專利名稱：一種川芎揮發油軟膠囊的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，是一種治療腦血栓、腦栓塞、短暫性腦缺血、冠心病、高血壓、動脈硬化、血管性眩暈等心腦血管疾病的川芎揮發油軟膠囊。
背景技術：
川芎(Ligusticum chuanxiong Hort.)是一種傳統中藥，具有活血化淤、行氣定痛之功效。《本草綱目》記載川芎“此藥上行，專治頭腦諸疾”。《醫學啟源》謂川芎“補血、治血虛頭痛”。急性閉塞性腦血管病屬祖國醫學“中風”范疇，中醫治療本病的方劑很多，其中不少是以川芎組方[見賈波等.中風病復方的用藥規律研究.湖南中醫學院學報，2004; 24 (Si) :69-70]。揮發油是川芎的重要有效部位，可使微血管解痙，增加毛細血管開放數目，加快血流速度，使聚集的紅細胞解聚，其中紅細胞解聚作用尤為顯著，這與川芎活血化淤作用機理一致。采用不同方法提取的川芎揮發油所含成分不同，因而療效也不同。目前臨床上使用的川芎揮發油制劑(如口服液、注射液)多采用水蒸氣蒸餾法提取，療效肯定，其主要成分是藁本內酯(Ligustilide)，約占揮發油總量的40% 80%。藁本內酯為苯酞類化合物的典型代表，在川芎揮發油中穩定性相對較好，但川芎揮發油在水溶液中則很不穩定，易分解，影響療效，且現有川芎揮發油口服液或注射液制劑的貯存條件要求苛刻[見高麗紅等.川芎提取液穩定性考察及對兔血小板聚集功能的影響.藥學服務與研究，2004 ;4 (3) 215-217]。
發明內容
本發明的目的是提供一種穩定性好、生物利用度高且便于保存的川芎揮發油軟膠
^ ο軟膠囊是指將油狀藥物、藥物溶液或藥物混懸液、糊狀物甚至藥物粉末定量壓注并包封于彈性軟質膠膜中而制成的固體制劑，具有生物利用度高、密封性好、含量準確、外形美觀等特點，多用于非水溶性、對光敏感、遇濕熱不穩定、易氧化和揮發性的藥物。本發明將川芎揮發油制成軟膠囊制劑，使川芎揮發油中不含水分，從而提高川芎揮發油的穩定性。本發明川芎揮發油軟膠囊的制備方法如下1.制備川芎揮發油采用水蒸氣蒸餾法，將川芎干燥根莖粉碎過篩，加水浸泡至川芎藥材吸水充分溶脹，置揮發油提取器中按常規加熱回流收集揮發油；將揮發油離心棄水層，再加入無水硫酸鈉以吸盡水分，減壓過濾除去硫酸鈉，得淡黃色油狀川芎揮發油，避光冷藏保存備用；采用本法制備揮發油，出油率約為0. 5%，其在20°C時常壓下的相對密度約為 0. 91g/ml，折光率約為1. 53，經過GC-MS分析確認苯酞類為其主要成分，含量不低于70%， 且重現性好、質量穩定可控。2.制備囊芯物
將川芎揮發油與藥用植物油充分攪勻，得囊芯物，川芎揮發油與藥用植物油的重量比為1 0 10，優選1 0 5;植物油選自藥用大豆油、橄欖油或精制玉米油中的一種或幾種。3.制備囊殼囊殼的組成成分包括膠料、增塑劑和水，含或不含遮光劑，其中，膠料與增塑劑的重量比為1 0. 3 0.6;膠料與水的重量比為1 0.5 1.5 ；所說的膠料選自明膠、阿拉伯膠或羥乙基淀粉中的一種或幾種；增塑劑選自甘油、山梨醇中的一種或幾種；遮光劑選自三氧化鐵、二氧化鈦中的一種或幾種，當遮光劑選用三氧化鐵時，使用劑量為膠料重量的 0. 0. 3%，當遮光劑選用二氧化鈦時，使用劑量為膠料重量的0. 2% 0. 4% ；1)制備囊殼液將明膠用適量水溶脹后，按配比加入增塑劑并補足水量，加熱攪拌使溶解，溫度不超過65°C，靜置去泡，濾去雜質，加入遮光劑，攪勻，膠液黏度保持3000mPa. s,囊殼液溫度保持50°C ；2)軟膠囊的制備本發明軟膠囊可采用常規的軟膠囊制備工藝制作，一般選用旋轉模壓法，將上述制備的囊殼液和囊芯物按配比分別裝入自動旋轉軋囊機中進行壓制，噴體溫度控制在 50°C，控制膠皮厚度0. 6mm，將壓制好的軟膠囊按常規進行定型、清洗、干燥、燈檢合格后即可。本發明采用植物油稀釋川芎揮發油，由于不含水分，有利于維持川芎揮發油的穩定性，而且采用旋轉模壓法制備軟膠囊，溫度容易控制，這樣從軟膠囊的制備工藝上保護了川芎揮發油的有效成分。經藥效學實驗表明，本發明川芎揮發油軟膠囊比川芎揮發油口服液穩定性好，可明顯地改善急性腦缺血模型家兔的神經體征，對急性實驗性腦缺血模型家兔血漿中β-血栓球蛋白、血小板第4因子具有抑制作用，說明本發明川芎揮發油軟膠囊對缺血性腦血管病的療效優于川芎揮發油口服液。本發明制備的川芎揮發油軟膠囊由于囊芯物中不含水分，因此川芎揮發油穩定， 與川芎揮發油注射劑或口服液相比，穩定性好，生物利用度高，便于保存，能有效提高川芎揮發油對缺血性腦血管病的療效。
具體實施例方式現結合實施例，對本發明作詳細描述。實施例1.制備川芎揮發油軟膠囊(1)川芎揮發油的制備取川芎藥材(產地四川都江堰)20kg，粉碎至約40目，加水浸泡12小時使藥材充分吸水溶脹，置揮發油提取器中加水200kg后加熱回流8小時，收集揮發油，將揮發油于4000轉/分鐘離心10分鐘，棄去水層；加入過量的無水硫酸鈉于揮發油中，吸收可能存在的水分，并減壓過濾除去硫酸鈉；得淡黃色油狀川芎揮發油100g，置 4°C冰箱避光冷藏保存備用；(2)囊芯物的制備取川芎揮發油IOOg與藥用大豆油(江西金海棠藥用油有限公司)200g，充分攪勻，即為囊芯物；
(3)囊殼液的制備取明膠IOOg加入80ml水(30°C )中使其溶脹，加入山梨醇 10g、甘油20g及水20ml，加熱至65°C，攪拌使溶解，靜置去泡，濾去雜質，加入二氧化鈦 0. 2g，攪勻，膠液黏度保持3000mPa. s，膠液溫度保持50°C ；(4)軟膠囊的制備將上述囊殼液和囊芯物分別裝入自動旋轉軋囊機中進行壓制，噴體溫度控制在50°C，控制膠皮厚度0. 6mm，制成1000粒軟膠囊，每粒軟膠囊含川芎揮發油lOOmg。壓制好的軟膠囊經定型、清洗、干燥、燈檢合格后包裝即可。藥效學實驗川芎揮發油軟膠囊與川芎揮發油口服液對急性實驗性腦缺血模型的防治作用對比實驗取健康無孕新西蘭家兔M只(第二軍醫大學動物中心提供，下同)，體重2. 2 2. 8kg,隨機平均分成4組1)川芎揮發油軟膠囊組，按體重灌胃給藥，川芎揮發油軟膠囊的囊心物15mg/ kg(相當于川芎藥材lg/kg)；2)川彎揮發油口服液組，按體重灌胃給藥，川芎揮發油口服液5ml/kg(相當于川芎藥材lg/kg)；3)生理鹽水對照組，按體重灌胃生理鹽水5ml/kg ；4)假手術組，不給任何藥物。1 3組各新西蘭家兔按劑量灌胃給藥7天，每天一次，第8天將各家兔結扎雙側頸總動脈形成家兔部分腦缺血實驗模型，假手術組僅分離雙側頸總動脈但不予結扎。在結扎頸總動脈后，1 3組家兔再給藥1次。在第8天各家兔造模前及造模給藥后1小時分別自心臟取血細1，以測定血漿中血栓球蛋白、血小板第4因子的含量。然后包括假手術組家兔在內立即予以斷頭取腦組織，按常規置10%中性福爾馬林溶液，用HE染色作形態學檢查。實驗結果1.雙側頸總動脈結扎后1小時，生理鹽水對照組6只家兔中有4只癱瘓，2只活動明顯遲鈍；軟腦膜血管高度擴張充血，血管周圍間隙有重度水腫；大部分區域神經細胞有腫脹、變性，細胞膜與核膜結構明顯模糊不清；川芎揮發油口服液組6只家兔中有2只癱瘓， 其余4只活動正常；軟腦膜血管輕度擴張充血，腦實質血管輕度充血，神經細胞輕度腫脹， 結構稍模糊不清；川芎揮發油軟膠囊組6只家兔中有2只活動遲鈍，其余4只活動正常；腦膜和腦實質血管輕度充血或無明顯改變，部分家兔可見局部區域神經細胞有輕微腫脹及輕度胞漿疏松。結果表明，川芎揮發油對急性實驗性腦缺血模型具有良好地防治作用，且本發明川芎揮發油軟膠囊比川芎揮發油口服液具有更好地防治效果。2.血漿中β-血栓球蛋白含量對比造模給藥后1小時，川芎揮發油軟膠囊組家兔血漿中β-血栓球蛋白為 38. 7 士6.4pg/ml ；川芎揮發油口服液組β -血栓球蛋白為40. 7 士4. 9pg/ml ；生理鹽水對照組β-血栓球蛋白為45. 2 士 7. 5pg/ml，與生理鹽水對照組相比，川芎揮發油軟膠囊組或川芎揮發油口服液組的血栓球蛋白含量均有顯著性降低(P <0.05)，且川芎揮發油軟膠囊組優于川芎揮發油口服液組。結果表明，本發明川芎揮發油軟膠囊比川芎揮發油口服液具有更好地降低血漿中血栓球蛋白的作用。
3.血漿中血小板第4因子含量對比造模給藥后1小時，川芎揮發油軟膠囊組血小板第4因子含量為10.9 士 2. lpg/ml ； 川芎揮發油口服液組為19. 9士4. 8pg/ml ；生理鹽水對照組為22. 9士4. 6pg/ml。川芎揮發油軟膠囊組血小板第4因子含量明顯低于生理鹽水對照組(P < 0. 01)，而川芎揮發油口服液組與生理鹽水對照組相比則無明顯差異(P >0.05)。結果表明，川芎揮發油軟膠囊比川芎揮發油口服液具有更好地降低血漿中血小板第4因子的作用。實施例2制備川芎揮發油軟膠囊(1)川芎揮發油的制備取川芎藥材(產地四川都江堰)10kg，粉碎至約40目，加水浸泡12小時使藥材充分吸水溶脹，置揮發油提取器中加水IOOkg后加熱回流8小時，收集揮發油，將揮發油于4000轉/分鐘離心10分鐘，棄去水層；加入過量的無水硫酸鈉于揮發油中，吸收可能存在的水分，并減壓過濾除去硫酸鈉；得淡黃色油狀川芎揮發油50g，置 4°C冰箱避光冷藏保存備用；(2)囊芯物的制備取川芎揮發油50g與精制玉米油250g，充分攪勻，即為囊芯物。(3)囊殼液的制備取明膠IOOg加入80ml水(30°C )中使其溶脹，加入甘油50g 及水20ml，加熱至65°C，攪拌使溶解，靜置去泡，濾去雜質，加入三氧化鐵0. Ig,攪勻，膠液黏度保持3000mPa. s，膠液溫度保持50°C ；(4)軟膠囊的制備將上述囊殼液和囊芯物分別裝入自動旋轉軋囊機中進行壓制，噴體溫度控制在50°C，控制膠皮厚度0. 6mm，制成1000粒軟膠囊，每粒軟膠囊含川芎揮發油50mg。壓制好的軟膠囊經定型、清洗、干燥、燈檢合格后包裝即可。采用與實施例1相同的藥效學實驗方法進行對比實驗，結果表明川芎揮發油軟膠囊比川芎揮發油口服液具有更好的防治效果。實施例3制備川芎揮發油軟膠囊(1)川芎揮發油的制備取川芎藥材(產地四川都江堰)30kg，粉碎至約40目，加水浸泡12小時使藥材充分吸水溶脹，置揮發油提取器中加水300kg后加熱回流8小時，收集揮發油，將揮發油于4000轉/分鐘離心10分鐘，棄去水層；加入過量的無水硫酸鈉于揮發油中，吸收可能存在的水分，并減壓過濾除去硫酸鈉；得淡黃色油狀川芎揮發油150g，置 4°C冰箱避光冷藏保存備用；(2)囊芯物的制備取川芎揮發油150g與橄欖油150g，充分攪勻，即為囊芯物；(3)囊殼液的制備取阿拉伯膠IOOg加入80ml水(30°C )中使其溶脹，加入山梨醇35g及水20ml，加熱至65°C，攪拌使溶解，靜置去泡，濾去雜質，加入二氧化鈦0. 2g，攪勻， 膠液黏度保持3000mPa. s，膠液溫度保持50°C ；(4)軟膠囊的制備將上述囊殼液和囊芯物分別裝入自動旋轉軋囊機中進行壓制，噴體溫度控制在50°C，控制膠皮厚度0. 6mm，制成1000粒軟膠囊，每粒軟膠囊含川芎揮發油150mg。壓制好的軟膠囊經定型、清洗、干燥、燈檢合格后包裝即可。采用與實施例1相同的藥效學實驗方法進行對比實驗，結果表明川芎揮發油軟膠囊比川芎揮發油口服液具有更好的防治效果。
權利要求
1.一種川芎揮發油軟膠囊，制備方法如下1)制備川芎揮發油采用水蒸氣蒸餾法，將川芎干燥根莖粉碎過篩后，加水浸泡至川芎藥材充分吸水溶脹后，置揮發油提取器中按常規加熱回流收集揮發油；將揮發油離心棄水層，再加入無水硫酸鈉以吸盡水分，減壓過濾除去硫酸鈉，得淡黃色油狀川芎揮發油，避光冷藏保存備用；2)制備囊芯物將川芎揮發油與藥用植物油充分攪勻，得囊芯物，川芎揮發油與藥用植物油的重量比為1 0 10;植物油選自藥用大豆油、橄欖油或精制玉米油中的一種或幾種；3)制備囊殼囊殼的組成成分包括膠料、增塑劑和水，含或不含遮光劑，其中，膠料與增塑劑的重量比為1 0.3 0.6;膠料與水的重量比為1 0.5 1.5;所說的膠料選自明膠、阿拉伯膠或羥乙基淀粉中的一種或幾種；增塑劑選自甘油、山梨醇中的一種或幾種；遮光劑選自三氧化鐵、二氧化鈦中的一種或幾種，當遮光劑選用三氧化鐵時，使用劑量為膠料重量的 0. 0. 3%，當遮光劑選用二氧化鈦時，使用劑量為膠料重量的0. 2% 0. 4% ；(1)制備囊殼液將明膠用適量水溶脹后，按配比加入增塑劑并補足水量，加熱攪拌使溶解，溫度不超過 650C，靜置去泡，濾去雜質，加入遮光劑，攪勻，膠液黏度保持3000mPa. s,囊殼液溫度保持 50 0C ；(2)制備軟膠囊采用旋轉模壓法，將上述制備的囊殼液和囊芯物按配比分別裝入自動旋轉軋囊機中進行壓制，噴體溫度控制在50°C，控制膠皮厚度0. 6mm，將壓制好的軟膠囊按常規進行定型、 清洗、干燥、燈檢合格后即可。
2.按權利要求1所述的川芎揮發油軟膠囊，其特征在于制備囊芯物時，川芎揮發油與藥用植物油的重量比為1 0 5。
3.按權利要求1或2所述的川芎揮發油軟膠囊，其特征在于制備1000粒軟膠囊時，選用川芎揮發油為IOOg,藥用大豆油200g,明膠IOOg,甘油20g,山梨醇IOg, 二氧化鈦0. 2g。
4.按權利要求1或2所述的川芎揮發油軟膠囊，其特征在于制備1000粒軟膠囊時，選用川芎揮發油50g，精制玉米油250g,明膠100g，甘油50g，三氧化鐵0. Igo
5.按權利要求1或2所述的川芎揮發油軟膠囊，其特征在于制備1000粒軟膠囊時，選用川芎揮發油150g，橄欖油150g，阿拉伯膠IOOg,山梨醇35g，二氧化鈦0. 2g。
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域，是一種治療腦血栓、腦栓塞、短暫性腦缺血、冠心病、高血壓、動脈硬化、血管性眩暈等心腦血管疾病的川芎揮發油軟膠囊。本發明采用水蒸氣蒸餾法制備川芎揮發油，并充分去除川芎揮發油中的水分；將川芎揮發油與藥用植物油混合制備囊芯物；囊殼的組成成分包括膠料、增塑劑和水，含或不含遮光劑，采用旋轉模壓法制備軟膠囊。本發明制備的川芎揮發油軟膠囊由于囊芯物中不含水分，因此川芎揮發油穩定，與川芎揮發油注射劑或口服液相比，穩定性好，生物利用度高，便于保存，能有效提高川芎揮發油對缺血性腦血管病的療效。
文檔編號A61K125/00GK102293800SQ20101020791
公開日2011年12月28日 申請日期2010年6月23日 優先權日2010年6月23日
發明者全山叢, 劉繼勇, 葉麗華, 宋洪杰, 朱全剛, 高麗紅, 高申 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學