專利名稱：一種川芎揮發油滴丸的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，是一種治療腦血栓、腦栓塞、短暫性腦缺血、冠心病、高血壓、動脈硬化、血管性眩暈等心腦血管疾病的川芎揮發油滴丸。
背景技術：
川芎(Ligusticum chuanxiong Hort.)是一種傳統中藥，具有活血化淤、行氣定痛之功效。《本草綱目》記載川芎“此藥上行，專治頭腦諸疾”。《醫學啟源》謂川芎“補血、治血虛頭痛”。急性閉塞性腦血管病屬祖國醫學“中風”范疇，中醫治療本病的方劑很多，其中不少是以川芎組方[見賈波等.中風病復方的用藥規律研究.湖南中醫學院學報，2004; 24 (Si) :69-70]。揮發油是川芎的重要有效部位，可使微血管解痙，增加毛細血管開放數目，加快血流速度，使聚集的紅細胞解聚，其中紅細胞解聚作用尤為顯著，這與川芎活血化淤作用機理一致。目前臨床上使用的川芎揮發油制劑(如口服液、注射液)多采用水蒸氣蒸餾法提取， 療效肯定，其主要成分是藁本內酯(Ligustilide)，約占揮發油總量的40% 80%。藁本內酯為苯酞類化合物的典型代表，在川芎揮發油中穩定性相對較好，但川芎揮發油在水溶液中則很不穩定，易分解，影響療效，且現有川芎揮發油口服液或注射液制劑的貯存條件要求苛刻[見高麗紅等.川芎提取液穩定性考察及對兔血小板聚集功能的影響.藥學服務與研究，2004 ；4(3) :215-217]。
發明內容
本發明的目的是提供一種穩定性好、生物利用度高且便于保存的川芎揮發油滴丸。滴丸是指固體或液體藥物與基質加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中收縮冷凝而制成的制劑，具有增加藥物穩定性、生物利用度高、療效好、制備簡便、質量易控等優點。本發明將川芎揮發油制成滴丸制劑，使川芎揮發油中不含水分，從而提高川芎揮發油的穩定性。本發明川芎揮發油滴丸的制備方法如下1.制備川芎揮發油制備川芎揮發油的方法選擇兩種，即水蒸氣蒸餾法和亞臨界流體萃取法。1)水蒸氣蒸餾法制備川芎揮發油將川芎干燥根莖粉碎過篩，加水浸泡至川芎藥材吸水充分溶脹，置揮發油提取器中按常規加熱回流收集揮發油；將揮發油離心棄水層，再加入無水硫酸鈉以吸盡水分，減壓過濾除去硫酸鈉，得淡黃色油狀川芎揮發油，避光冷藏保存備用；采用本法制備揮發油， 出油率約為0. 5%，其在20°C時常壓下的相對密度約為0. 91g/ml，折光率約為1. 53，經過 GC-MS分析確認苯酞類為其主要成分，含量不低于70%，且重現性好、質量穩定可控。2)亞臨界流體萃取法制備川芎揮發油
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將川芎干燥根莖粉碎過篩，置二氧化碳流體萃取裝置中按下列條件提取揮發油 萃取溫度30°C，萃取壓力7 8Mpa，分離壓力5Mpa，二氧化碳流速30L/小時，分離溫度 50°C，萃取時間1.5小時，將萃取液過濾，得川芎揮發油；將揮發油離心棄水層，再加入無水硫酸鈉以吸盡水分，減壓過濾除去硫酸鈉，得棕黃色揮發油，避光冷藏保存；采用本法制備揮發油，出油率約為3%，其在20°C常壓下的相對密度約為0. 95g/ml，經過GC-MS分析確認苯酞類為其主要成分，含量不低于70%，且重現性好，質量穩定可控。2.制備滴丸將川芎揮發油加入已熔融的聚乙二醇基質中，混合均勻，川芎揮發油與基質的重量比為1 2 6，所說基質為聚乙二醇(PEG)6000和聚乙二醇4000重量比為10 0 2的混合物，可以加入不超過揮發油重量20%的吐溫-80 ；按常規采用普通滴丸機制備滴丸，滴制溫度80°C，冷凝劑溫度5°C，冷凝劑選自液狀石蠟、二甲硅油中的一種或兩種的混合物，固化成丸后取出，吸去黏附的冷凝劑，即得川芎揮發油滴丸。本發明制備的川芎揮發油滴丸，由于不含水分，有利于維持川芎揮發油的穩定性； 與川芎揮發油注射劑或口服液相比，穩定性好，生物利用度高，便于保存，能有效提高川芎揮發油對缺血性腦血管病的療效。
具體實施例方式現結合實施例，對本發明作詳細描述。實施例1制備川芎揮發油滴丸(1)制備川芎揮發油取川芎藥材(產地四川都江堰)10kg，粉碎至約40目，加水浸泡12小時使藥材充分吸水溶脹，置揮發油提取器中加水IOOkg后加熱回流8小時，收集揮發油，將揮發油于4000轉/分鐘離心10分鐘，棄去水層；加入過量的無水硫酸鈉于揮發油中，吸收可能存在的水分，并減壓過濾除去硫酸鈉；得淡黃色油狀川芎揮發油50g，置4°C 冰箱避光冷藏保存備用；(2)滴丸的制備將川芎揮發油50g與IOg吐溫-80混勻，加入已于80°C熔融的聚乙二醇基質(200g聚乙二醇6000，40g聚乙二醇4000)中，混合均勻，80°C保溫條件下滴制， 滴入盛有液狀石蠟的冷凝柱內(冷凝溫度5°C )冷卻，固化成丸后取出，吸去黏附的液狀石蠟，即得川芎揮發油滴丸10000粒，每粒重30mg，含川芎揮發油5mg。藥效學實驗川芎揮發油滴丸與川芎揮發油口服液對急性實驗性腦缺血模型的防治作用對比實驗取健康無孕新西蘭家兔M只(第二軍醫大學動物中心提供，下同)，體重2. 2 2. 8kg,隨機平均分成4組1)川彎揮發油滴丸組，按體重灌胃給藥，滴丸粉碎，30mg/kg(相當于川芎藥材Ig/ kg)，加生理鹽水5ml ；2)川彎揮發油口服液組，按體重灌胃給藥，川芎揮發油口服液5ml/kg(相當于川芎藥材lg/kg)；3)生理鹽水對照組，按體重灌胃生理鹽水5ml/kg ；4)假手術組，不給任何藥物。
1 3組各新西蘭家兔按劑量灌胃給藥7天，每天一次，第8天將各家兔結扎雙側頸總動脈形成家兔部分腦缺血實驗模型，假手術組僅分離雙側頸總動脈但不予結扎。在結扎頸總動脈后，1 3組家兔再給藥1次。在第8天各家兔造模前及造模給藥后1小時分別自心臟取血細1，以測定血漿中血栓球蛋白、血小板第4因子的含量。然后包括假手術組家兔在內立即予以斷頭取腦組織，按常規置10%中性福爾馬林溶液，用HE染色作形態學檢查。實驗結果1.雙側頸總動脈結扎后1小時，生理鹽水對照組6只家兔中有4只癱瘓，2只活動明顯遲鈍；軟腦膜血管高度擴張充血，血管周圍間隙有重度水腫；大部分區域神經細胞有腫脹、變性，細胞膜與核膜結構明顯模糊不清；川芎揮發油口服液組6只家兔中有2只癱瘓， 其余4只活動正常；軟腦膜血管輕度擴張充血，腦實質血管輕度充血，神經細胞輕度腫脹， 結構稍模糊不清；川芎揮發油滴丸組6只家兔中有1只活動遲鈍，其余5只活動正常；腦膜和腦實質血管輕度充血或無明顯改變，部分家兔可見局部區域神經細胞有輕微腫脹及輕度胞漿疏松。結果表明，川芎揮發油對急性實驗性腦缺血模型具有良好地防治作用，且本發明川芎揮發油滴丸比川芎揮發油口服液具有更好的防治效果。2.血漿中β-血栓球蛋白含量對比造模給藥后1小時，川芎揮發油滴丸組家兔血漿中β-血栓球蛋白為 36. 4 士 8. 7pg/ml ；川芎揮發油口服液組β -血栓球蛋白為40. 7 士 4. 9pg/ml ；生理鹽水對照組β-血栓球蛋白為45. 2 士 7. 5pg/ml，與生理鹽水對照組相比，川芎揮發油滴丸組或川芎揮發油口服液組的血栓球蛋白含量均有顯著性降低(P <0.05)，且川芎揮發油滴丸組優于川芎揮發油口服液組。結果表明，本發明川芎揮發油滴丸比川芎揮發油口服液具有更好地降低血漿中β-血栓球蛋白的作用。3.血漿中血小板第4因子含量對比造模給藥后1小時，川芎揮發油滴丸組血小板第4因子含量為11. 2士2. 9pg/ml ； 川芎揮發油口服液組為19. 9士4. 8pg/ml ；生理鹽水對照組為22. 9士4. 6pg/ml。川芎揮發油滴丸組血小板第4因子含量明顯低于生理鹽水對照組(P < 0. 01)，而川芎揮發油口服液組與生理鹽水對照組相比則無明顯差異(P >0.05)。結果表明，川芎揮發油滴丸比川芎揮發油口服液具有更好地降低血漿中血小板第4因子的作用。實施例2制備川芎揮發油滴丸(1)川芎揮發油的制備取川芎干燥根莖(產地四川都江堰)5kg，洗凈，于30 40°C烘干，粉碎至約20目，置二氧化碳流體萃取裝置(南通華安超臨界萃取儀)中提取揮發油，萃取溫度30°C，萃取壓力7. 2Mpa,分離溫度50°C，分離壓力5Mpa，萃取時間1. 5小時， 二氧化碳流速30L/小時，萃取液過濾，得川芎揮發油，將揮發油5000轉/分鐘離心lOmin， 棄水層，再加入無水硫酸鈉以吸盡水分，減壓過濾除去硫酸鈉，得棕黃色揮發油150g，置 4°C冰箱避光冷藏保存備用；(2)滴丸的制備將川芎揮發油150g加入已于80°C熔融的聚乙二醇基質(300g聚乙二醇6000，50g聚乙二醇4000)中，混合均勻，80°C保溫條件下滴制，滴入盛有液狀石蠟的冷凝柱內(冷凝溫度5°C)冷卻，固化成丸后取出，吸去黏附的液狀石蠟，即得川芎揮發油滴丸10000粒，每粒重50mg，含川芎揮發油15mg。
采用與實施例1相同的藥效學實驗方法進行對比實驗，結果表明川芎揮發油滴丸比川芎揮發油口服液具有更好的防治效果。實施例3制備川芎揮發油滴丸(1)川芎揮發油的制備取川芎藥材(產地四川都江堰)20kg，粉碎至約40目，加水浸泡12小時使藥材充分吸水溶脹，置揮發油提取器中加水IOOkg后加熱回流8小時，收集揮發油，將揮發油于4000轉/分鐘離心10分鐘，棄去水層；加入過量的無水硫酸鈉于揮發油中，吸收可能存在的水分，并減壓過濾除去硫酸鈉；得淡黃色油狀川芎揮發油100g，置 4°C冰箱避光冷藏保存備用；(2)滴丸的制備將川芎揮發油IOOg加入已于80°C熔融的聚乙二醇基質(400g 聚乙二醇6000)中，混合均勻，80°C保溫條件下滴制，滴入盛有二甲硅油和液狀石蠟混合液 (3 1)的冷凝柱內(冷凝溫度5°C)冷卻，固化成丸后取出，吸去黏附的二甲硅油和液狀石蠟，即得川芎揮發油滴丸10000粒，每粒重50mg，含川芎揮發油10mg。采用與實施例1相同的藥效學實驗方法進行對比實驗，結果表明川芎揮發油滴丸比川芎揮發油口服液具有更好的防治效果。
權利要求
1.一種川芎揮發油滴丸，制備方法如下1)制備川芎揮發油采用水蒸氣蒸餾法，將川芎干燥根莖粉碎過篩后，加水浸泡至川芎藥材充分吸水溶脹后，置揮發油提取器中按常規加熱回流收集揮發油；將揮發油離心棄水層，再加入無水硫酸鈉以吸盡水分，減壓過濾除去硫酸鈉，得淡黃色油狀川芎揮發油，避光冷藏保存備用；或者， 采用亞臨界流體萃取法，將川芎干燥根莖粉碎過篩，置二氧化碳流體萃取裝置中按下列條件提取揮發油萃取溫度30°c，萃取壓力7 8Mpa，分離壓力5Mpa，二氧化碳流速30L/小時，分離溫度50°C，萃取時間1.5小時，萃取液過濾，得川芎揮發油；將揮發油離心棄水層， 再加入無水硫酸鈉以吸盡水分，減壓過濾除去硫酸鈉，得棕黃色揮發油，避光冷藏保存；2)制備滴丸將川芎揮發油加入已熔融的聚乙二醇基質中，混合均勻，川芎揮發油與基質的重量比為1 2 6，所說基質為聚乙二醇(PEG) 6000和聚乙二醇4000重量比為10 0 2的混合物，可以加入不超過揮發油重量20%的吐溫-80;按常規采用普通滴丸機制備滴丸，滴制溫度80°C，冷凝劑溫度5 V，冷凝劑選自液狀石蠟、二甲硅油中的一種或兩種的混合物，固化成丸后取出，吸去黏附的冷凝劑，即得川芎揮發油滴丸。
2.按權利要求1所述的川芎揮發油滴丸，其特征在于制備川芎揮發油滴丸10000粒時， 選用吐溫-80 10g，聚乙二醇6000 200g，聚乙二醇4000 40g，水蒸氣蒸餾法制備的川芎揮發油50g。
3.按權利要求1所述的川芎揮發油滴丸，其特征在于制備川芎揮發油滴丸10000粒時， 選用聚乙二醇6000 300g，聚乙二醇4000 50g，亞臨界流體萃取法制備得川芎揮發油150g。
4.按權利要求1所述的川芎揮發油滴丸，其特征在于制備川芎揮發油滴丸10000粒時， 選用聚乙二醇6000 400g，水蒸氣蒸餾法制備的川芎揮發油100g。
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域，是一種治療腦血栓、腦栓塞、短暫性腦缺血、冠心病、高血壓、動脈硬化、血管性眩暈等心腦血管疾病的川芎揮發油滴丸。本發明采用水蒸氣蒸餾法或亞臨界流體萃取法制備川芎揮發油，并充分去除川芎揮發油中的水分；將川芎揮發油與聚乙二醇基質混合，采用滴丸機生產川芎揮發油滴丸。本發明制備的川芎揮發油滴丸中不含水分，因此川芎揮發油穩定，與川芎揮發油注射劑或口服液相比，穩定性好，生物利用度高，便于保存，能有效提高川芎揮發油對缺血性腦血管病的療效。
文檔編號A61K36/236GK102293801SQ20101020792
公開日2011年12月28日 申請日期2010年6月23日 優先權日2010年6月23日
發明者全山叢, 劉繼勇, 葉麗華, 宋洪杰, 朱全剛, 高麗紅, 高申 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學