專利名稱：一種抗抑郁的中藥組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗抑郁的中藥組合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
抑郁癥是一種常見(jiàn)的精神疾病，主要表現(xiàn)為情緒低落，興趣減低，悲觀，思維遲緩， 缺乏主動(dòng)性，自責(zé)自罪，飲食、睡眠差，擔(dān)心自己患有各種疾病，感到全身多處不適，嚴(yán)重者 可出現(xiàn)自殺念頭和行為。抑郁癥，是一種“離我們最近的心理疾病”。隨著社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)的日趨 激烈，人們需要承受的生理和心理方面的壓力越來(lái)越大，抑郁癥的發(fā)病率不斷升高，并且各 種疾病(冠心病、糖尿病、癌癥)伴隨的抑郁癥發(fā)病率也日益增高。全世界(包括發(fā)展中 國(guó)家)的十大疾病中，抑郁癥列在第五位，全球約有三億四千萬(wàn)抑郁癥患者，世界衛(wèi)生組織 (WHO)預(yù)測(cè)，到2020年，抑郁癥將成為威脅人類健康的第二大疾病，僅次于缺血性心臟病。抑郁癥的發(fā)病原因很多。主要是不良的社會(huì)性和心理性因素。人生活在社會(huì)中， 其壽命、健康和疾病無(wú)不與之息息相關(guān)，人的煩惱、幸福、悲痛、舒暢、焦慮等，這一切維持或 破壞人的正常生理功能的情緒都與社會(huì)緊密相連。生活條件包括社會(huì)、文化和客觀環(huán)境的 變化，婚姻、家庭、個(gè)人身體狀況和人際關(guān)系的變化，經(jīng)濟(jì)條件的變化，個(gè)人學(xué)業(yè)成敗等。生 活中凡能造成強(qiáng)大的精神壓力，嚴(yán)重的精神創(chuàng)傷或不愉快的情感體驗(yàn)等條件都可成為心理 因素。人們也發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人的腦功能或腦結(jié)構(gòu)可能有改變。也有人與遺傳因素、個(gè)性特 點(diǎn)有關(guān)。總之，抑郁癥的病因復(fù)雜，目前世界各國(guó)仍在不斷研究之中。由于引起抑郁癥的原因有很多，而且對(duì)它的發(fā)病機(jī)制的影響因素也有很多，目前， 尚沒(méi)有一種能夠在抑郁癥療效、不良反應(yīng)及預(yù)防復(fù)發(fā)方面盡如人意的有效的治療方法。治 療抑郁癥的化學(xué)藥物療效明顯，但也存在著起效時(shí)間慢、抗抑郁譜窄、易復(fù)發(fā)等等諸多弊 端。抑郁癥患者往往伴有一些生物性節(jié)律改變，如睡眠障礙、食欲不振、便秘、口干、身體乏 力、精力減退、性功能障礙等，這些生理癥狀用抗抑郁西藥很難解決，甚至一些抗抑郁藥還 帶來(lái)上述不良反應(yīng)，而中藥標(biāo)本同治，能有效改善抑郁癥患者的不適癥狀，較之西藥已經(jīng)顯 示出獨(dú)到之處。近十余年來(lái)，中醫(yī)藥基于長(zhǎng)期的臨床治療經(jīng)驗(yàn)及其優(yōu)勢(shì)，從復(fù)方、單味藥和有效成 分等三方面進(jìn)行了不同程度的實(shí)驗(yàn)和臨床研究，展示了良好的前景。但大多數(shù)人認(rèn)為氣滯 不通，氣機(jī)失調(diào)是早期抑郁癥的基本病因，治療當(dāng)以疏通氣機(jī)為主。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明即是為了提供一種治療早期防治和延緩抑郁癥發(fā)展的中藥組合物，以及這 種中藥組合物在制備治療抑郁癥藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種抗抑郁的中藥組合物，由質(zhì)量配比如下的組分組成生石膏15 50份，知母 3 10份，鉤藤10 30份，麥冬3 10份，生地5 15份，旋覆花5 15份，厚樸3 15份，川牛膝3 15份，生赭石3 10份，蘆根10 30份，枳實(shí)3 10份，萊菔子3 12份。方中知母性寒、味苦，清熱瀉火除煩、潤(rùn)燥滑腸，能清抑郁癥患者胃腸積熱?！端幮?br>
論》曰“......主治心煩躁悶，骨熱勞往來(lái)，生產(chǎn)后蓐勞，腎氣勞，憎寒虛損，患人虛而口
干，加而用之。張?jiān)貨鲂娜幔侮?yáng)明火熱，瀉膀胱腎經(jīng)火，熱厥頭痛，下痢腰痛，喉中腥 臭。枳實(shí)，味苦、辛、酸、溫，性微寒，歸脾、胃經(jīng)，功能破氣消積、化痰散痞”?！侗静菥V目》云
“大抵其功皆能利氣。氣下則痰喘止，氣行則痞脹消，氣通則痛刺止，氣利則后除......然
仲景治胸痹痞滿，以枳實(shí)為要藥”。《日華子本草》“健脾，開(kāi)胃，調(diào)五藏，下氣，止嘔逆”。知 母、枳實(shí)合用共為君藥，清熱行氣，除陽(yáng)明邪熱，消除胸脅脹滿、脘腹痞悶，共奏清熱解郁之 功。生石膏，甘、辛、大寒，歸肺、胃經(jīng)，功能清熱瀉火、除煩止渴；麥冬，甘、微苦、微寒。歸心、 肺、胃經(jīng)，功能養(yǎng)陰生津、潤(rùn)肺清心；蘆根，甘、寒，歸肺、胃經(jīng)，功能清熱生津、除煩、止嘔、利 尿；生地，甘、寒，歸心、肝、腎經(jīng)，功能清熱涼血，養(yǎng)陰，生津。其中生石膏清肺胃之熱、滋肺胃 之陰；麥冬清心熱、滋心陰，蘆根清肺胃之熱、滋肺胃之陰，并引熱從小便出，又可利咽生津； 生地能清血分之熱，涼血清心、除煩，以上四味藥味苦而甘，均為清潤(rùn)之藥，清熱而不留燥， 又能養(yǎng)陰生津，加強(qiáng)知母清熱之功，為臣藥，奏生津除煩安神之效。厚樸，苦、辛，溫。歸脾、 胃、肺、大腸經(jīng)，功能燥濕消痰，下氣除滿。厚樸能破氣下行、消食導(dǎo)滯，輔助枳實(shí)達(dá)到降解逆 氣的作用；旋覆花，苦，辛、成，微溫。歸肺、脾、胃、大腸經(jīng)，功能降氣，消痰，行水，止嘔。旋覆 花潤(rùn)而降下，其作用于上焦，輔助蘆根降上焦之逆氣；萊菔子，辛、甘、平，歸肺、脾、胃經(jīng)，功 能消食除脹、降氣化痰，助枳實(shí)、厚樸降中焦之逆氣，以上三味藥共為佐藥，起理氣降逆的作 用；川牛膝，性平，味甘、微苦，歸肝、腎經(jīng)，逐瘀通經(jīng)、通利關(guān)節(jié)、利尿通淋，川牛膝引血下行， 攜瘀熱由心經(jīng)下行，為全方使藥。本發(fā)明抗抑郁組合物用藥考慮周詳，配伍精當(dāng)，全方共奏 清熱解郁、生津除煩、理氣降逆之功。本方以白虎湯作為基礎(chǔ)演變而來(lái)，白虎湯出自東漢張仲景的《傷寒論》，原方由石 膏，知母，粳米，甘草組成，善治外感風(fēng)寒，化熱內(nèi)傳陽(yáng)明之經(jīng)，溫病傷傳氣分所致氣分熱證， 即表邪已解，里邪漸盛時(shí)出現(xiàn)的壯熱面赤、煩渴引飲、汗出、脈洪大有力，即通常所說(shuō)的陽(yáng)明 經(jīng)四大癥狀。抑郁癥屬于陽(yáng)明經(jīng)熱，導(dǎo)致氣機(jī)失調(diào)、氣滯不通，可用白虎湯主之，辯證加減組 成。抑郁癥患者絕大部分見(jiàn)食積、熱郁，呈陽(yáng)明經(jīng)熱病，抑郁癥患者由于胃腸積熱，導(dǎo) 致胃陰不足，脾失運(yùn)化，脾為后天之本，脾失健運(yùn)，無(wú)以化生血?dú)?，而使肝失所養(yǎng)，疏泄功能 受影響，致肝氣郁結(jié)；脾胃氣血生化不足，導(dǎo)致心血化生不足、心氣不足，而使心主神明的功 能異常，致心神不寧、煩躁易怒、郁悶不舒，少眠或失眠多夢(mèng)。故認(rèn)為造成患者氣機(jī)失調(diào)，氣 滯不通的原因，多數(shù)患者是陽(yáng)明經(jīng)熱造成的。因此組方原則為清陽(yáng)明經(jīng)熱，養(yǎng)陰生津，使脾 胃運(yùn)化正常，心有所養(yǎng)，同時(shí)降上、中焦之逆氣，引熱下行，從而起到疏通氣機(jī)、除煩解郁的 作用。優(yōu)選的，所述中藥組合物由質(zhì)量配比如下的組分組成生石膏50份，知母10份，鉤 藤30份，麥冬10份，生地15份，旋覆花15份，厚樸10份，川牛膝10份，生赭石10份，蘆根 30份，枳實(shí)10份，萊菔子12份。本發(fā)明還涉及所述的中藥物組合物在制備治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。可用于治 療煩熱郁悶、情緒低落、興趣喪失，嚴(yán)重時(shí)有自殺傾向等各種抑郁癥狀。為增加療效，所述藥物可與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)或選擇性單胺氧化酶抑制
4劑(RIMA)共同使用。所述藥物可添加常規(guī)藥用輔料，制成下列之一的劑型①湯劑、②糖漿劑、③顆粒 劑、④膠囊劑、⑤滴丸、⑥片劑。本發(fā)明還涉及所述的中藥物組合物在制備治療頭暈?zāi)垦?、口燥咽干、胸脅脹滿、脘 腹痞悶、大便不暢或便秘、肌肉酸困、背肌乏力、心悸氣短、心神不寧、煩躁易怒、郁悶不舒、 少眠或失眠多夢(mèng)中的一種或多種病癥的藥物中的應(yīng)用。從行為學(xué)看抗抑郁組合物對(duì)小鼠慢性不可預(yù)知性抑郁模型有一定的治療作用。 與正常組相比，模型組小鼠體重增長(zhǎng)緩慢，糖水消耗明顯低于正常組，自主活動(dòng)次數(shù)減少， 游泳不動(dòng)時(shí)間增加。本發(fā)明抗抑郁組合物高劑量組于第7，14天時(shí)小鼠體重變化明顯高于 模型組，本發(fā)明抗抑郁組合物高、中、低劑量組小鼠的糖水消耗明顯高于模型組，中、低劑量 組小鼠自主活動(dòng)次數(shù)明顯多于模型組，低劑量組小鼠的游泳不動(dòng)時(shí)間明顯低于模型組，因 而提示抗抑郁組合物對(duì)防治抑郁癥及其各種抑郁表現(xiàn)具有一定的效果，具有較好的開(kāi)發(fā)價(jià) 值。從作用機(jī)制來(lái)看制厚樸，旋覆花，炒枳實(shí)，生地對(duì)單胺氧化酶B (MAOB)呈現(xiàn)出相 對(duì)較明顯的抑制活性，抑制率均達(dá)到50%以上。與MAOB類似，本發(fā)明抗抑郁組合物，制厚 樸，旋覆花，炒枳實(shí)，生地對(duì)單胺氧化酶A(MAOA)呈現(xiàn)出相對(duì)較明顯的抑制活性，另外，鉤 藤、蘆根也表現(xiàn)出一定得抑制活性，抑制率均達(dá)到35%以上。單胺氧化酶抑制劑通過(guò)單胺氧 化酶的活性，使單胺類遞質(zhì)降解減少、突觸間隙內(nèi)有效遞質(zhì)水平增高而起到治療抑郁癥的 作用?？挂钟粢惶?hào)方體外對(duì)單胺氧化酶有一定的抑制作用，進(jìn)一步揭示，其抗抑郁作用機(jī)制 與單胺氧化酶抑制有關(guān)。腦內(nèi)多巴胺遞質(zhì)的測(cè)定也提示其抗抑郁作用機(jī)制可能與增加大腦 內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量有關(guān)。本發(fā)明所述的抗抑郁的中藥組合物的有益效果主要體現(xiàn)在(1)能有效治療抑郁 癥；(2)在作用效果上與鹽酸氟西汀相似或較強(qiáng)，且具有調(diào)理食積，潤(rùn)腸通便的作用；(3)在 價(jià)格上，成本低于鹽酸氟西??；(4)在長(zhǎng)期的臨床觀察中，未發(fā)現(xiàn)有興奮、焦慮、口干、多汗、 頭痛，白天嗜睡，晚上失眠、便秘及性功能障礙，肝腎功能受損等副作用。
圖1為本發(fā)明抗抑郁組合物對(duì)抑郁模型小鼠體重變化的影響；圖2為本發(fā)明抗抑郁組合物對(duì)抑郁小鼠糖水消耗的影響；圖3為本發(fā)明抗抑郁組合物對(duì)行為學(xué)(游泳不動(dòng)時(shí)間)的影響；圖4為本發(fā)明抗抑郁組合物對(duì)行為學(xué)(自主活動(dòng)次數(shù))的影響。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于 此實(shí)施例1 抗抑郁的中藥組合物單個(gè)方劑量如下生石膏50克，知母10克，鉤藤30克，麥冬10克，生地15克，旋 覆花15克，厚樸10克，川牛膝10克，生赭石10克，蘆根30克，枳實(shí)10克，萊菔子12克； 按上述組成，取8個(gè)方劑量的中藥飲片，加入10倍質(zhì)量水旺火水煎60分鐘，煎煮三次，去沉渣，濃縮至密度為1. 20g/ml，60°C下加入乙醇沉淀至醇濃度為50% (ν/ν)，冷藏48小時(shí)，除 去沉淀，得上清液，將上清液蒸發(fā)至無(wú)乙醇味的浸膏，即得抗抑郁的中藥組合物。實(shí)施例2 抗抑郁的中藥組合物單個(gè)方劑量如下生石膏17克，知母3克，鉤藤10克，麥冬3克，生地5克，旋覆花 5克，厚樸3克，川牛膝3克，生赭石3克，蘆根10克，枳實(shí)3克，萊菔子4克；取8個(gè)方劑量 的中藥飲片，加入8倍質(zhì)量水旺火水煎60分鐘，煎煮三次，去沉渣，濃縮至密度為1. 20g/ml， 60°C下加入乙醇沉淀至醇濃度為50%，冷藏48小時(shí)，除去沉淀，得上清液，將上清液蒸發(fā)至 無(wú)乙醇味的浸膏84. 90克，即得抗抑郁的中藥組合物。實(shí)施例3 抗抑郁的中藥組合物單個(gè)方劑量如下生石膏9克，知母2克，鉤藤5克，麥冬2克，生地3克，旋覆花3 克，厚樸2克，川牛膝2克，生赭石2克，蘆根5克，枳實(shí)2克，萊菔子2克；取8個(gè)方劑量的 中藥飲片，加入15倍質(zhì)量水旺火水煎60分鐘，煎煮三次，去沉渣，濃縮至密度為1. 20g/ml, 60°C下加入乙醇沉淀至醇濃度為50%，冷藏48小時(shí)，除去沉淀，得上清液，將上清液蒸發(fā)至 無(wú)乙醇味的浸膏42. 45克，即得抗抑郁的中藥組合物。實(shí)施例4 抗抑郁的中藥組合物單個(gè)方劑量如下生石膏34克，知母6克，鉤藤20克，麥冬6克，生地10克，旋覆 花10克，厚樸6克，川牛膝6克，生赭石6克，蘆根20克，枳實(shí)6克，萊菔子8克；取8個(gè)方劑 量的中藥飲片，加入12倍質(zhì)量水旺火水煎60分鐘，煎煮三次，去沉渣，濃縮至密度為1. 20g/ ml，60°C下加入乙醇沉淀至醇濃度為50%，冷藏48小時(shí)，除去沉淀，得上清液，將上清液蒸 發(fā)至無(wú)乙醇味的浸膏169. 80克，即得抗抑郁的中藥組合物。實(shí)施例5 抗抑郁的中藥組合物的水提醇沉物治療慢性不可預(yù)知性應(yīng)激抑郁實(shí)驗(yàn)一 .材料與方法1.藥品陽(yáng)性藥百憂解(鹽酸氟西汀膠囊)為美國(guó)禮來(lái)公司產(chǎn)品，產(chǎn)品批號(hào) 9202B ；2.造模除了空白組外，其他各組每天接受一種刺激，共14天，每種刺激方式不可 超過(guò)2次且無(wú)規(guī)律，應(yīng)激包括禁食24h，禁水24h，晝夜顛倒，潮濕墊料，懸吊15min，10°C冷 刺激5min，45°C熱刺激5min，夾尾lmin，漩渦震蕩Imin等。3.分組與給藥健康昆明種小鼠60只，飼養(yǎng)一星期以適應(yīng)環(huán)境，一周后用Open-Field法進(jìn)行行為 學(xué)評(píng)分，選擇評(píng)分相近的小鼠，隨機(jī)分為6組，除空白組外，其余各組小鼠均單籠飼養(yǎng)。在造 模同時(shí)，各組灌胃給藥，正常組及模型組給予等量的生理鹽水，每天給藥后刺激，每天一次， 共14天。分組如下(1)正常組，10只，不給予刺激，每天灌胃給予等量生理鹽水。(2)模型組，10只，每天灌胃給予等量生理鹽水，同時(shí)給予刺激。(3)低劑量組，10只；即模型+實(shí)施例3所得抗抑郁組合物4. 8g/kg，相當(dāng)于原生 藥0. 74g/kg，配制成濃度為0. 037g/ml每天給藥后刺激，每天一次，共14天。(4)中劑量組，10只；即模型組+實(shí)施例2所得抗抑郁組合物9.6g/kg，相當(dāng)于原 生藥1. 48g/kg，配制成濃度為0. 074g/ml每天給藥后刺激，每天一次，共14天。(5)高劑量組，10只；即模型組+實(shí)施例4所得抗抑郁組合物19. 2g/kg，相當(dāng)于原 生藥2. 96g/kg，配制成濃度為0. 148g/ml每天給藥后刺激，每天一次，共14天。
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(6)陽(yáng)性藥組，10只，即模型組+鹽酸氟西汀組。相當(dāng)于0. 003g/kg,每天給藥后刺 激，每天一次，共14天。4.測(cè)定指標(biāo)(1)體重變化分別于造模dl，8，15天測(cè)定小鼠體重，以造模dl體重為基礎(chǔ)體重， 計(jì)算小鼠體重變化。(2)糖水消耗D7，14天禁水，禁水后第二天，給予蔗糖水150ml，測(cè)定Ih內(nèi)飲
用量；(3)小鼠自主活動(dòng)測(cè)定dl4天末次給藥后lh，將小鼠置于木箱[(40*40*40cm(長(zhǎng) *寬*高)]中，底部等分為25方格，記錄5min內(nèi)小鼠自發(fā)活動(dòng)，觀察指標(biāo)1.水平活動(dòng)次 數(shù)三爪以上跨入鄰格次數(shù)；2.垂直運(yùn)動(dòng)次數(shù)兩前肢離地Icm以上次數(shù)。(4)小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)dl4天末次給藥后lh，將各組小鼠分別放入水深I(lǐng)Ocm的 容器中，水溫25°C觀察6min，觀察并記錄各小組后4min內(nèi)不動(dòng)時(shí)間.(5)對(duì)慢性應(yīng)激抑郁模型小鼠腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響將大鼠斷頭取腦，在冰上剝離全腦，稱重后加入試劑，處理后冷卻至室溫，用熒光 分光光度法測(cè)定DA吸光值。根據(jù)公式計(jì)算腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)含量。5.數(shù)據(jù)處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS11. 5分析應(yīng)用軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)均采用均數(shù)士 標(biāo)準(zhǔn)差(fu )表示。兩個(gè)樣品比較用T檢驗(yàn)，多個(gè)樣品均數(shù)比較采用單因素方差分析 (One-way AN0NA)。P < 0. 05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；P < 0. 01表示差異具有顯著統(tǒng)計(jì)
學(xué)意義。二.結(jié)果1.對(duì)體重變化的影響結(jié)果參見(jiàn)表1和圖1。與空白組比較，模型組小鼠在第7天后體重增加已有顯著降 低趨勢(shì)，第14天后的體重增加也具有顯著意義(P < 0. 01)，說(shuō)明慢性應(yīng)激抑郁模型可使小 鼠體重增加明顯下降。與模型組相比，本發(fā)明抗抑郁組合物高劑量組、陽(yáng)性藥小鼠體重增加 明顯高于模型組(P < 0. 01)，中、低劑量組小鼠有增高的趨勢(shì)，但無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表1 本發(fā)明抗抑郁組合物對(duì)抑郁模型小鼠體重變化的影響() 注與空白組比較Δ =P < 0. 05，ΔΔ =P < 0. 01，與正常組比較* :Ρ < 0. 05 ；** =P <0·01(表2 表4同)2.對(duì)糖水消耗量的影響結(jié)果參見(jiàn)表2和圖2。與空白組比較，模型組小鼠在第7天后的糖水消耗有顯著降 低趨勢(shì)(P <0.01)，第14天后也有明顯降低(P <0.05)。與模型組比較，本發(fā)明抗抑郁組 合物高、中、低劑量組小鼠均表現(xiàn)出顯著的糖水喜好(P < 0. 01)，陽(yáng)性藥小鼠有明顯的糖水 消耗增加(P < 0. 05)。表2 本發(fā)明抗抑郁組合物對(duì)抑郁小鼠糖水消耗的影響() 3.對(duì)行為學(xué)的影響結(jié)果參見(jiàn)表3和圖3、圖4。與空白組比較，模型組小鼠水平活動(dòng)和垂直活動(dòng)次數(shù) 明顯比空白組的活動(dòng)次數(shù)少(P <0.05)，游泳不動(dòng)時(shí)間明顯長(zhǎng)于空白組(P <0.05)；與模 型組比較，本發(fā)明抗抑郁組合物低、中劑量組能顯著增加小鼠自主活動(dòng)次數(shù)(P <0.01)；低 劑量組小鼠游泳不動(dòng)時(shí)間明顯減少(P < 0. 05)。表3 本發(fā)明抗抑郁組合物對(duì)行為學(xué)的影響()
3. 4對(duì)腦內(nèi)多巴胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響結(jié)果參見(jiàn)表4。與空白組比較，本發(fā)明抗抑郁組合物低劑量組對(duì)多巴胺遞質(zhì)的含量 有明顯的提高(P < 0. 05)；與對(duì)照組比較，本發(fā)明抗抑郁組合物低劑量組對(duì)多巴胺含量也 有明顯提高(P < 0. 05).表4 本發(fā)明抗抑郁組合物對(duì)腦內(nèi)多巴胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響() 4 討論關(guān)于抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有很多種說(shuō)法，目前沒(méi)有明確的發(fā)病機(jī)制。最普遍認(rèn)為 的假說(shuō)之一認(rèn)為抑郁癥的發(fā)病機(jī)理是由于在特定的神經(jīng)傳導(dǎo)通路上神經(jīng)遞質(zhì)五羥色胺 (5-HT)的含量不足或功能降低，并在此基礎(chǔ)上去甲腎上腺素(NE)功能減弱所引起。目前臨 床應(yīng)用的抗抑郁藥，就是根據(jù)此機(jī)制而研制成的，然而長(zhǎng)期服用化學(xué)合成的抗抑郁藥，將出 現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用。因此，從植物中尋找，開(kāi)發(fā)合理的抗抑郁藥，日益受到重視。本實(shí)驗(yàn)研究表明，慢性不可預(yù)知性應(yīng)激抑郁模型的特異性高，能顯著造成抑郁，可 以廣泛用于抗抑郁藥物的藥效學(xué)研究。本發(fā)明抗抑郁組合物能顯著增加糖水消耗，抑制體 重減少，縮短小鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間，促進(jìn)小鼠自主活動(dòng)，并能提高慢性抑郁小鼠大腦內(nèi)單 胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量。這一實(shí)驗(yàn)的結(jié)果明確，提示本發(fā)明抗抑郁組合物水提醇沉溶液具有 一定的抗抑郁作用，其抗抑郁作用機(jī)制可能與增加大腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量有關(guān)。
實(shí)施例6 體外對(duì)單胺氧化酶的抑制作用單胺氧化酶抑制劑為第一代抗抑郁西藥。單胺氧化酶抑制劑通過(guò)抑制單胺氧化酶 的活性，使單胺類遞質(zhì)降解減少、突觸間隙內(nèi)有效遞質(zhì)水平增高而起到治療抑郁癥的作用。 本研究采用體外試驗(yàn)，研究了本發(fā)明抗抑郁組合物及組方各藥味體外對(duì)單胺氧化酶的抑制 作用，以探討其作用機(jī)制。方法在EP管中加入4μ1 BSA，4y 1抑制劑樣品(其中空白組用4μ 1DMS0代 替抑制劑樣品)(抑制劑樣品為本發(fā)明抗抑郁組合物、或其中單組份中藥，或制厚樸、旋覆 花、炒枳實(shí)、生地按實(shí)施例1提取方法獲得的生藥含量1. 20g/ml的提取液)，12 μ 1粗酶液 (MAOB)，加硼酸緩沖液(ρΗ = 8. 4)到500 μ 1，置于38°C水浴中反應(yīng)3小時(shí)。然后加入2 μ 1 熒光探針，再水浴2小時(shí)，取100μ 1于96孔板中，在ex/lem = 360/450nm下用酶標(biāo)儀測(cè)定 熒光值。結(jié)果見(jiàn)表5。從表可以看出本發(fā)明抗抑郁組合物、制厚樸、旋覆花、炒枳實(shí)、生地對(duì)單胺氧化酶 B(MAOB)呈現(xiàn)出相對(duì)較明顯的抑制活性。抑制率均達(dá)到50%以上。與MAOB類似，本發(fā)明抗 抑郁組合物、制厚樸、旋覆花、炒枳實(shí)、生地對(duì)單胺氧化酶A(MAOA)呈現(xiàn)出相對(duì)較明顯的抑 制活性，另外，鉤藤、蘆根也表現(xiàn)出一定得抑制活性，抑制率均達(dá)到35%以上。結(jié)果見(jiàn)表5。表5 本發(fā)明抗抑郁組合物及組方各藥味體外對(duì)單胺氧化酶的抑制作用 單胺氧化酶抑制劑通過(guò)單胺氧化酶的活性，使單胺類遞質(zhì)降解減少、突觸間隙內(nèi) 有效遞質(zhì)水平增高而起到治療抑郁癥的作用。本發(fā)明抗抑郁組合物體外對(duì)單胺氧化酶有一 定的抑制作用，進(jìn)一步揭示，其抗抑郁作用機(jī)制與單胺氧化酶抑制有關(guān)。實(shí)施例7 臨床療效觀察一、病例選擇和判斷標(biāo)準(zhǔn)(1) 一般資料共收入2002 2006年就診的患者。60例確診為抑郁癥患者。他們均符合以下 1. 2列出的診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)。其中治療組30例，男16例，女14例，年齡19歲到52歲， 平均年齡32. 6歲(32. 6士5. 3)，對(duì)照組30例，男15例，女15例，年齡18歲到56歲，平均年 齡33. 1歲(33. 1 士5. 6).兩組患者的性別、年齡、病程、臨床癥狀此四方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均 無(wú)顯著性差異(P < 0. 05)具有可比性。(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)抑郁癥發(fā)作癥狀以心境失落為主，并至少具有下列9項(xiàng)中的4項(xiàng)。①興趣喪失，無(wú) 愉快感；②精力減退，有疲勞感；③精神運(yùn)動(dòng)遲鈍或激越；④自我評(píng)價(jià)過(guò)低自責(zé)，有內(nèi)疚感； ⑤聯(lián)想困難，思考能力下降；⑥反復(fù)出現(xiàn)想死的念頭或有自殺、自傷行為；⑦失眠、早醒或 多睡；⑧食欲不振，體重下降；⑨性欲減退。在確定為抑郁癥后，其程度的評(píng)分，根據(jù)《中國(guó) 精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第三版(CCMD-3)，抑郁癥診斷HAMD漢密爾頓抑郁量表評(píng)分，大 于17分(其中0 8分為無(wú)抑郁癥狀，9 16分為輕度抑郁，17 24分為中度抑郁，25分 以上為重度抑郁)。(3)納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且導(dǎo)致其社會(huì)功能受損，給本人造成痛苦和不良后果至 少已持續(xù)2周者；②可存在某些分裂性癥狀，但不符合分裂癥的標(biāo)準(zhǔn)，在分裂癥狀緩解后， 滿足抑郁發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)至少2周，漢密爾頓抑郁量表HAMD評(píng)分> 17分。(4)排除標(biāo)準(zhǔn)①器質(zhì)性精神障礙，精神活性物質(zhì)和非成癮物質(zhì)所致抑郁；②有嚴(yán) 重自殺傾向者；③合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)原發(fā)性疾病者；④雙相情感障礙者；⑤ 有精神病性癥狀的抑郁癥；⑥近2周使用抗抑郁藥及抗精神病藥物者。二、治療分組(1)治療組以清陽(yáng)明經(jīng)熱為主，佐以理氣降逆，用本發(fā)明抗抑郁組合物湯劑。藥 物組成生石膏50克，知母10克，鉤藤30克，麥冬10克，生地15克，旋覆花15克，厚樸10 克，川牛膝10克，生赭石10克，蘆根30克，枳實(shí)10克，萊菔子12克，每日一劑，水煎兩次， 分早晚2次溫服，連用8周。(2)對(duì)照組服用西藥百憂解(鹽酸氟西汀)每日1次，每次20mg，連用8周。三、療效標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD-3)。痊愈HAMD減分率75 %以上。顯著進(jìn)步HAMD減分率50% 74%。進(jìn)步HAMD減分率25 % 49 %。無(wú)效HAMD 減分率25%以下。計(jì)數(shù)資料采用X2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用方差分析P < 0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。四、治療結(jié)果兩組療效的比較治療組療效滿意，總有效率達(dá)93.3%，其中痊愈和顯著進(jìn)步共 26例，進(jìn)步2例，無(wú)效2例。對(duì)照組總有效率達(dá)到80%，其中痊愈和顯著進(jìn)步19例，進(jìn)步5 例，無(wú)效6例。兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(P <0.05)說(shuō)明治療組療效明顯優(yōu) 于對(duì)照組。說(shuō)明中藥在8周療程時(shí)，療效優(yōu)于西藥。(1)兩組療效見(jiàn)表6。表6:兩組療效比較 注與對(duì)照組比較Δ P < 0. 05兩組治療前后HAMD評(píng)分比較見(jiàn)表7。表7 兩組治療前后HAMD評(píng)分比較 注治療組與對(duì)照組在治療后比較Δ P < 0. 055、討論抑郁癥是精神病中的常見(jiàn)病、多發(fā)病之一。其原因涉及遺傳、個(gè)人素質(zhì)、生理生化、 社會(huì)因素等多方面。發(fā)病機(jī)制至今尚未明確。中醫(yī)認(rèn)為的現(xiàn)代抑郁癥病因、病機(jī)更為繁雜， 多為肝氣郁滯，郁而化熱，內(nèi)擾心神或脾失健運(yùn)，津液停聚成痰，痰氣受阻而致心神失養(yǎng)，或 氣血津液虧虛，腦神失養(yǎng)而致發(fā)病。也有學(xué)者認(rèn)為脾腎臟在此病中起重要作用。但各種原 因均認(rèn)為氣滯不通，氣機(jī)失調(diào)時(shí)早期抑郁癥的基本病因。發(fā)明人認(rèn)為造成患者氣機(jī)失調(diào)，氣滯不通的原因，多數(shù)患者是陽(yáng)明經(jīng)熱造成，抑郁 癥患者由于胃腸積熱，導(dǎo)致胃陰不足，脾失運(yùn)化，脾為后天之本，脾失健運(yùn)，無(wú)以化生血?dú)猓?而使肝失所養(yǎng)，疏泄功能受影響，致肝氣郁結(jié)；脾胃氣血生化不足，導(dǎo)致心血化生不足、心氣 不足，而使心主神明的功能異常，致心神不寧、煩躁易怒、郁悶不舒，少眠或失眠多夢(mèng)。故認(rèn) 為造成患者氣機(jī)失調(diào)，氣滯不通的原因，多數(shù)患者是陽(yáng)明經(jīng)熱造成的。因此組方原則為清陽(yáng)
12明經(jīng)熱，養(yǎng)陰生津，使脾胃運(yùn)化正常，心有所養(yǎng)，同時(shí)降上、中焦之逆氣，引熱下行，從而起到 疏通氣機(jī)、除煩解郁的作用。本發(fā)明抗抑郁組合物在臨床上的療效確切，對(duì)抑郁癥有一定的 治療作用，因此值得進(jìn)一步擴(kuò)大臨床研究。
權(quán)利要求
一種抗抑郁的中藥組合物，由質(zhì)量配比如下的組分組成生石膏15～50份，知母3～10份，鉤藤10～30份，麥冬3～10份，生地5～15份，旋覆花5～15份，厚樸3～15份，川牛膝3～15份，生赭石3～10份，蘆根10～30份，枳實(shí)3～10份，萊菔子3～12份。
2.如權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于所述中藥組合物由質(zhì)量配比如下的組 分組成生石膏50份，知母10份，鉤藤30份，麥冬10份，生地15份，旋覆花15份，厚樸10 份，川牛膝10份，生赭石10份，蘆根30份，枳實(shí)10份，萊菔子12份。
3.如權(quán)利要求1或2所述的中藥物組合物在制備治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
4.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物與單胺氧化酶抑制劑或選擇性單胺 氧化酶抑制劑共同使用。
5.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物制成下列之一的劑型①湯劑、②糖 漿劑、③顆粒劑、④膠囊劑、⑤滴丸、⑥片劑。
6.如權(quán)利要求1或2所述的中藥物組合物在制備治療頭暈?zāi)垦！⒖谠镅矢?、胸脅脹滿、 脘腹痞悶、大便不暢或便秘、肌肉酸困、背肌乏力、心悸氣短、心神不寧、煩躁易怒、郁悶不 舒、少眠或失眠多夢(mèng)中的一種或多種病癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種抗抑郁的中藥組合物，由質(zhì)量配比如下的組分組成生石膏15～50份，知母3～10份，鉤藤10～30份，麥冬3～10份，生地5～15份，旋覆花5～15份，厚樸3～15份，川牛膝3～15份，生赭石3～10份，蘆根10～30份，枳實(shí)3～10份，萊菔子3～12份。本發(fā)明所述的抗抑郁的中藥組合物的有益效果主要體現(xiàn)在(1)能有效治療抑郁癥；(2)在作用效果上與鹽酸氟西汀相似或較強(qiáng)，且具有調(diào)理食積，潤(rùn)腸通便的作用；(3)在價(jià)格上，成本低于鹽酸氟西汀；(4)在長(zhǎng)期的臨床觀察中，未發(fā)現(xiàn)有興奮、焦慮、口干、多汗、頭痛，白天嗜睡，晚上失眠、便秘及性功能障礙，肝腎功能受損等副作用。
文檔編號(hào)A61K33/26GK101890135SQ201010223090
公開(kāi)日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2010年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月12日
發(fā)明者于海寧, 侯曉蓉, 單偉光, 占扎君, 唐嵐, 李成平, 李西秦, 楊絮, 王占黎, 王建偉 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)