療劑在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防無 癥狀患者中糖尿病或者糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)作，其中所述患者是評估了在糖尿病的臨床 發(fā)作之前標(biāo)記物存在的患者。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的用途，其中所述標(biāo)記物選自針對胰島素的自身抗體(IAA)、針對 胰島細(xì)胞的自身抗體(ICA)，和谷氨酸脫羧酶(GAD)。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療患者中糖尿病的組合物和方法。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療糖尿病和/或預(yù)防或減輕糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥的組合物和方法。本文中特別例證了同時(shí)施用半胱胺化合物與至少一種額外治療劑以預(yù)防和/或治療糖尿病以及預(yù)防和/或治療糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，對診斷為糖尿病的患者經(jīng)口施用半胱胺化合物與二甲雙胍可以顯著調(diào)節(jié)患者的葡萄糖代謝和胰島素敏感性。
文檔編號(hào)A61P13/12GK101897970SQ20101022310
公開日2010年12月1日 申請日期2004年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月19日
發(fā)明者B·P·陳, F·希, G·K·P·黃, 徐錦賢 申請人:奧加生物藥業(yè)(I.P.3)有限公司