專利名稱：一種治療銀屑病的藥物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物及其制備方法，尤其涉及一種治療銀屑病的藥物及其制備方法。
背景技術：
銀屑病屬于慢性、反復發作的難治性皮膚病，是一種原因不明而常見的無傳染性紅斑鱗屑性皮膚病，又稱牛皮癬，分為尋常性、關節病型、紅皮癥型和膿瘡型四型，以尋常性最常見。祖國醫學稱之為“白庀”、“庀風”、“松皮癬”等，中醫認為本病多因七情內傷，氣機壅滯，郁久化火，熱毒蘊伏營血；病久或反復發作，陰血耗劫，氣血失和，化燥失風，以致血燥。 治療以清熱涼血、滋陰養血、活血化瘀為主。西醫則認為本病與遺傳、感染、代謝障礙、免疫功能失調有關。病理表現系滲出增生性炎性過程，表皮角化過度，角化不全，棘細胞增厚，角質層內有中性多形核白細胞堆積，形成Monro小膿瘍。表皮突呈規則性向下延伸，乳頭延長水腫，呈桿狀。真皮毛細血管擴張，有血管周圍浸潤，浸潤成分主要為小園淋巴細胞，結締組織細胞及少數多形核白細胞。銀屑病是當前皮膚科領域內重點研究的疾病之一，其發病率有逐年增高的趨勢。 目前西醫治療該病一般使用皮質類固醇激素、焦油類、維生素A衍生物、維生素D衍生物、 蒽林、甲氨蝶呤、環孢素等，由于這些藥物只是分別針對銀屑病復雜發病機制環節中的一部分，所以治療難以徹底，同時，多數藥物本身對患者機體都有一定毒副作用，而且銀屑病的治療一般需要2 3個月的時間，使其不良反應幾乎難以避免。而中醫藥治療銀屑病方法眾多，方藥豐富，給藥途徑靈活多樣，療效較高且副作用小，顯示了中醫“辨證論治”之特色和優勢，并已取得了顯著成績。目前對銀屑病的復發問題尚不能有效解決，而用中藥治愈者，則可延緩復發時間。現代醫學認為銀屑病的特征性變化為角質形成細胞的過度增殖、異常角化和炎細胞的浸潤，清熱解毒藥能抑制表皮細胞的過度增殖、促進表皮顆粒層形成，防止皮損部位的繼發感染，發揮綜合作用而達到治療效果。尋常型銀屑病中醫一般分為血熱、血虛、血燥、血瘀等證候，臨床上中醫治療本病除遵循辨證施治原則外，選用現代醫學實驗室已證實有很好抑制表皮增生、清熱解毒止癢的中藥外用是提高銀屑病治愈率的重要手段。外用藥物雖不能完全達到根治效果，但在內服中藥的基礎上合理的配合外用藥物治療能使病情獲得近期或長期的緩解，在一定程度上改善患者的心理或社會生活質量，達到控制病情、延長緩解期、減少藥物的不良反應的效果。在銀屑病的治療過程中，雖常用內外兼治的方法，但外用藥在其中起到了很重要的作用，配合內服中藥能收到事半功倍的效果，其作用機理有待于進一步研究。但由于原制劑用中藥材粉碎后直接配制，工藝粗糙，不易吸收，致敏性較高，患者在使用過程中容易弄臟衣服，給患者的使用帶來諸多不便
發明內容
本發明旨在克服現有技術的不足，提供一種治療銀屑病的藥物(又稱雙黃解毒乳膏)及其制備方法，以期降低此藥物的致敏性，增強療效，并且方便患者的使用。本發明所述的治療銀屑病的藥物，其特點是，由以下重量份配比的原料制成黃芩 100 500份、關黃柏或黃柏60 400份、硬脂酸100 150份、硬脂醇60 100份、白凡士林100 200份、 三乙醇胺10 20份、甘油40 60份、十二烷基硫酸鈉8 12份、月桂氮卓酮30 50份、羥苯乙酯0. 5 1. 5份、亞硫酸氫鈉0. 5 1. 5份。優選配方為黃芩230 250份、關黃柏或黃柏150 170份、硬脂酸110 130 份、硬脂醇70 90份、白凡士林140 160份、三乙醇胺14 16份、甘油45 55份、十二烷基硫酸鈉9 11份、月桂氮卓酮35 45份、羥苯乙酯0. 8 1. 2份、亞硫酸氫鈉0. 8 1.2 份。最優配方為黃芩240份、關黃柏或黃柏160份、硬脂酸120份、硬脂醇80份、白凡士林150份、三乙醇胺15份、甘油50份、十二烷基硫酸鈉10份、月桂氮卓酮40份、羥苯乙酯1份、亞硫酸氫鈉1份。本發明所述的治療銀屑病的藥物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟a、黃芩預處理將黃芩加水煎煮1 3次后，合并煎液，過濾、濾液減壓濃縮至每 2ml藥液中含原藥材lg，再用乙醇溶液精制至每Iml藥液中含原藥材Ig ；b、關黃柏或黃柏預處理將關黃柏或黃柏用乙醇溶液回流提取1 3次后，過濾， 濾液減壓濃縮至每Iml藥液中含原藥材Ig ；C、油相的配制將硬脂酸、硬脂醇和白凡士林加熱熔融后，作為油相；d、水相的配制將三乙醇胺和甘油水浴加熱至90°C作為水相，將十二烷基硫酸鈉、月桂氮卓酮、羥苯乙酯和亞硫酸氫鈉加熱溶解后加入水相中；e、乳化在溫度80 90°C左右時，將預處理后的關黃柏或黃柏、黃芩和水相溶液加入到油相中，邊加邊攪拌，使乳化完全，并充分攪拌均勻即可。步驟a中所述的乙醇精制為向減壓濃縮后的黃芩煎液中加入乙醇溶液使含醇量達60vt% (vt體積百分比，下同)，攪拌均勻后靜置24小時，再于壓力0. OSMPa,溫度60°C 條件下減壓濃縮。。步驟a中所述的煎煮加水量為黃芩質量的8倍，煎煮時間為每次1小時。步驟a中或步驟b中所述的減壓濃縮的壓力為0. 08MPa，溫度60°C。步驟b中所述的對關黃柏或黃柏乙醇回流提取加入的乙醇溶液濃度為75vt%，力口入量為關黃柏或黃柏質量的8倍，每次提取1小時。步驟c中所述的加熱溫度為90°C。步驟e中所述的溫度為85°C。本發明所述的治療銀屑病的藥物療效高、毒副作用小、便于患者使用和貯存。通過制劑學、藥效學、毒理學和質量控制、穩定性等方面的研究，證明本乳膏劑具有明顯的吸收快、質量穩定、安全、有效、方便。本發明所述的治療銀屑病的藥物的制備方法工藝精細，所制備出的治療銀屑病的藥物易吸收、療效高、毒副作用小、便于患者使用和貯存。雙黃解毒乳膏處方主要由黃芩、黃柏二味藥組成，方中黃芩味苦性寒，歸肺、大小腸、脾、膽經，具清熱解毒，燥濕止癢作用，為君藥；黃柏味苦性寒，歸腎、膀胱經，苦能燥濕，寒能清熱，配合君藥加強清熱燥濕解毒之功效，為臣藥。全方施于體表皮膚，直接作用于皮損處，以更好地發揮清熱解毒、祛風止癢的作用。同時配合白庀病的不同中醫證候，內服清熱、涼血、解毒之中藥，使內外熱毒去、濕熱清，則紅斑變暗變淡，鱗屑減退，從而獲得滿意療效。根據雙黃解毒乳膏的處方組成、藥理試驗結果以及原醫院制劑的應用經驗，擬定本制劑在臨床用于尋常型銀屑病血熱型者。本制劑所述的雙黃解毒乳膏性質溫和，刺激性小，相對不易激惹刺激新發皮疹，避免了目前上市外用藥物容易激發皮疹的副作用。本發明中所述的雙黃解毒乳膏的使用方法為外用，將患處用溫水清洗干凈后涂抹適量，一日1 2次。擬定療程為6周。
具體實施方式
實施例1取黃芩240g加8倍量水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮 (0. 08MPa,60°C )至每2ml藥液中含原藥材lg，加乙醇使含醇量達60vt %，攪勻，靜置24 小時，濾過，濾液減壓濃縮(0.08MPa，60°C )至每Iml藥液中含原藥材lg，備用。取關黃柏160g加8倍量75vt %乙醇回流提取三次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮 (0. 08MPa，60°C)至每Iml藥液中含原藥材lg，備用。取硬脂酸120g、硬脂醇80g、白凡士林 150g，水浴加熱至90°C熔融，作為油相；另取三乙醇胺15g、甘油50g，水浴加熱至90°C作為水相；將十二烷基硫酸鈉10g、月桂氮卓酮40g、羥苯乙酯Ig和亞硫酸氫鈉Ig于水中加熱溶解后加入水相中。在溫度接近85°C時，依次將水相、關黃柏和黃芩濃縮液緩緩加入油相中， 邊加邊攪拌，使乳化完全，并充分攪拌均勻，制成lOOOg，即得。實施例2取黃芩210g加8倍量水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮 (0. 08MPa, 60°C )至每2ml藥液中含原藥材lg，加乙醇使含醇量達60vt %，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液減壓濃縮(0. OSMPa, 600C )至每Iml藥液中含原藥材lg，備用。取黃柏130g加 8倍量75vt %乙醇回流提取三次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮(0. OSMPa, 60°C )至每Iml藥液中含原藥材lg，備用。取硬脂酸110g、硬脂醇70g、白凡士林110g，水浴加熱至90°c熔融，作為油相；另取三乙醇胺llg、甘油45g，水浴加熱至90°C作為水相；將十二烷基硫酸鈉9g、月桂氮卓酮35g、羥苯乙酯0. 6g和亞硫酸氫鈉0. 6g于水中加熱溶解后加入水相中。在溫度接近85°C時，依次將水相、黃柏和黃芩濃縮液緩緩加入油相中，邊加邊攪拌，使乳化完全，并充分攪拌均勻，制成lOOOg，即得。實施例3取黃芩290g加8倍量水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮 (0. 08MPa, 60°C )至每2ml藥液中含原藥材lg，加乙醇使含醇量達60vt %，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液減壓濃縮(0. OSMPa, 600C )至每Iml藥液中含原藥材lg，備用。取黃柏230g加 8倍量75vt %乙醇回流提取三次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮(0. OSMPa, 60°C )至每Iml藥液中含原藥材lg，備用。取硬脂酸140g、硬脂醇90g、白凡士林190g，水浴加熱至90°C熔融，作為油相；另取三乙醇胺19g、甘油55g，水浴加熱至90°C作為水相；將十二烷基硫酸鈉llg、月桂氮卓酮45g、羥苯乙酯1.4g和亞硫酸氫鈉1.4g于水中加熱溶解后加入水相中。在溫度接近85°C時，依次將水相、黃柏和黃芩濃縮液緩緩加入油相中，邊加邊攪拌，使乳化完全，并充分攪拌均勻，制成lOOOg，即得。實施例 4取黃芩120g加8倍量水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮 (0. 08MPa,60°C )至每2ml藥液中含原藥材lg，加乙醇使含醇量達60vt%，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液減壓濃縮(0. OSMPa, 600C )至每Iml藥液中含原藥材lg，備用。取黃柏350g加 8倍量75vt%乙醇回流提取三次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮(0. OSMPa, 60°C )至每Iml藥液中含原藥材lg，備用。取硬脂酸140g、硬脂醇90g、白凡士林190g，水浴加熱至90°C熔融，作為油相；另取三乙醇胺19g、甘油55g，水浴加熱至90°C作為水相；將十二烷基硫酸鈉llg、月桂氮卓酮45g、羥苯乙酯1.4g和亞硫酸氫鈉1.4g于水中加熱溶解后加入水相中。在溫度接近85°C時，依次將水相、黃柏和黃芩濃縮液緩緩加入油相中，邊加邊攪拌，使乳化完全，并充分攪拌均勻，制成lOOOg，即得。實施例5取黃芩450g加8倍量水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮 (0. 08MPa,60°C )至每2ml藥液中含原藥材lg，加乙醇使含醇量達60vt %，攪勻，靜置24 小時，濾過，濾液減壓濃縮(0.08MPa，60°C )至每Iml藥液中含原藥材lg，備用。取關黃柏IOOg加8倍量75vt%乙醇回流提取三次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮 (0. 08MPa,60°C )至每Iml藥液中含原藥材lg，備用。取硬脂酸140g、硬脂醇90g、白凡士林 190g，水浴加熱至90°C熔融，作為油相；另取三乙醇胺19g、甘油55g，水浴加熱至90°C作為水相；將十二烷基硫酸鈉llg、月桂氮卓酮45g、羥苯乙酯1. 4g和亞硫酸氫鈉1. 4g于水中加熱溶解后加入水相中。在溫度接近85°C時，依次將水相、關黃柏和黃芩濃縮液緩緩加入油相中，邊加邊攪拌，使乳化完全，并充分攪拌均勻，制成lOOOg，即得。一、動物實驗(一 )主要藥效學實驗雙黃解毒乳膏，具有清熱除濕，解毒止癢之功，用于治療白庀，濕瘡，濕毒，頑癬等。 我們選擇的動物模型和藥效指標，主要針對其病理損害特征和其疾病的炎性滲出與增生過程。第一個模型鹽酸普萘洛爾涂抹豚鼠耳廓引起耳廓皮膚銀屑病樣病變表皮過度角化，角化不全，棘細胞增厚，角質內有淋巴細胞、多形核白細胞浸潤，偶有小膿瘍，可能與普萘洛爾可減少細胞內cAMP有關。第二個模型ip雌激素，造成雌性小鼠陰道上皮細胞處于(雌激素期)有絲分裂期，細胞有絲分裂代表細胞增殖功能，若此功能過度則與皮膚銀屑病變有關。觀察雙黃解毒乳膏對陰道上皮細胞有絲分裂的抑制作用，有助于說明雙黃解毒乳膏的作用和部分原理。第三個模型小鼠尾部皮膚表皮顆粒層形成情況，用雙黃解毒乳膏后，觀察對顆粒層形成的影響，若有促進表皮顆粒層形成的作用，促進皮膚正常角化，則有利于銀屑病治療。第四個模型角叉菜膠致大鼠足跖腫、大鼠腋下棉球肉芽腫和小鼠腹部毛血管通透性試驗，分別代表急性、慢性炎型模型和毛血管滲出狀況觀察模型。列為藥效指標，目的是觀察雙黃解毒乳膏對炎癥、毛血管通透性的作用，因為銀屑病全過程都有急慢性炎癥的問題，此項藥效研究對銀屑病既有對癥意義亦有對因治療意義。陽性對照藥選用丙酸氯倍他索軟膏(2mg/10g)，為國藥準字號藥物。選擇原因有兩個此藥在銀屑病治療中，廣泛應用，對癥治療療效確切；銀屑病純中藥治療外用制劑，尚無國家準字號藥。1、對小鼠雌激素期陰道上皮細胞有絲分裂的影響取健康雌性小鼠50只，體重26 . 2 士 1. 4g，腹腔注射已烯雌酚0. 2mg/只，每日1次， 連續3d，使其處于雌激素期，然后依體重均衡隨機分5組，每組10只，即基質對照組、陽性對照藥丙酸氯倍他索軟膏組(0. 02% )、雙黃解毒乳膏小、中、大(濃度為0.2、0.4、0. 8g生藥/g乳膏)三個劑量組，每日涂抹陰道兩次，間隔4小時，每次50 μ l/20g,連續3d，末次給藥后lh，腹腔注射秋水仙堿2mg/kg，6h后處死小鼠，取其陰道組織，用10%福爾馬林固定， 石蠟包埋，HE染色，光鏡下計數300個陰道上皮基底細胞的有絲分裂數，其百分率為有絲分裂指數。表1 雙黃解毒乳膏對小鼠雌激素期陰道上皮細胞有絲分裂的影響(i±s,n = 10)
權利要求
1.一種治療銀屑病的藥物，其特征在于，由以下重量份配比的原料制成黃芩100 500份、關黃柏或黃柏60 400份、硬脂酸100 150份、硬脂醇60 100份、白凡士林 100 200份、三乙醇胺10 20份、甘油40 60份、十二烷基硫酸鈉8 12份、月桂氮卓酮30 50份、羥苯乙酯0. 5 1. 5份、亞硫酸氫鈉0. 5 1. 5份。
2.根據權利要求1所述的治療銀屑病的藥物，其特征在于，由以下重量份配比的原料制成黃芩200 300份、關黃柏或黃柏100 320份、硬脂酸110 130份、硬脂醇70 90份、白凡士林140 160份、三乙醇胺14 16份、甘油45 55份、十二烷基硫酸鈉9 11份、月桂氮卓酮35 45份、羥苯乙酯0. 8 1. 2份、亞硫酸氫鈉0. 8 1. 2份。
3.根據權利要求2所述的治療銀屑病的藥物，其特征在于，由以下重量份配比的原料制成黃芩240份、關黃柏或黃柏160份、硬脂酸120份、硬脂醇80份、白凡士林150份、三乙醇胺15份、甘油50份、十二烷基硫酸鈉10份、月桂氮卓酮40份、羥苯乙酯1份、亞硫酸氫鈉1份。
4.根據權利要求1或2或3所述的治療銀屑病的藥物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟a、黃芩預處理將黃芩加水煎煮1 3次后，合并煎液，過濾、濾液減壓濃縮至每2ml藥液中含原藥材lg，再用乙醇溶液精制至每Iml藥液中含原藥材Ig ；b、關黃柏或黃柏預處理將關黃柏或黃柏用乙醇溶液回流提取1 3次后，過濾，濾液減壓濃縮至每Iml藥液中含原藥材Ig ；C、油相的配制將硬脂酸、硬脂醇和白凡士林加熱熔融后，作為油相；d、水相的配制將三乙醇胺和甘油水浴加熱至90°C作為水相，將十二烷基硫酸鈉、月桂氮卓酮、羥苯乙酯和亞硫酸氫鈉加熱溶解后加入水相中；e、乳化在溫度80 90°C左右時，將預處理過的關黃柏或黃柏、黃芩和水相溶液加入到油相中，邊加邊攪拌，使乳化完全，并充分攪拌均勻即可。
5.根據權利要求4所述的治療銀屑病的藥物的制備方法，其特征在于，步驟a中所述的乙醇精制為向減壓濃縮后的黃芩煎液中加入乙醇溶液使含醇量達60vt%，攪拌均勻后靜置24小時，再于壓力0. 08MPa，溫度60°C條件下減壓濃縮。
6.根據權利要求4所述的治療銀屑病的藥物的制備方法，其特征在于，步驟a中所述的煎煮加水量為黃芩質量的8倍，煎煮時間為每次1小時。
7.根據權利要求4所述的治療銀屑病的藥物的制備方法，其特征在于，步驟a中或步驟 b中所述的減壓濃縮的壓力為0. 08MPa，溫度60°C。
8.根據權利要求4所述的治療銀屑病的藥物的制備方法，其特征在于，步驟b中所述的對關黃柏或黃柏乙醇回流提取所用的乙醇溶液濃度為75vt%，用量為關黃柏或黃柏質量的 8倍，每次提取1小時。
9.根據權利要求4所述的治療銀屑病的藥物的制備方法，其特征在于，步驟c中所述的加熱溫度為90°C。
10.根據權利要求4所述的治療銀屑病的藥物的制備方法，其特征在于，步驟e中所述的溫度為85°C。
全文摘要
一種治療銀屑病的藥物，由以下重量份配比的原料制成黃芩100～500份、關黃柏或黃柏60～400份、硬脂酸100～150份、硬脂醇60～100份、白凡士林100～200份、三乙醇胺10～20份、甘油40～60份、十二烷基硫酸鈉8～12份、月桂氮卓酮30～50份、羥苯乙酯0.5～1.5份、亞硫酸氫鈉0.5～1.5份。該藥物的制備方法，包括黃芩預處理、關黃柏或黃柏預處理、油相的配制、水相的配制、乳化步驟。本發明的治療銀屑病的藥物易吸收、療效高、毒副作用小、便于患者使用和貯存。
文檔編號A61K47/44GK102274328SQ20101019580
公開日2011年12月14日 申請日期2010年6月9日 優先權日2010年6月9日
發明者王萍, 聶繼紅 申請人:新疆醫科大學附屬中醫醫院