專利名稱：一種含有制霉素漱口制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療口腔念珠菌感染的含制霉素的固體制劑，尤其涉及一種用來 漱口的口腔用制劑。
背景技術：
制霉素(Fungicidin，Nysfafin，Nystatin)(每 50 萬單位重量約 IOOmg)為多烯類 抗真菌抗生素，對多數深部和淺表部感染的真菌均有較強作用，對各種真菌如白色念珠菌、 隱球菌、莢膜組織胞漿菌、球孢子菌等有抑制作用。制霉素有抑菌及殺菌作用。其作用機 理主要是改變細胞膜的滲透性，和胞漿膜結合，使鉀離子及細胞內其它成份移去，抑制其生 長。尤對念珠菌的作用顯著，如消化道念珠菌病、鵝口瘡、念珠菌性陰道炎、外陰炎等。臨床 主要用于口腔、胃腸道、陰道以及皮膚粘膜的念珠菌感染，但口服治療全身性真菌感染或深 部真菌感染則無效。白色念珠菌可存在于正常人的口腔粘膜，正常情況下不易發病。而口腔念珠菌病 常發生于體弱多病口腔衛生不良的嬰幼兒；成人較少見，主要發生于那些患有諸如消耗性 疾病、惡性腫瘤、糖尿病、甲狀腺功能不足，放療及化療期間、T細胞免疫缺陷等疾病的患者， 患者由于長期使用抗生素或免疫抑制劑，使口腔菌群平衡失調，導致念珠菌感染而發病。另 夕卜，口腔真菌感染還能引起肺、消化系統等身部組織器官真菌感染，增加患者痛苦，延長病 程，所以積極地治療、預防口腔真菌感染，可避免使用其他抗真菌藥物，減少患者的經濟負 擔，并縮短病程。由于制霉素生物利用度差，因此口服時其作用于粘膜真菌感染，特別是口腔粘膜 真菌感染的效果較差。而且，由于制霉素具有極強的苦味，并遇于極易分解，因此如何制備 一種以制霉素為活性成分適用于粘膜使用、特別是口腔粘膜使用的制劑一直是未解決的問 題。
發明內容
申請人:經大量的實驗研究、篩選，將制霉素制備成用于漱口的固體制劑，并將其用 于口腔念珠菌感染，與口服等其它方式用藥的制劑相比，取得了意想不到的效果，并據此完 成了本發明。申請人:還進一步發現，在制霉素固體制劑中加入芳香增效劑，例如薄荷醇，不僅能 大大改善制霉素的不良味道，還可以增強制霉素對于口腔念珠菌感染的治療作用，達到協 同增效的效果。因此，本發明提供了一種治療口腔念珠菌感染的用于漱口的制霉素固體制 劑，該制劑療效好、副作用少、刺激性小、使用方便。進一步的，本發明提供了一種治療口腔念珠菌感染的用于漱口的含有制霉素和芳香增效劑的固體制劑，該芳香增效劑不僅可以有效地遮蓋制霉素的苦味，還對該制劑 中制霉素治療口腔念珠菌感染的作用具有協同增效效果。其中，該芳香增效劑選自薄荷 醇、醋酸薄荷醇，優選薄荷醇。其中，制霉素與芳香增效劑的重量比為1 1-20 1，優選 3 1-10 1，更優選 4 1-7 1。本發明還提供了一種制霉素在制備治療口腔念珠菌感染的用于漱口的制劑中的 用途，其中該固體制劑優選的劑型是片劑。
本發明的制霉素固體制劑還進一步包括藥學上可接受的載體。例如，可以包括稀 釋劑或填充劑、崩解劑、粘合劑、助懸劑、潤滑劑、助流劑、芳香劑、矯味劑等。其中稀釋劑、填 充劑包括但不限于淀粉、乳糖、甘露醇等；崩解劑包括但不限于維晶纖維素、交聯聚維酮、羧 甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預膠化淀粉等；潤滑劑包括但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、 微粉硅膠等；芳香劑包括但不限于冰片等；矯味劑包括但不限于阿斯巴甜等。本發明的固體制劑中，通常地，以重量百分比計，制霉素含量為5% -60%，優選 10% -50%，最優選20-35% ；芳香增效劑的含量為0. -20%，優選-10% .本發明所述固體制劑用于口腔時可將其制成漱口片、泡騰片、分散片、顆粒劑、口 含片等，優選制成片劑，最優選制成漱口片。上述各種劑型可以按照藥學領域的常規生產方 法制備，例如片劑可采用濕法制粒壓片，干法制粒壓片、直接壓片。在本發明中，“漱口片”是指在使用前加入到水中，且在水中能迅速崩解、溶解或分 散，然后用來漱口的片劑。其可任選的含有填充劑、崩解劑、助懸劑、助流劑和潤滑劑。可采 用常規的藥劑學中片劑的制備方法制備，例如，可采用濕法制粒壓片、干法制粒壓片、直接 壓片等。優選直接壓片。本發明提供的口腔用制霉素制劑，口感好，提高了患者的依從性，而且更重要的是 對患者，特別是腫瘤放化療患者念珠菌感染的具有明顯的預防和治療效果，且副作用少、刺 激性小，可以較好的治療、預防口腔真菌感染，具有很好的醫用前景。
具體實施例方式以下具體實施例僅是對于本發明進行進一步說明，在了解本發明的內容后，本領 域技術人員在不背離本發明精神的前提下對本發明進行改變，這些改變均落在本發明的保 護范圍之內。制備實施例1 制霉素50萬單位維晶纖維素15mg乳糖47mg預膠化淀粉20mg交聯聚維酮40mg微粉硅膠1. 7mg制備方法按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，按等量遞加法混合后即可。測定混合 后的物料中制霉素含量，根據半成品檢測結果調節片重，壓片。照《中國藥典2005年版(二部)》附錄XA方法，崩解時間小于15分鐘。
制備實施例2 制霉素50萬單位維晶纖維素20mg乳搪70mg
預膠化淀粉12mg交聯聚維酮160mg微粉硅膠2. Omg制備方法按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，按等量遞加法混合后即可。測定混合 后的物料中制霉素含量，根據半成品檢測結果調節片重，壓片。照《中國藥典2005年版(二部)》附錄XA方法，崩解時間小于15分鐘。制備實施例3 制霉素50萬單位薄荷醇IOmg維晶纖維素20mg乳糖75mg預膠化淀粉30mg交聯聚維酮30mg微粉硅膠1. 7mg制備方法按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，按等量遞加法混合后即可。測定混合 后的物料中制霉素含量，根據半成品檢測結果調節片重，壓片。照《中國藥典2005年版(二部)》附錄XA方法，崩解時間小于15分鐘。制備實施例4 制霉素50萬單位薄荷醇25mg維晶纖維素IOmg乳糖60mg預膠化淀粉20mg交聯聚維酮150mg微粉硅膠1. 7mg制備方法按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，按等量遞加法混合后即可。測定混合 后的物料中制霉素含量，根據半成品檢測結果調節片重，壓片。照《中國藥典2005年版(二部)》附錄XA方法，崩解時間小于15分鐘。制備實施例5 制霉素50萬單位維晶纖維素15mg甘露醇IOOmg
預膠化淀粉IOOmg交聯聚維酮150mg微粉硅膠1. 7mg 制備方法按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，按等量遞加法混合后即可。測定混合 后的物料中制霉素含量，根據半成品檢測結果調節片重，壓片。照《中國藥典2005年版(二部)》附錄XA方法，崩解時間小于15分鐘。制備實施例6 制霉素50萬單位薄荷醇25mg維晶纖維素15mg甘露醇IOOmg預膠化淀粉IOOmg交聯聚維酮150mg微粉硅膠1. 7mg制備方法按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，按等量遞加法混合后即可。測定混合 后的物料中制霉素含量，根據半成品檢測結果調節片重，壓片。照《中國藥典2005年版(二部)》附錄XA方法，崩解時間小于15分鐘。制備實施例7 制霉素50萬單位薄荷醇33mg維晶纖維素95mg甘露醇150mg預膠化淀粉IOOmg交聯聚維酮150mg微粉硅膠3. 2mg制備方法按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，按等量遞加法混合后即可。測定混合 后的物料中制霉素含量，根據半成品檢測結果調節片重，壓片。照《中國藥典2005年版(二部)》附錄XA方法，崩解時間小于15分鐘。對比實施例1 維晶纖維素15mg甘露醇IOOmg預膠化淀粉IOOmg交聯聚維酮I5Omg微粉硅膠1. 7mg制備方法按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，按等量遞加法混合后即可。測定混合后的物料中制霉素含量，根據半成品檢測結果調節片重，壓片。
照《中國藥典2005年版(二部)》附錄XA方法，崩解時間小于15分鐘。對比實施例2:制霉素50萬單位糊精糖15mg蔗糖IOOmg淀粉IOOmg硬脂酸鎂3mg微粉硅膠L7mg制備方法按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，濕法制粒壓片。測定混合后的物料中 制霉素含量，根據半成品檢測結果調節片重，壓片。實驗例1 選取需進行腫瘤放化療治療患者80人，隨機分為四組，第一組為陰性對照組(A 組)(采用對比實施例1制劑)；第二組為制霉素口服片劑組(B組)(采用對比實施例2制 劑)；第三組為制霉素漱口片組(C組)(采用實施例5制劑)；第四組為制霉素薄荷醇漱口 片組(D組)(采用制備實施例6制劑)。方法各組每天于飯前及睡前用藥，A、C、D組每次取一片分散于50ml水中，將所得 混懸液全部含于口中，含漱數分鐘，B組于睡前口服一片。對所有患者進行臨床癥狀和體征 觀察，每1-2天作咽拭子真菌培養，涂片查找霉菌菌絲和孢子。診斷標準以臨床出現真菌感染征象，如口咽部疼痛、口腔粘膜和(或)舌體出現 乳白色斑點、斑片狀附著物、咽拭子培養連續兩次或兩次以上檢出霉菌為診斷標準。結果各組預防效果比較見表1。表1各組療效比較[!!(%)] 證明不含制霉素A組對霉菌感染均無預防作用；口服制霉素的B組，預防效果也不 明顯，含制霉素的漱口片C組對口咽部霉菌感染有明顯的預防作用，含制霉素和薄荷醇的 漱口片D組對口咽部霉菌感染有非常好的預防作用，其中效果比C組有明顯提高。說明，制 霉素和薄荷醇明顯的協同增效作用。實驗例2選取進行腫瘤放化療后臨床出現真菌感染征象的患者80人，癥狀如口咽部疼痛、口腔粘膜和(或)舌體出現乳白色斑點、斑片狀附著物，以咽拭子培養連續兩次或兩次以上 檢出霉菌為診斷標準。將患者隨機分為四組，第一組為陰性對照組(A組)(采用對比實施 例1制劑)；第二組為制霉素口服片劑組(B組)(采用對比實施例2制劑)；第三組為制霉 素漱口片組(C組)(采用實施例5制劑)；第四組為制霉素薄荷醇漱口片組(D組)(采用 制備實施例6制劑)。方法各組每天于飯前及睡前用藥，A、C、D組每次取一片分散于50ml水中，將所得 混懸液全部含于口中，含漱數分鐘，B組于睡前口服一片，連續用一周。對所有患者進行臨 床癥狀和體征觀察，每1-2天作咽拭子真菌培養，涂片查找霉菌菌絲和孢子，并對肝功能指 標進行測定。結果各組治療效果比較見表2。表2各組療效比較[η (% )]
權利要求
一種制霉素固體漱口制劑，其是由以下成分組成的制霉素50萬單位維晶纖維素15mg乳糖 47mg預膠化淀粉20mg交聯聚維酮40mg微粉硅膠 1.7mg。
2.一種制霉素固體漱口制劑，其是由以下成分組成的 制霉素50萬單位維晶纖維素20mg乳糖70mg預膠化淀粉12mg交聯聚維酮160mg微粉硅膠2. Omg。
3.一種制霉素固體漱口制劑，其是由以下成分組成的 制霉素50萬單位薄荷醇IOmg維晶纖維素20mg乳糖75mg預膠化淀粉30mg交聯聚維酮30mg微粉硅膠1. 7mg。
4.一種制霉素固體漱口制劑，其是由以下成分組成的 制霉素50萬單位薄荷醇25mg維晶纖維素IOmg乳糖60mg預膠化淀粉20mg交聯聚維酮150mg微粉硅膠1. 7mg。
5.一種制霉素固體漱口制劑，其是由以下成分組成的 制霉素50萬單位維晶纖維素15mg甘露醇IOOmg預膠化淀粉IOOmg交聯聚維酮150mg微粉硅膠1. 7mg。
6.一種制霉素固體漱口制劑，其是由以下成分組成的 制霉素50萬單位薄荷醇25mg維晶纖維素15mg甘露醇IOOmg預膠化淀粉IOOmg交聯聚維酮150mg微粉硅膠1. 7mg。
7. 一種制霉素固體漱口制劑，其是由以下成分組成的制霉素50萬單位薄荷醇33mg維晶纖維素95mg甘露醇150mg預膠化淀粉IOOmg交聯聚維酮150mg微粉硅膠3. 2mg。
全文摘要
本發明涉及了一種口腔用制霉素漱口制劑及用途。所述口腔用制霉素固體漱口制劑，以制霉素為活性成分，還可加入具協同作用的芳香增效劑，可制成漱口片、泡騰片、分散片、顆粒劑、口含片等。是一種療效好、副作用少、刺激性小的制劑，可以較好的治療、預防口腔真菌感染，具有很好的醫用前景。
文檔編號A61K47/10GK101862344SQ201010220670
公開日2010年10月20日 申請日期2008年4月3日 優先權日2008年4月3日
發明者郝守祝 申請人:北京世紀博康醫藥科技有限公司