一種厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑的制作方法

專利名稱：一種厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及了一種藥物組合物脂質體固體制劑，具體涉及一種厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑及其制法，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
高血壓是當今世界最常見、發病率最高的疾病。我國高血壓患病率約為12%，現有 高血壓患者超過1億人，且每年以300萬人的速度增長。然而，高血壓本身并不可怕，診斷 治療都很容易，可怕的是高血壓的各種并發癥高血壓患者由于動脈壓持續性升高，引發全 身小動脈硬化，從而影響組織器官的血液供應，造成各種嚴重的后果，成為高血壓病的并發癥。厄貝沙坦是一種口服有效的抗高血壓藥物。它通過特異性地阻斷血管緊張素II 介導的收縮血管和醛固酮分泌作用，而使血壓下降。氫氯噻嗪是一噻嗪類利尿藥。它通過影 響腎小管對電解質的重吸收，直接增加鈉離子和氯離子的分泌，市尿量增加，血容量降低。 同時，氫氯噻嗪通過其利尿作用，減少血漿容量，間接地使血漿腎素活性增加，醛固酮分泌 增加，尿鉀排除增加，使血鉀降低。腎素-醛固酮系統的作用是由血管緊張素II介導的，因 此，氫氯噻嗪合用血管緊張素II受體拮抗劑厄貝沙坦，可增強藥效并逆轉氫氯噻嗪所致的 失鉀作用。厄貝沙坦氫氯噻嗪片由美國SANOFI藥業公司開發，于1997年獲得美國FDA批 準上市，商品名為IRBESARTAN-HYDR0CHL0R0THIAZIDE，有效成份為厄貝沙坦和氫氯噻嗪。 1998年BRISTOL-MYERS SQUIBB公司研制的商品名為Avapro HCT片，獲得美國FDA新藥批 準文號。2009年9月由BRISTOL-MYERSSQUIBB公司研制的厄貝沙坦氫氯噻嗪片，商品名為 AVALIDE，獲得了美國的批準文號，劑型為口服片劑。多項臨床試驗表明，厄貝沙坦氫氯噻嗪 固體制劑副作用小，安全性和耐受性好，是治療高血壓的理想的一線用藥。中國專利CN 1823784A公開了一種厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片，該發明中的樣品每 片含有厄貝沙坦50 200mg，氫氯噻嗪5 20mg，藥用載體選自乳糖，微晶纖維素，交聯羧 甲基纖維素鈉，十二烷基硫酸鈉，淀粉，矯味劑選自阿司帕坦，蔗糖，甜葉菊，糖精等，潤滑劑 選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠。該發明所提供的產品提高了藥物溶出速度和溶解度。分 散，混懸，吸入體內能夠快速釋藥且利用度高。中國專利專利CN 1714794A公開了一種厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片及其制備方法。 其制備方法為稱取厄貝沙坦、氫氯噻嗪、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、預凝膠淀粉、羧甲基淀 粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂等，混合均勻，16 24目篩制粒，40 70°C干燥，然后16 24目 篩整粒；外加硬脂酸鎂和微粉硅膠混勻，壓片即得。本發明的厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片具有 遇水迅速崩解、均勻分散、溶出度高、服用后吸收快等特點。中國專利CN 1806804A公開了一種厄貝沙坦氫氯噻嗪咀嚼片及其制備方法，這種 厄貝沙坦氫氯噻嗪咀嚼片由主藥厄貝沙坦和氫氯噻嗪、填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤 滑劑、粘合劑組成，該厄貝沙坦氫氯噻嗪咀嚼片可用于吞服普通片劑有困難的病人，藥物順 應性好；通過在口中咀嚼而被慢慢服用，可以使其中的藥物不用水而被口服，具有起效快、生物利用度高的優點；不僅口感好，且矯正了刺激性氣味，有香氣；服用方便便于攜帶。以上專利均涉及了厄貝沙坦氫氯噻嗪的固體制劑，主要是篩選了一些特定的輔料 進行制備，具有一定的優點，但是樣品的長期穩定性不理想，不利于長期存放；藥物釋放速 度及藥物釋放過程不能控制，因而會給臨床使用帶來隱患。因此臨床需要提供一種穩定性 高，用藥安全性高的厄貝沙坦氫氯噻嗪固體制劑。本發明為了這種需求提供了一種利用脂 質體制備技術制锝的厄貝沙坦氫氯噻嗪固體制劑。脂質體(Liposome)是一種新型的靶向微粒給藥載體，主要作用機理是將藥物微粒或溶液包裹在脂質體雙層脂質膜所封閉的內水相中或以一定比例嵌入脂質體磷脂雙層 膜中，這種微粒具有類細胞結構。普通脂質體進入人體內主要被網狀內皮系統吞噬而激活 機體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組 織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。近年 來，隨著生物技術的不斷進展，脂質體制備工藝逐步完善，脂質體作用機制進一步闡明，加 之脂質體適合體內降解、無毒性和無免疫原性，特別是大量試驗數據證明脂質體作為藥物 載體可以提高藥物治療指數、降低藥物毒性和減少藥物副作用，并減少藥物劑量等優點。

發明內容
現有上市本品均存在穩定性不理想，儲存條件苛刻；在臨床使用中，釋藥速度不易 控制，用藥風險大等缺點。本發明旨在提供一種穩定性好，藥物效價高和釋藥速度恒定的厄 貝沙坦氫氯噻嗪固體制劑。本發明人經過參閱大量文獻和資料，經過反復試驗論證，確定了 以制備脂質體制劑的方向來完成此發明。先通過活性成分厄貝沙坦、氫氯噻嗪和特定的組 合二硬脂酰磷脂酰膽堿、牛膽酸鈉制備成脂質體，再和其他固體制劑輔料混合制成固體制 齊U，極大提高了制劑的穩定性和生物利用度，釋藥平穩，副作用小，療效更顯著。本發明技術方案如下本發明提供一種厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質體，其特征在于由厄貝沙坦、 氫氯噻嗪、二硬脂酰磷脂酰膽堿和牛膽酸鈉制成。進一步地，作為優選，其中按重量份計算， 厄貝沙坦75 300份，氫氯噻嗪12. 5份，二硬脂酰磷脂酰膽堿60 1200份，牛膽酸鈉20 200 份。本發明還提供一種厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑，其是由厄貝沙 坦、氫氯噻嗪、二硬脂酰磷脂酰膽堿、牛膽酸鈉和其他固體制劑輔料組成，各組分重量分數 為厄貝沙坦75 300份氫氯噻嗪12. 5份二硬脂酰磷脂酰膽堿60 1200份牛膽酸鈉20 200份其他輔料100 1000份。作為本發明一優選實施方案，所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質體固體制劑各組分重 量分數為厄貝沙坦75 300份氫氯噻嗪12. 5份
二硬脂酰磷脂酰膽堿120 800份牛膽酸鈉50 160份其他輔料300 500份。其中，作為優選，復方厄貝沙坦/氫氯噻嗪的規格為每單位制劑分別為 75mg/12. 5mg, 150mg/12. 5mg, 300mg/12. 5mg，優選規格為 150mg/12. 5mg。本發明的優選實施方案中，其中厄貝沙坦化學名為2_ 丁基-3-[4-[2-(1Η-四 唑-5-基)苯基]芐基]-1，3- 二氮雜螺-[4. 4]壬-1-烯-4-酮，分子式=C25H28N6O,分子 量428. 5，結構式為 厄貝沙坦的用量為50_500mg，優選為75_300mg。本發明的優選實施方案中，其中氫氯噻嗪化學名為6-氯-3，4- 二氫-2H_1，2， 4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1- 二氧化物，分子式C7H8ClN3O4S2，分子量為297. 74，結構式
為 氫氯噻嗪的用量為2. 5-30mg,優選為5_20mg，更優選12. 5mg。上述所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑，其中所述的其他固體 制劑輔料選自填充劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑或它們的組合，其用量根據各輔料在 固體制劑中的一般用量進行選擇。作為優選，上述所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑，其中按重 量份計算，所述的其他固體制劑輔料為填充劑240-310份、崩解劑30-140份、粘合劑4_25 份、助流劑或/和潤滑劑20-70份。本發明上述的優選實施方案中，進一步地，作為優選，所述的填充劑可以選自淀 粉、微晶纖維素、乳糖、木糖醇、可壓性淀粉、山梨醇、糊精、葡萄糖、蔗糖中的一種或多種的 組合，優選為微晶纖維素和山梨醇。本發明上述的優選實施方案中，進一步地，作為優選，所述崩解劑可以選自羧甲淀 粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或多種的組合，優選 為羧甲淀粉鈉和交聯聚維酮。
本發明上述的優選實施方案中，進一步地，作為優選，所述粘合劑可以選自聚維酮 K30、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、乙基纖維素中的一種 或多種的組合，優選為羥丙甲纖維素和聚維酮K30。本發明上述的優選實施方案中，進一步地，作為優選，所述助流劑或潤滑劑可以選 自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鋅、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一種或多種的組合， 優選為滑石粉和硬脂酸鎂。本發明還提供了一種制備厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質體固體制劑的方法，包括制備脂質體和制備固體制劑兩個步驟(1)制備脂質體將厄貝沙坦、氫氯噻嗪和二硬脂酰磷脂酰膽堿、牛膽酸鈉混合制 備成脂質體固體；(2)制備固體制劑將脂質體固體和填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑混合 制備厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑。作為本發明一優選實施方案，其制備脂質體的具體步驟包括(1)將二硬脂酰磷脂酰膽堿和牛膽酸鈉溶于有機溶劑中，混合均勻，于旋轉膜蒸發 儀上減壓除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)加入緩沖鹽溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質乳化，微孔濾膜過 濾，制得空白脂質體混懸液；(3)將厄貝沙坦和氫氯噻嗪溶于水，用pH調節劑調節pH值至8. 0 9. 0，微孔濾 膜過濾，濾液加入空白脂質體混懸液中，保溫60°C攪拌30-60分鐘，噴霧干燥，制得脂質體 固體。作為本發明一優選實施方案，其制備固體制劑的具體步驟包括(1)將厄貝沙坦和氫氯噻嗪的脂質體固體和填充劑、崩解劑混合，過篩混合均勻， 加入粘合劑溶液制備軟材，過篩制粒，干燥；(2)將干顆粒和助流劑或潤滑劑混合均勻，過篩整粒，壓片或填充膠囊，制得厄貝 沙坦氫氯噻嗪脂質體固體制劑。進一步地，作為優選，本發明制備厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質體固體制劑的方法，包括 如下步驟(1)將二硬脂酰磷脂酰膽堿和牛膽酸鈉溶于有機溶劑中，混合均勻，于旋轉膜蒸發 儀上減壓除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)加入緩沖鹽溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質乳化，微孔濾膜過 濾，制得空白脂質體混懸液；(3)將厄貝沙坦和氫氯噻嗪溶于水，用pH調節劑調節pH值至8. 0 9. 0，微孔濾 膜過濾，濾液加入空白脂質體混懸液中，保溫60°C攪拌30-60分鐘，噴霧干燥，制得脂質體 固體；(4)將厄貝沙坦和氫氯噻嗪的脂質體固體和填充劑、崩解劑混合，過篩混合均勻， 加入粘合劑溶液制備軟材，過篩制粒，干燥；(5)將干顆粒和助流劑或潤滑劑混合均勻，過篩整粒；(6)壓片或填充膠囊，制得厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質體固體制劑。進一步地，作為優選，其中緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液和碳酸鹽緩沖液中的一種或幾種，優選為PH值為6. 2的磷酸二氫 鈉_磷酸氫二鈉緩沖溶液；進一步地，作為優選，其中所述pH調節劑可以是碳酸鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、磷 酸氫二鈉或氫氧化鈉等，優選枸櫞酸鈉。進一步地，作為優選，其中有機溶劑選自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁 醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，優選為乙醇和丙酮的混合溶劑，二 者體積比為3 2。本發明所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質體固體制劑的制備方法還可包括片劑包薄膜衣過程，其應用制藥領域常用的胃溶包衣劑，將所得素片包胃溶薄膜衣，增重2-3 %，制得 薄膜衣片。進一步地，作為優選，其中胃溶薄膜衣所用的胃溶包衣劑，例如可以為瑞泰GS-H 型包衣劑、愛勒易GAI型包衣劑、卡樂康歐巴代胃溶包衣劑等。。制備脂質體常用的膜材料為磷脂和膽固醇，其中磷脂通常可選用天然磷脂和合成 磷脂，所述天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋 黃磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、大豆磷脂 酰肌醇中的一種或幾種；所述合成磷脂為二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚 酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂 酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一 種或幾種。本發明人經過長期認真地研究，經過大量的篩選實驗，發現采用一般的磷脂和膽 固醇為膜材料制備的厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質體在高溫40°C、相對濕度75% 士5%加速試驗 下，穩定性和包封率不佳。本發明人最終篩選到二硬脂酰磷脂酰膽堿和牛膽酸鈉的組合，解 決了脂質體的穩定性和包封率不佳的技術問題，獲得了意想不到的制劑效果，從而提供了 質量優良的脂質體。雖然不想受到理論限制，本發明的效果可能是二硬脂酰磷脂酰膽堿和 牛膽酸鈉共同和/或協同作用的結果。本發明的產品與現有上市制劑相比，由于厄貝沙坦氫氯噻嗪被包裹于脂質體內從 而使活性成分得到保護，徹底改變了氫氯噻嗪不易溶出的缺點，提高了溶解性，并從根本上 保證了厄貝沙坦氫氯噻嗪的穩定性；所用的二硬脂酰磷脂酰膽堿和牛膽酸鈉在體內降解、 無毒性和無免疫原性，并且可以提高藥物的治療指數、降低藥物毒性和減少藥物副作用。本 發明的產品作用平穩持久，穩定性更好，溶出度和生物利用度更高。


圖1厄貝沙坦釋放曲線曲線A為實施例1中所制備樣品的厄貝沙坦釋放曲線曲線B為對比例1中所制備樣品的厄貝沙坦釋放曲線曲線C為對比例2中所制備樣品的厄貝沙坦釋放曲線曲線D為對比例3中所制備樣品的厄貝沙坦釋放曲線圖2氫氯噻嗪釋放曲線曲線1為實施例1中所制備樣品的氫氯噻嗪釋放曲線曲線2為對比例1中所制備樣品的氫氯噻嗪釋放曲線曲線3為對比例2中所制備樣品的氫氯噻嗪釋放曲線
曲線4為對比例3中所制備樣品的氫氯噻嗪釋放曲線
具體實施例方式以下的實施例、對比例、試驗例均是對本發明的進一步解釋說明，不可理解為對本發明的進一步限制。實施例1厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質體片的制備處方(1000片)厄貝沙坦75g氫氯噻嗪12. 5g二硬脂酰磷脂酰膽堿120g牛膽酸鈉50g微晶纖維素180g山梨醇60g羧甲淀粉鈉30g聚維酮K30IOg滑石粉15g硬脂酸鎂5g制備過程(1)將二硬脂酰磷脂酰膽堿120g和牛膽酸鈉50g溶于800ml體積比為3 2的乙 醇和丙酮的混合溶劑，混合均勻，于旋轉膜蒸發儀上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值為6. 2的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖溶液500ml，振搖，攪拌使磷 脂膜完全水化，高速勻質乳化，0. 45 μ m微孔濾膜過濾，制得空白脂質體混懸液；(3)將75g厄貝沙坦和12. 5g氫氯噻嗪溶于500ml水，用5%枸櫞酸鈉溶液調節pH 值至8. 0，再用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質體混懸液中，保溫60°C攪拌30分 鐘，噴霧干燥，制得脂質體固體；(4)將厄貝沙坦和氫氯噻嗪的脂質體固體和180g微晶纖維素、60g山梨醇、30g羧 甲淀粉鈉混合，過60目篩混合均勻，加入5%聚維酮K30的70%乙醇溶液200ml制備軟材， 過20目篩制粒，60°C干燥；(5)將干顆粒和15g滑石粉、5g硬脂酸鎂混合均勻，過篩整粒；(6)壓片，制得厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質體片。實施例2厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質體片的制備處方(1000片)厄貝沙坦150g氫氯噻嗪12. 5g二硬脂酰磷脂酰膽堿 500g牛膽酸鈉IlOg乳糖130g淀粉180g交聯聚維酮42g聚維酮K3015g滑石粉25g
硬脂酸鎂8g制備過程(1)將二硬脂酰磷脂酰膽堿500g和牛膽酸鈉IlOg溶于2000ml體積比為3 2的 乙醇和丙酮的混合溶劑，混合均勻，于旋轉膜蒸發儀上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值為6. 2的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖溶液1000ml，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質乳化，0. 45 μ m微孔濾膜過濾，制得空白脂質體混懸液；(3)將150g厄貝沙坦和12. 5g氫氯噻嗪溶于800ml水，用5%枸櫞酸鈉溶液調節 PH值至9. 0，再用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質體混懸液中，保溫60°C攪拌30 分鐘，噴霧干燥，制得脂質體固體；(4)將厄貝沙坦和氫氯噻嗪的脂質體固體和180g淀粉、130g乳糖、42g交聯聚維酮 混合，過60目篩混合均勻，加入5%聚維酮K30的70%乙醇溶液300ml制備軟材，過20目 篩制粒，60°C干燥；(5)將干顆粒和25g滑石粉、8g硬脂酸鎂混合均勻，過20目篩整粒；(6)壓片；(7)包薄膜衣，將瑞泰GS-H型包衣劑配成固含量5%的濃度，溶劑為80%乙醇溶 液，連續噴霧包薄膜衣，增重2. 3%，干燥，制得厄貝沙坦氫氯噻嗪薄膜衣片。實施例3厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質體膠囊的制備處方(1000粒)厄貝沙坦150g氫氯噻嗪12. 5g二硬脂酰磷脂酰膽堿 300g牛膽酸鈉80g微晶纖維素280g低取代羥丙纖維素50g羥丙甲纖維素4g滑石粉27g制備過程(1)將二硬脂酰磷脂酰膽堿300g和牛膽酸鈉80g溶于IOOOml體積比為1 2的 二氯甲烷和正丁醇的混合溶劑，混合均勻，于旋轉膜蒸發儀上減壓除去混合溶劑，制得磷脂 膜；(2)加入PH值為6. 2的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液800ml，振搖，攪拌使磷脂膜完 全水化，高速勻質乳化，0. 45 μ m微孔濾膜過濾，制得空白脂質體混懸液；(3)將150g厄貝沙坦和12. 5g氫氯噻嗪溶于800ml水，用10%碳酸氫鈉溶液調節 pH值至8. 5，再用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質體混懸液中，保溫60°C攪拌60 分鐘，噴霧干燥，制得脂質體固體；(4)將厄貝沙坦和氫氯噻嗪的脂質體固體和280g微晶纖維素、50g低取代羥丙纖 維素混合，過60目篩混合均勻，加入2%羥丙甲纖維素的20%乙醇溶液200ml制備軟材，過 20目篩制粒，60°C干燥；(5)將干顆粒和27g滑石粉混合均勻，過20目篩整粒；(6)填充膠囊，制得厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質體膠囊。
實施例4厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質體分散片的制備處方(1000片)厄貝沙坦300g氫氯噻嗪12. 5g二硬脂酰磷脂酰膽堿800g牛膽酸鈉160g微晶纖維素IlOg淀粉155g交聯聚維酮80g羧甲淀粉鈉60g聚維酮K3025g滑石粉50g硬脂酸鎂20g制備過程(1)將二硬脂酰磷脂酰膽堿800g和牛膽酸鈉160g溶于3000ml體積比為3 2的 乙醇和丙酮的混合溶劑，混合均勻，于旋轉膜蒸發儀上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值為6. 2的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖溶液1000ml，振搖，攪拌使 磷脂膜完全水化，高速勻質乳化，0. 45 μ m微孔濾膜過濾，制得空白脂質體混懸液；(3)將150g厄貝沙坦和12. 5g氫氯噻嗪溶于800ml水，用5%枸櫞酸鈉溶液調節 PH值至8. 3，再用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質體混懸液中，保溫60°C攪拌45 分鐘，噴霧干燥，制得脂質體固體；(4)將厄貝沙坦和氫氯噻嗪的脂質體固體和IlOg微晶纖維素、155g淀粉、80g交 聯聚維酮、60g羧甲淀粉鈉混合，過60目篩混合均勻，加入5%聚維酮K30的80%乙醇溶液 500ml制備軟材，過20目篩制粒，60°C干燥；(5)將干顆粒和50g滑石粉、20g硬脂酸鎂混合均勻，過20目篩整粒；(6)壓片，制得厄貝沙坦氫氯噻嗪薄分散片。實施例5對比例試驗分別選用本發明優選組分之外的成分以及本發明組分優選含量配比之外的組合 進行對比例試驗，制備工藝同實施例1。各對比例組分如下表1。表1對比例試驗 按以上處方組分制備厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質體片劑，制備方法同實施例1。試驗例1穩定性和溶出度考察將以上各實施例制備的樣品與上市的厄貝沙坦氫氯噻嗪片(南京正大天晴制藥 有限公司生產，批號20091003)在高溫40°C、相對濕度75% 士5%條件下6個月，進行加速 試驗考察，結果見表2。表2加速試驗結果 由以上結果發現，上市的厄貝沙坦氫氯噻嗪片溶出度低，加速6月時含量降低明 顯，氫氯噻嗪的有關物質升高；而本發明實施例1-4制備的樣品溶出度高，加速6個月后含 量和有關物質均無顯著變化。充分說明了本發明在提高穩定性和溶出度方面的優越性。試驗例2釋放度試驗考察將實施例1和對比例1、對比例2、對比例3中所制備的樣品進行了釋放度檢查。該 試驗按照中國藥典2010版附錄XD釋放度測定法中的第一法進行，并對統計的各樣品試驗 結果制作了釋放曲線。本實驗中取樣時間點為1、2、4、6、8小時。實驗結果 曲線A為實施例1中所制備樣品的厄貝沙坦釋放數據。曲線B為對比例1中所制備樣品的厄貝沙坦釋放數據。曲線C為對比例2中所制備樣品的厄貝沙坦釋放數據。曲線D為對比例3中所制備樣品的厄貝沙坦釋放數據。曲線圖見附圖1。氫氯噻嗪釋放數據 曲線 2 964 78 83 85 曲線 3 16 56 76 82 84 曲線 4 14 21 34 69 83曲線1為實施例1中所制備樣品的氫氯噻嗪釋放數據。曲線2為對比例1中所制備樣品的氫氯噻嗪釋放數據。曲線3為對比例2中所制備樣品的氫氯噻嗪釋放數據。曲線4為對比例3中所制備樣品的氫氯噻嗪釋放數據。曲線圖見圖2。該試驗結果及釋放度曲線清晰的說明了本發明最終篩選的二硬脂酰磷脂酰膽堿 和牛膽酸鈉的組合及其用量，解決了脂質體的穩定性和樣品體外釋放速度的技術問題，證 實了本發明價值。
權利要求
一種厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑，其特征在于由厄貝沙坦、氫氯噻嗪、二硬脂酰磷脂酰膽堿和牛膽酸鈉制成。
2.根據權利要求1所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑，其中，按重 量份計算，厄貝沙坦75 300份，氫氯噻嗪12. 5份，二硬脂酰磷脂酰膽堿60 1200份，牛 膽酸鈉20 200份。
3.—種厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑，其特征在于由權利要求1或 2所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質體和其他固體制劑輔料制成，各組分重量份數 為厄貝沙坦75 300份，氫氯噻嗪12. 5份，二硬脂酰磷脂酰膽堿60 1200份，牛膽酸 鈉20 200份，其他固體制劑輔料100 1000份；優選為厄貝沙坦75 300份，氫氯噻 嗪12. 5份，二硬脂酰磷脂酰膽堿120 800份，牛膽酸鈉50 160份，其他固體制劑輔料 300 500 份。
4.根據權利要求3所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑，其特征在于 所述的其他固體制劑輔料選自填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑或者它們的組合。
5.根據權利要求1-4所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑，其特征在 于制劑的規格為每單位制劑厄貝沙坦/氫氯噻嗪分別為75mg/12. 5mg，或者150mg/12. 5mg， 或者 300mg/12. 5mg，優選為 150mg/12. 5mg。
6.一種制備權利要求1-5任一項所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制 劑的方法，其特征在于包括制備脂質體和制備固體制劑的步驟(1)制備脂質體將厄貝沙坦、氫氯噻嗪和二硬脂酰磷脂酰膽堿、牛膽酸鈉混合制備成 脂質體固體；(2)制備固體制劑將所制得的脂質體固體和其他固體制劑輔料混合制得厄貝沙坦氫 氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的制備脂質體的步驟為(1)將二硬脂酰磷脂酰膽堿和牛膽酸鈉溶于有機溶劑中，混合均勻，于旋轉膜蒸發儀上 減壓除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)加入緩沖鹽溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質乳化，微孔濾膜過濾，制 得空白脂質體混懸液；(3)將厄貝沙坦和氫氯噻嗪溶于水，用pH調節劑調節pH值至8.0 9. 0，微孔濾膜過 濾，濾液加入空白脂質體混懸液中，保溫60°C攪拌30-60分鐘，噴霧干燥，制得脂質體固體。
8.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的制備固體制劑的步驟為(1)將所制得的厄貝沙坦氫氯噻嗪脂質體固體和填充劑、崩解劑混合，過篩混合均勻， 加入粘合劑溶液制備軟材，過篩制粒，干燥；(2)將所得的干顆粒和助流劑或潤滑劑混合均勻，過篩整粒，壓片或填充膠囊，制得厄 貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑。
9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于所述步驟還可包括片劑包薄膜衣過 程，將所得素片包胃溶薄膜衣，增重2-3 %，制得薄膜衣片。
10.根據權利要求6 9任一所述的制備方法，其特征在于所述的緩沖溶液選自磷酸鹽 緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液和碳酸鹽緩沖液中的一種或幾種， 優選為PH值為6. 2的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖溶液；所述pH調節劑可以是碳酸鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、磷酸氫二鈉或氫氧化鈉等，優選枸櫞酸鈉；所述有機溶劑選自氯仿、二氯 甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，優 選為乙醇和丙酮的混合溶劑，二者體積比為3 2。
全文摘要
本發明涉及一種厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑，其由厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質體和其他固體制劑輔料制成，所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質體是由厄貝沙坦、氫氯噻嗪、二硬脂酰磷脂酰膽堿和牛膽酸鈉制成。與現有制劑相比較，本發明制劑極大提高了穩定性和生物利用度，釋藥平穩，副作用小，療效更顯著。
文檔編號A61K31/549GK101862336SQ20101021129
公開日2010年10月20日 申請日期2010年6月29日 優先權日2010年6月29日
發明者陶靈剛 申請人:陶靈剛