專利名稱：：頭孢地秦鈉組合物及其粉針的制作方法
技術領域：
：本發明屬于醫藥
技術領域：
，涉及到一種頭孢藥物，更具體的說為一種頭孢地秦鈉組合物粉針。
背景技術：
：頭孢地秦鈉，其化學名稱為(6R，7R)-7_[(2-氨基-4-噻唑基)_(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3_[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽，分子式=C20H18N6Na2O7S14分子量628.64，結構式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>頭孢地秦鈉為半合成第三代頭孢霉素，對革蘭陽性菌、陰性菌均有抗菌活性，對β內酰胺酶穩定，對頭孢菌素酶和青霉素酶極穩定。頭孢地秦鈉是德國赫司特公司發明的，具有抗菌和免疫調節的雙重性，在臨床上應用廣泛。臨床主要用于鏈球菌屬、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎、腎盂腎炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、婦科感染、敗血癥及中耳炎等。晶體是組成物質的內部質點分子、原子或離子在三維空間呈周期性有序排列的固體物質，具有不同的晶態，其內部結構也有各種類型。結晶物質的內部結構稱為晶型，同質多晶的不同晶型在于其分子原子、離子的排列有一定規律，形成的基礎是物質微粒之間的相互作用。當滿足各構型分子嵌合、堆積所需的晶格能時可形成不同的晶型。同一晶體有兩種以上晶型存在，即單一化合物或單質結晶同時存在兩種以上晶體結構的不同分子排列時，這種現象稱為多晶型。不同晶型的晶胞內分子在空間構型、構象與排列上不同，使其溶解性和溶出速率不同，直接影響制劑在體內的吸收、分布、排泄和代謝，最終因生物利用度不同而導致臨床藥效的差異。例如西米替丁多晶型中，以A型療效最好，原因是不同晶型的溶解差異給制劑的溶出度和生物利用度造成了差別。磺胺二甲嘧啶I型和II型晶體的溶解速率有顯著差異，制成混懸液給大鼠灌胃，結果II型較I型吸收好。由于頭孢地秦鈉在高溫條件不穩定，本發明為了進一步提高頭孢地秦鈉的穩定性，對頭孢地秦鈉的結晶情況作了進一步的研究，通過反復試驗得到了一種比容穩定、流動性適中、穩定性好的頭孢地秦鈉晶體。
發明內容本發明的首要發明目的在于提供一種頭孢地秦鈉組合物。本發明的第二發明目的在于提供含有上述頭孢地秦鈉組合物的粉針。本發明的第三發明目的在于提供該頭孢地秦鈉晶體的制備方法。根據本發明的目的，采用的技術方案為本發明涉及一種頭孢地秦鈉組合物，所述組合物包括質量百分比為99.00%99.99%頭孢地秦鈉晶體和0.011.00%的苯甲酸鈉，所述結晶頭孢地秦鈉使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射的2θ在8.7°、10.3°、12.4°、16.2°、16.8°,19.2°,20.0°,20.7°,22.0°,22.9°和23.7°顯示有特征峰。本發明的第一優選方案為，所述的苯甲酸鈉的質量百分比為0.10.5%。本發明還涉及含有所述頭孢地秦鈉晶體和苯甲酸鈉的粉針劑，該粉針含有質量百分比為99.00%99.99%頭孢地秦鈉晶體和0.011.00%的苯甲酸鈉。本發明還涉及該頭孢地秦鈉晶體的制備方法頭孢地秦鈉固體溶解于蒸餾水中，控制溶液的ρΗ值6.67.2、在12°C20°C，優選12°C18°C條件下加入無水異丙醇、無水乙醇與無水乙醚的混合溶劑；混合溶劑加完后降溫至4°C10°C，優選4°C8°C，得到晶體后繼續攪拌；過濾，濾餅用乙醇洗滌，真空干燥后24小時，得到頭孢地秦鈉晶體。本發明的制備方法的第一優選方案為所述的無水異丙醇、無水乙醇與無水乙醚的體積比為1120.51，優選111.750.50.75，更優選11.251.750.50.75。本發明的制備方法的第二優選方案為所述無水異丙醇、無水乙醇與無水乙醚采用流加的方式加入。本發明的制備方法的第三優選方案為無水異丙醇、無水乙醇與無水乙醚流混合溶劑流加的速度為4IOml/分鐘，優選68ml/分鐘。本發明的制備方法的第四優選方案為滴加無水異丁醇與無水乙醚時的攪拌速度為80120轉/分鐘，優選100120轉/分鐘。本發明的制備方法的第五優選方案為得到晶體后繼續攪拌24小時，攪拌速度為6080轉/分鐘，優選6575轉/分鐘。下面對本發明的技術方案進行詳細描述本發明涉及一種頭孢地秦鈉組合物，所述組合物包括質量百分比為99.00%99.99%頭孢地秦鈉晶體和0.011.00%的苯甲酸鈉，所述頭孢地秦鈉晶體的X射線粉末衍射圖如圖1所示，并且經過試驗證實，頭孢地秦鈉晶體和苯甲酸鈉混合后，頭孢地秦鈉晶體的X射線粉末衍射圖保持一致，說明與苯甲酸鈉的混合并不影響頭孢地秦鈉的晶體結構。本發明還涉及該頭孢地秦鈉晶體的制備方法將頭孢地秦鈉固體溶解于蒸餾水中，控制溶液的ρΗ值6.67.2、在15°C20°C條件下流加無水異丙醇、無水乙醇與無水乙醚的混合溶劑，滴加的速度為68ml/分鐘；無水異丙醇、無水乙醇與無水乙醚的體積比為11.251.750.50.75，攪拌速度為100120轉/分鐘；混合溶劑加完后降溫至4°C10°C，優選4°C8°C，得到晶體后繼續攪拌24小時，攪拌速度6575轉/分鐘；過濾，濾餅用乙醇洗滌，真空干燥后24小時，得到頭孢地秦鈉晶體。在本發明的制備方法中，本發明通過對結晶條件的精細控制，得到了一種新的頭孢地秦鈉晶體，具有圖1所述的X射線粉末衍射曲線。本發明通過對溫度、PH值、流加速度、攪拌速度的控制，從而更加嚴格的控制溶液的結晶過程。在頭孢地秦鈉的結晶過程中，采用了三種溶劑形成的混合溶劑，從而使溶液形成頭孢地秦鈉-異丙醇-乙醇-乙醚-水的體系，該體系具有較長的結晶介穩區，有機溶劑的加入使頭孢地秦鈉的飽和溶解度緩慢下降，從而使體系過飽和度緩慢上升，從而可通過對流加速度的控制，控制晶核的生長速度和晶體的生長速度，從而控制晶體的粒度。同時對結晶的溫度進行控制，流加有機溶劑時采用的溫度為15°C20°C，有機溶劑加完后降溫至5°C10°C至直至晶體形成，降溫可控制晶體的生長速度。通過上述條件對結晶的控制，從而得到晶體粒度分布更均勻、粒度適中，從而使獲得的頭孢地秦鈉具有很好的流動性。經過實驗證實，本發明的頭孢地秦鈉晶體穩定性的得到很大提高，同時比容穩定。圖1為實施例1頭孢地秦鈉晶體的X射線粉末衍射圖。具體實施例方式實施例1頭孢地秦鈉晶體的制備將頭孢地秦鈉固體溶解于蒸餾水中，控制溶液的pH值6.67.2、在15°C條件下流加無水異丙醇、無水乙醇與無水乙醚的混合溶劑，滴加的速度為6ml/分鐘；無水異丙醇、無水乙醇與無水乙醚的體積比為11.250.5，攪拌速度為100轉/分鐘；混合溶劑加完后降溫至4°C；得到晶體后繼續攪拌2小時，攪拌速度65轉/分鐘；過濾，濾餅用乙醇洗滌23次，真空干燥后2小時，得到頭孢地秦鈉晶體。該晶體采用Cu-Kα射線測量得到的X射線粉末衍射圖如圖1所示。實施例2頭孢地秦鈉晶體的制備將頭孢地秦鈉固體溶解于蒸餾水中，控制溶液的pH值6.67.2、在20°C條件下流加水異丙醇、無水乙醇與無水乙醚的混合溶劑，滴加速度為8ml/分鐘；無水異丙醇、無水乙醇與無水乙醚的體積比為11.750.75，攪拌速度為120轉/分鐘；混合溶劑加完后降溫至10°C，得到晶體后繼續攪拌4小時，攪拌速度75轉/分鐘；過濾，濾餅用乙醇洗滌，真空干燥后4小時，得到頭孢地秦鈉晶體。經粉末XRD檢測儀分析表明，與附圖1所示的結果相符。實施例3頭孢地秦鈉晶體的制備將頭孢地秦鈉固體溶解于蒸餾水中，控制溶液的pH值6.67.2、在15°C條件下滴加水異丙醇、無水乙醇與無水乙醚的混合溶劑，滴加的速度為7ml/分鐘；無水異丙醇、無水乙醇與無水乙醚的體積比為11.50.7，攪拌速度為110轉/分鐘；混合溶劑加完后降溫至10°C，得到晶體后繼續攪拌3小時，攪拌速度70轉/分鐘；過濾，濾餅用乙醇洗滌，真空干燥后3小時，得到頭孢地秦鈉晶體。經粉末XRD檢測儀分析表明，與附圖1所示的結果相符。實施例4頭孢地秦鈉晶體的制備將頭孢地秦鈉固體溶解于蒸餾水中，控制溶液的pH值6.67.2、在20°C條件下滴加水異丙醇、無水乙醇與無水乙醚的混合溶劑，滴加的速度為4ml/分鐘；無水異丙醇、無水乙醇與無水乙醚的體積比為121，攪拌速度為120轉/分鐘；混合溶劑加完后降溫至4°C，得到晶體后繼續攪拌3小時，攪拌速度80轉/分鐘；過濾，濾餅用乙醇洗滌，真空干燥后3小時，得到頭孢地秦鈉晶體。經粉末XRD檢測儀分析表明，與附圖1所示的結果相符。實施例5頭孢地秦鈉晶體的制備將頭孢地秦鈉固體溶解于蒸餾水中，控制溶液的pH值6.67.2、在12°C條件下滴加水異丙醇、無水乙醇與無水乙醚的混合溶劑，滴加的速度為4ml/分鐘；無水異丙醇、無水乙醇與無水乙醚的體積比為110.5，攪拌速度為80轉/分鐘；混合溶劑加完后降溫至4°C10°C°C，得到晶體后繼續攪拌3小時，攪拌速度60轉/分鐘；過濾，濾餅用乙醇洗滌，真空干燥后3小時，得到頭孢地秦鈉晶體。經粉末XRD檢測儀分析表明，與附圖1所示的結果相符。實施例6頭孢地秦鈉組合物粉針的制備頭孢地秦鈉組合物粉針，將本發明實施例1制備的頭孢地秦鈉晶體與苯甲酸鈉進行充分混合，其中苯甲酸鈉的重量百分比為0.1%，混合后進行壓塞、軋蓋、全檢合格即可得頭孢地秦鈉組合物粉針。實施例7頭孢地秦鈉組合物粉針的制備頭孢地秦鈉組合物粉針，將本發明實施例2制備的頭孢地秦鈉晶體與苯甲酸鈉進行充分混合，其中苯甲酸鈉的重量百分比為1%，混合后進行壓塞、軋蓋、全檢合格即可得頭孢地秦鈉組合物粉針。實施例8頭孢地秦鈉組合物粉針的制備頭孢地秦鈉組合物粉針，將本發明實施例3制備的頭孢地秦鈉晶體與苯甲酸鈉進行充分混合，其中苯甲酸鈉的重量百分比為0.01%，混合后進行壓塞、軋蓋、全檢合格即可得頭孢地秦鈉組合物粉針。實施例9頭孢地秦鈉組合物粉針的制備頭孢地秦鈉組合物粉針，將本發明實施例4制備的頭孢地秦鈉晶體與苯甲酸鈉進行充分混合，其中苯甲酸鈉的重量百分比為0.5%，混合后進行壓塞、軋蓋、全檢合格即可得頭孢地秦鈉組合物粉針。實驗例1影響因素試驗1.高溫試驗取實施例6所得的頭孢地秦鈉晶體的兩個批次01、02，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于40°C溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，試驗結果與0天比較。2.高濕度試驗取實施例6所得的頭孢地秦鈉晶體，模擬上市包裝，置恒濕密閉容器中，在25°C相對濕度90%士5%的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，試驗結果與0天比較。3.強光照射試驗取實施例6所得的頭孢地秦鈉晶體，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，置于照度為45001x的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，結果與0天比較。影響因素試驗結果見下表1和表2。表1注射用頭孢地秦鈉影響因素試驗結果(批次0601)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2注射用頭孢地秦鈉影響因素試驗結果(批次0602)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表3頭孢地秦鈉影響因素聚合物檢查結果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結果表明本品在模擬上市包裝的條件下，在高溫(40°C)下放置10天，除有關物質略有增加，含量略有降低外，其他各項指標無明顯變化。在光照和高濕條件下各項指標均無明顯變化。本對本發明其它實施例所制備的結晶頭孢地秦鈉和注射用頭孢地秦鈉無菌粉針也進行了相同的試驗，其獲得的結果相似。實驗例2加速實驗取實施例9所得的頭孢地秦鈉晶體的六個批次，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于40°C溫度下放置6個月，在試驗期間分別于1、2、3、6個月末取樣一次，對各穩定性重點考察項目進行檢驗。并于加速6月對樣品無菌、熱原進行檢查，試驗結果見表45。表4注射用頭孢地秦鈉加速試驗考察結果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>出定表5注射用頭孢地秦鈉加速6月聚合物、無菌、熱原檢查結果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由加速試驗結果可知，本品經加速試驗6個月考察，有關物質略有增加，含量略有降低，性狀由微黃色結晶性粉末變為黃色結晶性粉末，其余各項指標未發生明顯變化，均在規定范圍內，加速試驗6個月末期無菌和熱原檢查均符合規定。表明本品按上述包裝，在溫度25°C士2°C、相對濕度60%士10%的條件下基本穩定。本對本發明其它實施例所制備的結晶頭孢地秦鈉和注射用頭孢地秦鈉無菌粉針也進行了相同的試驗，其獲得的結果相似。實驗例3長期試驗取實施例8所得的頭孢地秦鈉晶體的六個批次，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，在溫度6°C士2°C條件下放置36個月，在試驗期間分別于第3、6、9、12、18、24、36個月末取樣一次，對各檢驗項目進行檢驗。試驗結果見表6、7:表6注射用頭孢地秦鈉長期試驗考察結果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表7注射用頭孢地秦鈉長期試驗無菌和熱原檢查結果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由長期試驗結果可知，本品經長期試驗24個月考察，各項指標均未發生明顯變化，均在規定限度內。長期試驗24個月無菌、熱原和細菌內毒素檢查均符合規定。表明本品按上述包裝，在溫度6°C士2°C的條件下基本穩定。本對本發明其它實施例所制備的結晶頭孢地秦鈉和注射用頭孢地秦鈉無菌粉針也進行了相同的試驗，其獲得的結果相似。權利要求一種頭孢地秦鈉組合物，其特征在于，所述組合物包括質量百分比為99.00％～99.99％頭孢地秦鈉晶體和0.01～1.00％的苯甲酸鈉，所述結晶頭孢地秦鈉使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射的2θ在8.7°、10.3°、12.4°、16.2°、16.8°、19.2°、20.0°、20.7°、22.0°、22.9°和23.7°顯示有特征峰。2.根據權利要求1所述的的頭孢地秦鈉組合物，其特征在于，所述的苯甲酸鈉的質量百分比為0.10.5%。3.一種含有權利要求12任一項所述的頭孢地秦鈉組合物，其特征在于，所述粉針含有質量百分比為99.00%99.99%頭孢地秦鈉晶體和0.011.00%的苯甲酸鈉。4.根據權利要求1所述的頭孢地秦鈉組合物，其特征在于，所述的頭孢地秦鈉晶體的制備方法為，將頭孢地秦鈉固體溶解于蒸餾水中，控制溶液的PH值6.67.2、在12°C20°C，優選12°C18°C條件下加入無水異丙醇、無水乙醇與無水乙醚的混合溶劑，混合溶劑加完后降溫至4°C10°C，優選4°C8°C，得到晶體后繼續攪拌；過濾，濾餅用乙醇洗滌，真空干燥后24小時，得到頭孢地秦鈉晶體。5.根據權利要求4所述的頭孢地秦鈉組合物，其特征在于，所述的無水異丙醇、無水乙醇與無水乙醚的體積比為1120.51，優選111.750.50.75，更優選11.251.750.50.75。6.根據權利要求4所述的頭孢地秦鈉組合物，其特征在于，所述無水異丙醇、無水乙醇與無水乙醚采用流加的方法加入。7.根據權利要求6所述的頭孢地秦鈉組合物，其特征在于，無水異丙醇、無水乙醇與無水乙醚流加的速度為410ml/分鐘，優選68ml/分鐘。8.根據權利要求6所述的頭孢地秦鈉組合物，其特征在于，滴加無水異丙醇、無水乙醇與無水乙醚時攪拌速度為80120轉/分鐘，優選100120轉/分鐘。9.根據權利要求4所述的頭孢地秦鈉組合物，其特征在于，得到白色晶體后繼續攪拌24小時，攪拌速度為6080轉/分鐘，優選6575轉/分鐘。全文摘要本法涉及一種頭孢地秦鈉組合物，所述組合物包括質量百分比為99.00％～99.99％頭孢地秦鈉晶體和0.01～1.00％的苯甲酸鈉，本發明還涉及含有該頭孢地秦鈉晶體和苯甲酸鈉的制劑，以及該頭孢地秦鈉晶體的制備方法。本發明的頭孢地秦鈉晶體具有穩定性高、流動性好的優點。文檔編號A61K47/12GK101829119SQ201010200559公開日2010年9月15日申請日期2010年6月13日優先權日2010年6月13日發明者孫松,李華,李明華申請人:山東羅欣藥業股份有限公司