4-芳香胺基嘧啶類(lèi)衍生物及其應(yīng)用的制作方法

專(zhuān)利名稱(chēng)：4-芳香胺基嘧啶類(lèi)衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種Aurora激酶抑制劑的合成制備技術(shù)，即 4_芳香胺基嘧啶類(lèi)衍生物及其用途，本發(fā)明還涉及該類(lèi)化合物的中間體。
背景技術(shù)：
蛋白激酶(Protein Kinases)包括蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶(STK)和蛋白酪氨酸 激酶(Protein Tyrosine Kinase, PTK) 0其中，一種參與有絲分裂的絲氨酸/蘇氨酸激酶 新家族-Aurora家族被逐漸認(rèn)識(shí)，它們分為3類(lèi)Aurora_A、Aurora-B和Aurora_C，主要調(diào) 節(jié)中心體和微管的功能，確保中心體的正確分離和胞漿的完整分裂。Aurora激酶的功能涉及有絲分裂的各項(xiàng)重要事件，包括中心粒周期、紡錘體變化、 染色體分離以及胞質(zhì)分裂等等。在正常細(xì)胞中，Aurora激酶依靠各種形式的調(diào)控手段在 特異的時(shí)間、空間表達(dá)和活化，作用于各種底物分子，從而實(shí)現(xiàn)不同的生物學(xué)功能。近年 來(lái)，人們?cè)诖罅康膶?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)很多參與Aurora激酶調(diào)控作用的分子，主要包括三類(lèi)(1) Aurora激酶的上游調(diào)控分子，如TPX2、P53、PP1等，它們或者影響Aurora的激酶活性，或指 導(dǎo)Aurora的定位；(2) Aurora激酶的伙伴分子，如INCENP、survivin等，它們既是磷酸化的 底物，也是具有反饋性激活作用，Aurora激酶的亞細(xì)胞定位依賴(lài)其伙伴分子，反之亦然，只 有完整的復(fù)合物才能執(zhí)行正常功能；(3) Aurora激酶的下游底物分子，如Eg5、TACC、Damlp、 H3、MgcRacGAP、vimentin等，它們可以被Aurora激酶磷酸化，分別調(diào)節(jié)中心體、紡錘體、染 色體或者細(xì)胞骨架的變化。有絲分裂出錯(cuò)是基因組不穩(wěn)定的原因，和腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。腫瘤細(xì)胞中許多有 絲分裂調(diào)控因子出現(xiàn)了遺傳表達(dá)，因此這些蛋白家族可以作為藥物治療靶點(diǎn)。其中，Aurora 激酶是這類(lèi)靶點(diǎn)中的一個(gè)蛋白家族。Aurora激酶家族是有絲分裂的關(guān)鍵調(diào)控因子，用于維 持基因組的穩(wěn)定。在腫瘤中，這種蘇氨酸/絲氨酸激酶經(jīng)常發(fā)生過(guò)量表達(dá)。例如，腫瘤中 Aurora A經(jīng)常發(fā)生擴(kuò)增，表明這種蛋白在腫瘤形成或惡化中具有重要作用。Aurora蛋白激 酶調(diào)控有絲分裂的多個(gè)步驟，包括中心體復(fù)制、兩極有絲分裂紡錘體的形成、有絲分裂紡錘 體染色體排列、和最重要的是精確監(jiān)控紡錘體檢查點(diǎn)本身。Aurora A基因定位于染色體20ql3. 2部位內(nèi)，在人類(lèi)腫瘤中經(jīng)常檢測(cè)出這一染色 體部位。實(shí)際上，一些研究表明，在許多腫瘤中，均發(fā)現(xiàn)Aurora A位點(diǎn)的擴(kuò)增及伴隨Aurora A蛋白的過(guò)表達(dá)。在小鼠異種移植研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中Aurora A的過(guò)表達(dá)促進(jìn)集落形 成、中心體擴(kuò)增及腫瘤生長(zhǎng)。然而，在普通細(xì)胞中Aurora A的過(guò)表達(dá)并不能誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)變， 這表明AuroraA還需要額外的致癌因素，例如活化Ras_信號(hào)以促進(jìn)轉(zhuǎn)變。Meraldi等研究 表明，緊隨著Aurora A過(guò)表達(dá)的中心體擴(kuò)增是完成胞質(zhì)分裂的失敗的間接因素，產(chǎn)生有兩 個(gè)中心體的四倍體細(xì)胞。目前，還不清楚AuroraA的激酶活化如何在這些過(guò)表達(dá)效應(yīng)起著 關(guān)鍵作用，因?yàn)锳urora A激酶死亡的過(guò)表達(dá)引起相似數(shù)量的四倍體化。在一些研究中也發(fā) 現(xiàn)四倍體化緊隨著野生型Aurora A的過(guò)表達(dá)，但是，引人側(cè)目的是四倍體化并未發(fā)現(xiàn)緊隨 著Aurora A激酶死亡的過(guò)表達(dá)。這表示集落形成和腫瘤生長(zhǎng)需要Aurora A激酶活化，以
5及在含有Aurora A擴(kuò)增的腫瘤中Aurora A的序列分析沒(méi)有鑒定出任何激酶非活化突變。 核苷酸位點(diǎn)19(Phe31Ile)可能調(diào)控Aurora A蛋白穩(wěn)定的多態(tài)性并腫瘤敏感性相關(guān)。Aurora B定位于17pl3. 1基因區(qū)域，這一區(qū)域在人類(lèi)細(xì)胞中是易變的。Aurora A 信使RNA及其自身蛋白在腫瘤中頻繁過(guò)表達(dá)，同時(shí)也有報(bào)道一些腫瘤類(lèi)型中蛋白表達(dá)和病 重之間的相互關(guān)系。除了 Aurora B與腫瘤之間有直接的聯(lián)系外，還應(yīng)注意到CPC蛋白，它與 Aurora A相互協(xié)調(diào)且受Aurora B的調(diào)控，此蛋白在腫瘤中也過(guò)表達(dá)或上調(diào)。盡管Aurora B與腫瘤有著較強(qiáng)的聯(lián)系且在有絲分裂過(guò)程中起著十分重要的作用，但是體外研究并未發(fā) 現(xiàn)其轉(zhuǎn)化且體內(nèi)也并非廣泛致腫瘤。另一重要的例外是在表達(dá)P53突變細(xì)胞中，當(dāng)Aurora B過(guò)表達(dá)時(shí)，將增加致腫瘤行為。此研究表明，Aurora B自身不可能成為正式的癌基因，但 是可與其他致癌突變協(xié)同作用促進(jìn)致癌過(guò)程。于此觀念相一致的，Aurora A增強(qiáng)Ras介導(dǎo) 轉(zhuǎn)化，當(dāng)除去Aurora B將抑制Ras轉(zhuǎn)化。Aurora B可作為抗癌靶點(diǎn)可以通過(guò)以下研究進(jìn)一 步加強(qiáng)，即除去Aurora B的癌細(xì)胞對(duì)烷化劑和電離輻射等治療的細(xì)胞毒效應(yīng)更加敏感。Aurora激酶抑制劑從結(jié)構(gòu)上可以大致分為以下幾大類(lèi)嘧啶類(lèi)(如VX-680)、喹唑 啉類(lèi)(AZD1152)、吡唑-苯并咪唑類(lèi)(AT-9283)、四氫吡咯并吡唑類(lèi)(PHA-739358)、苯并氮雜 卓類(lèi)(MLN5237)等。這些抑制劑的結(jié)構(gòu)中都具有一個(gè)或多個(gè)雜原子氮，并且母核大多為含 氮原子雜環(huán)以模擬ATP中的腺嘌呤部分。這些化合物中，有些對(duì)特異性的Aurora激酶具有 專(zhuān)一的抑制作用，而有些則對(duì)兩個(gè)或多個(gè)Aurora激酶靶點(diǎn)具有選擇性抑制作用。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明的目的是提供一類(lèi)表現(xiàn)出對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖具有抑制能力的新 的4-芳香胺基嘧啶類(lèi)衍生物。本發(fā)明的另一目的是提供一種含有上述4-芳香胺基嘧啶類(lèi)衍生物的組合物。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供上述4-芳香胺基嘧啶類(lèi)衍生物的在醫(yī)藥學(xué)上的用 途。技術(shù)方案本發(fā)明的4-芳香胺基嘧啶類(lèi)衍生物為式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽 其中Ar為取代或非取代的苯基，所述取代基選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基、 巰基或氨基中的一種或幾種；為-NR4R3，R4或R3獨(dú)立地選自氫、烷基或環(huán)烷基，或者R4和R3合起來(lái)形成取代 或非取代的雜脂環(huán)基，其中取代基為烷基或羥烷基；R2為烷基或環(huán)烷基；X 為 NH、0 或 S。
所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，Ar為取代或非取代的苯基，所述取代基選自烷基、鹵素或鹵代烷基中的一種或幾 種；為-NR4R3，R4或R3獨(dú)立地選自(V4烷基，或者R4和R3合起來(lái)形成取代或非取代 的雜脂環(huán)基，其中取代基為Ci_4烷基或Ci_4羥烷基；R2為烷基或C3_12環(huán)烷基；X 為 0 或 S。所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，Ar為取代或非取代的苯基，所述取代基選自(V4烷基、鹵素或(V4鹵代烷基中的一 種或幾種；為-NR4R3，R4或R3獨(dú)立地選自甲基或乙基，或者R4和R3合起來(lái)形成取代或非取 代的雜脂環(huán)基，其中取代基為甲基、乙基、羥甲基或羥乙基；R2為Ch烷基或C3_6單環(huán)烷基；X 為 0 或 S。所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，Ar為取代苯基，所述取代基選自鹵素或Ci_4鹵代烷基中的一種或幾種；為嗎啉基、甲基嗎啉基、哌嗪基、甲基哌嗪基、羥甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶 基、羥甲基哌啶基、二乙胺基、吡咯烷基或甲基吡咯烷基；KSCh 烷基；X 為 0 或 S。所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，Ar為單取代或雙取代的苯基，所述取代基選自氯、氟或三氟甲基中的一種或幾種，禮為嗎啉基、甲基哌嗪基、哌啶基、羥甲基哌啶基、二乙胺基或吡咯烷基。&為甲基或乙基。X 為 0 或 S。所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，所述的化合物為選自下組的一個(gè)或多個(gè)N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-[1-(4-甲基哌嗪基)]嘧啶基_2_硫醚基]苯 基}甲磺酰胺；N- {4- [4- (3氯-4-氟苯胺基)_6_嗎啉基嘧啶_2_硫醚基]苯基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)_6_(1_哌啶基)嘧啶_2_硫醚基]苯基}甲磺酰 胺；N-{4-[4-(3氯_4_氟苯胺基)_6_(1_吡咯基)嘧啶_2_硫醚基]苯基}甲磺酰 胺；N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-( 二乙胺基)嘧啶_2_硫醚基]苯基}甲磺酰 胺；N-{4-[4-(4-氯苯氨基)-6-[1-(4-甲基哌嗪基)]嘧啶基_2_硫醚基]苯基}甲 磺酰胺；N- {4- [4- (4-氯苯氨基)_6_嗎啉嘧啶基_2_硫醚基]苯基}甲磺酰胺；N- {4- [4- (4-氯苯氨基)_6_ (1_哌啶)嘧啶基_2_硫醚基]苯基}甲磺酰胺；
N- {4- [4- (4-氯苯氨基)_6_ (1_吡咯)嘧啶基_2_硫醚基]苯基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯苯氨基)-6-( 二乙胺基)嘧啶基_2_硫醚基]苯基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)-6_[1_ (4_甲基哌嗪基)]嘧啶基_2_硫 醚基]苯基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)_6_嗎啉嘧啶基_2_硫醚基]苯基}甲 磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)_6_(1-哌啶)嘧啶基_2_硫醚基]苯 基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)_6_(1-吡咯)嘧啶基_2_硫醚基]苯 基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)_6_ ( 二乙胺基)嘧啶基_2_硫醚基]苯 基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)_6_[1_ (4_甲基哌嗪基)]嘧啶基_2_基 氧]苯基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)-6-嗎啉嘧啶基-2-基氧]苯基}甲磺 酰胺；N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)_6_ (1-哌啶)嘧啶基_2_基氧]苯基} 甲磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)_6_ ( 二乙胺基)嘧啶基_2_基氧]苯 基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-[1-(4-甲基哌嗪基)]嘧啶基_2_基氧]苯基} 甲磺酰胺；N- {4- [4- (3氯_4_氟苯胺基)_6_嗎啉基嘧啶_2_基氧]苯基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-(1-吡咯基)嘧啶_2_基氧]苯基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-( 二乙胺基)嘧啶_2_基氧]苯基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯苯氨基)-6-[1-(4-甲基哌嗪基)]嘧啶基_2_基氧]苯基}甲磺 酰胺；N-{4-[4-(4-氯苯氨基)_6_嗎啉嘧啶基_2_基氧]苯基}甲磺酰胺；或N-{4-[4_(4-氯苯氨基)-6_(1_哌啶)嘧啶基_2_基氧]苯基}甲磺酰胺。所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽應(yīng)用于藥物組合物，以及藥學(xué)上可接受的稀釋 劑或載體?；衔锘蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽應(yīng)用在制備抗癌藥物中。其中所述的癌為白血病、結(jié)腸癌、宮頸癌或乳腺癌。有益效果本發(fā)明提供了一類(lèi)表現(xiàn)出對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖具有抑制能力的新的 4_芳香胺基嘧啶類(lèi)衍生物。提供一種含有上述4-芳香胺基嘧啶類(lèi)衍生物的組合物。提供 上述4-芳香胺基嘧啶類(lèi)衍生物的在醫(yī)藥學(xué)上的用途。對(duì)慢性髓細(xì)胞白血病(K562)、人急性單核細(xì)胞白血病細(xì)胞株(U937)的增殖具有 顯著的抑制作用。上述這些化合物可應(yīng)用于抗腫瘤藥物的制備。
具體實(shí)施例方式式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
(i)其中Ar為取代或非取代的苯基，所述取代基選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基、 巰基或氨基中的一種或幾種；Ar優(yōu)選為取代或非取代的苯基，所述取代基選自烷基、鹵素 或鹵代烷基中的一種或幾種；Ar更優(yōu)選為取代或非取代的苯基，所述取代基選自Ch烷基、 鹵素或Ci_4鹵代烷基中的一種或幾種；Ar進(jìn)一步優(yōu)選為取代苯基，所述取代基選自鹵素或
鹵代烷基中的一種或幾種；Ar最優(yōu)選為單取代或雙取代的苯基，所述取代基選自氯、氟 或三氟甲基中的一種或幾種。為-NR4R3，R4或R3獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基，或者R4和R3合起來(lái)形成取代或 非取代的雜脂環(huán)基，其中取代基為烷基或羥烷基氓優(yōu)選為-NR4R3，R4或R3優(yōu)選獨(dú)立地選自 (V4烷基，或者R4和R3合起來(lái)形成取代或非取代的雜脂環(huán)基，其中取代基優(yōu)選為Ci_4烷基或 (V4羥烷基；進(jìn)一步的，Ri為-NR4R3，R4或R3獨(dú)立地選自甲基或乙基，或者R4和R3合起來(lái)形 成取代或非取代的雜脂環(huán)基，其中取代基為甲基、乙基、羥甲基或羥乙基風(fēng)更優(yōu)選為嗎啉 基、甲基嗎啉基、哌嗪基、甲基哌嗪基、羥甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、羥甲基哌啶基、 二乙胺基、吡咯烷基或甲基吡咯烷基；札最優(yōu)選為嗎啉基、甲基哌嗪基、哌啶基、羥甲基哌啶 基、二乙胺基或吡咯烷基。R2為烷基或環(huán)烷基；R2優(yōu)選為Cm烷基或C3_12環(huán)烷基；R2更優(yōu)選為Ci_4烷基或C3_6 單環(huán)烷基；R2進(jìn)一步優(yōu)選為CV4烷基；R2最優(yōu)選為甲基或乙基。X為NH、0或S ;X優(yōu)選為0或S。在所述的化合物或這些化合物與藥學(xué)上可以接受的酸所成的鹽中，這些化合物選 自下面所列特定化合物中的一個(gè)或多個(gè)N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-[1-(4-甲基哌嗪基)]嘧啶基_2_硫醚基]苯 基}甲磺酰胺；N- {4- [4- (3氯_4_氟苯胺基)_6_嗎啉基嘧啶_2_硫醚基]苯基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)_6_(1_哌啶基)嘧啶_2_硫醚基]苯基}甲磺酰 胺；N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)_6_(1_吡咯基)嘧啶_2_硫醚基]苯基}甲磺酰 胺；N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-( 二乙胺基)嘧啶_2_硫醚基]苯基}甲磺酰 胺；N-{4-[4-(4-氯苯氨基)-6-[1-(4-甲基哌嗪基)]嘧啶基_2_硫醚基]苯基}甲 磺酰胺；
N- {4- [4- (4-氯苯氨基)_6_嗎啉嘧啶基_2_硫醚基]苯基}甲磺酰胺；N- {4- [4- (4-氯苯氨基)_6_ (1_哌啶)嘧啶基_2_硫醚基]苯基}甲磺酰胺；N- {4- [4- (4-氯苯氨基)_6_ (1_吡咯)嘧啶基_2_硫醚基]苯基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯苯氨基)-6-( 二乙胺基)嘧啶基_2_硫醚基]苯基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)-6_[1_ (4_甲基哌嗪基)]嘧啶基_2_硫 醚基]苯基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯_3_(三氟甲基)苯胺基)_6_嗎啉嘧啶基_2_硫醚基]苯基}甲 磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)_6_(1-哌啶)嘧啶基_2_硫醚基]苯 基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)_6_(1-吡咯)嘧啶基_2_硫醚基]苯 基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)_6_ ( 二乙胺基)嘧啶基_2_硫醚基]苯 基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)_6-[1_ (4_甲基哌嗪基)]嘧啶基_2_基 氧]苯基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)-6-嗎啉嘧啶基-2-基氧]苯基}甲磺 酰胺；N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)_6_ (1-哌啶)嘧啶基_2_基氧]苯基} 甲磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)_6_ ( 二乙胺基)嘧啶基_2_基氧]苯 基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-[1-(4-甲基哌嗪基)]嘧啶基_2_基氧]苯基} 甲磺酰胺；N- {4- [4- (3氯_4_氟苯胺基)_6_嗎啉基嘧啶_2_基氧]苯基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-(1-吡咯基)嘧啶_2_基氧]苯基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-( 二乙胺基)嘧啶_2_基氧]苯基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯苯氨基)-6-[1-(4-甲基哌嗪基)]嘧啶基_2_基氧]苯基}甲磺 酰胺；N-{4-[4-(4-氯苯氨基)-6-嗎啉嘧啶基_2_基氧]苯基}甲磺酰胺；或N-{4-[4-(4-氯苯氨基)-6-(1-哌啶)嘧啶基_2_基氧]苯基}甲磺酰胺。本發(fā)明化合物可應(yīng)用于制備抗癌藥物方面，其中所述的癌如白血病、結(jié)腸癌或乳 腺癌等實(shí)體瘤癌癥。“藥學(xué)上可接受的鹽”表示保留母體化合物的生物有效性和性質(zhì)的那些鹽。這類(lèi)鹽 包括(1)與酸成鹽，通過(guò)母體化合物的游離堿與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的反應(yīng)而得，無(wú)機(jī)酸 例如(但不限于)鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亞硫酸和高氯酸等，有機(jī)酸例如 (但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)蘋(píng)果酸、富馬酸、馬來(lái)酸、羥基苯甲酸、
羥基丁酸、甲氧基苯甲酸、鄰苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等，優(yōu)選對(duì)甲苯磺酸或鹽酸。(2)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子代替或者與有機(jī)堿配位化合所生 成的鹽，金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子，有機(jī)堿例如乙醇胺、二乙醇胺、 三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。所述的化合物或它們與藥學(xué)上可以接受的酸所成的鹽為原料，制備成臨床上可使 用的用于治療白血病等腫瘤的藥物。本發(fā)明的又一目的在于提供一種藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物包括化 合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體?？蓪⒈景l(fā)明的化合物以前藥的形式給藥。前藥是指經(jīng)過(guò)生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才具有藥 理作用的化合物?？墒褂们八幐淖儽景l(fā)明化合物的物理化學(xué)性質(zhì)或藥物動(dòng)力學(xué)方面性質(zhì)。 當(dāng)本發(fā)明的化合物含有可連接改變性質(zhì)基團(tuán)的適當(dāng)基團(tuán)或取代基團(tuán)時(shí)，可形成前藥。1.化學(xué)除非另外說(shuō)明，在說(shuō)明書(shū)和權(quán)力要求中使用的以下術(shù)語(yǔ)具有下面討論的含義“烷基”表示1-20個(gè)碳原子的飽和的脂烴基，包括直鏈和支鏈基團(tuán)(本申請(qǐng)書(shū)中提 到的數(shù)字范圍，例如“ 1-20”，是指該基團(tuán)，此時(shí)為烷基，可以含1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè) 碳原子等，直至包括20個(gè)碳原子)。含1-4個(gè)碳原子的烷基稱(chēng)為低級(jí)烷基。當(dāng)?shù)图?jí)烷基沒(méi) 有取代基時(shí)，稱(chēng)其為無(wú)取代的低級(jí)烷基。更優(yōu)選的是，烷基是有l(wèi)-io個(gè)碳原子的中等大小 的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基為有 1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。烷基 可以是取代的或未取代的。當(dāng)時(shí)取代烷基時(shí)，該取代基優(yōu)選是一或多個(gè)，更優(yōu)選1-3個(gè)，最 優(yōu)選1或2個(gè)取代基，它們獨(dú)立地優(yōu)選自以下的基團(tuán)鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、芳基、芳氧 基、雜芳環(huán)、雜脂環(huán)基和酯基。“環(huán)烷基”表示全部為碳的單環(huán)或稠合的環(huán)(“稠合”環(huán)意味著系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)與 系統(tǒng)中的其他環(huán)共享毗鄰的一對(duì)碳原子)基團(tuán)，含有3-12個(gè)碳原子，進(jìn)一步含有3-9個(gè)碳 原子，優(yōu)選5、6或7個(gè)碳原子，更優(yōu)選5或6個(gè)碳原子，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)不具有完全連接 的n電子系統(tǒng)，任選包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵和/或三鍵形式的不飽和狀態(tài)。環(huán)烷基的實(shí)例 (不局限于)為環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、金剛烷、環(huán)己二烯、環(huán)庚烷和環(huán)庚三烯。環(huán) 烷基可為取代的和未取代的。當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)各自選自以下的基團(tuán)， 包括烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷巰基、氰基、商素、羰基、 硫代羰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基和氨基?！半s脂環(huán)基”表示單環(huán)或稠合環(huán)基團(tuán)，在環(huán)中具有5-18個(gè)、優(yōu)選5-12個(gè)，更優(yōu)選5-9 個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子選自N、0或S (0)m(其中m是0至2的整數(shù))的雜原子， 其余環(huán)原子是C。這些環(huán)可以具有一條或多條雙鍵，但這些環(huán)不具有完全共軛的Ji電子系 統(tǒng)。未取代的雜脂環(huán)基的非限制性實(shí)例有吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉子基、哌嗪子基、硫代嗎 啉子基、高哌嗪子基等。雜脂環(huán)基可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一 個(gè)或多個(gè)、更優(yōu)選為一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)，進(jìn)而更優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè)，獨(dú)立地選自以下基團(tuán)，包 括烷基、三商烷基、商素、羥基、烷氧基、巰基、烷基硫基、氰基、羰基、硫代羰基、0-氨基甲 ?；?、N-氨基甲?；?、0-硫代氨基甲?；?、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、 N-磺酰氨基、S-磺酰氨基。優(yōu)選的雜芳基任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)烷基、三鹵烷基、氰基、酯基或硝基。“羥基”表示-0H基團(tuán)?！傲u烷基”表示具有-0H基取代基的烷基，其中烷基的概念如上述所?！巴檠趸北硎?0-(未取代的烷基)和-0-(未取代的環(huán)烷基)，其中烷基和環(huán)烷 基定義如上。代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧 基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等?！胺佳趸北硎?0-芳基和-0-雜芳基，其中芳基和雜芳基定義如上。代表性實(shí)例 包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物、“巰基”表示-SH基團(tuán)“?；北硎?C(0)-R’基團(tuán)，其中R’是選自以下基團(tuán)氧，未取代的低級(jí)烷基、三鹵 甲基、未取代的環(huán)烷基、任選地被一或多個(gè)、優(yōu)選被1、2或3個(gè)選自未取代的低級(jí)烷基、三鹵 甲基、未取代的低級(jí)烷氧基和鹵素取代的芳基?！傲虼；北硎?C(S)_R’，其中R’定義同上?！磅セ北硎?C(0)0-R’基團(tuán)，其中R’定義同上，但是R’不能是氫?！胞u素”表示氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴?！叭u甲基”表示_CX3基團(tuán)，其中X是如上所定義的鹵素。“氰基”表示-CN基團(tuán)?！鞍被北硎?NH2基團(tuán)?！跋趸北硎?N02基團(tuán)?！胞u代烷基”表示烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代，優(yōu)選如上 所定義的低級(jí)烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代，其中烷基定義如上，例 如-CH2CI、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCI3等。“鹵代烷氧基”表示烷氧基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同 的鹵原子取代，其中烷氧基定義如上，例如-och2CI、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CCI3等。“甲基哌嗪基”是指具有甲基取代基的哌嗪基，“N-甲基哌嗪基”指的是具有以下化 學(xué)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)。 “哌啶基”指的是具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)。 “嗎啉基”指的是具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)。 “吡咯烷基”指的是具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)。 “二乙胺基”指的是具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)。 “任選”或“任選地”意味著隨后所描述的事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說(shuō)明包括 該事件或環(huán)境發(fā)生和不發(fā)生的場(chǎng)合。例如，“雜芳基任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代”意味 著雜芳基的取代基可以但不必是一個(gè)，該說(shuō)明包括雜芳基被一個(gè)取代基取代的情形和雜芳 基被兩個(gè)取代基取代的情形。2. 一般合成方法本發(fā)明中所提到的化合物總體制備方法為以4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶為原料，經(jīng)間氯過(guò)氧苯甲酸氧化得4，6-二氯-2-甲 磺酰基嘧啶；4，4’ - 二硫代二苯胺與甲磺酰氯反應(yīng)得甲磺酰胺，經(jīng)EDTA/三苯基磷還原得 N-(4-巰苯基)甲磺酰胺，然后再與上述的4，6-二氯-2-甲磺?；奏たs合得中間體，最后 經(jīng)兩步氨解反應(yīng)得目標(biāo)化合物VI系列。 以對(duì)氨基酚為原料，在甲醇中與甲磺酰氯反應(yīng)得N- (4-羥基苯基)甲磺酰胺，然后 與4，6- 二氯-2-甲磺酰基嘧啶縮合得中間體11，經(jīng)兩步氨解反應(yīng)，得目標(biāo)化合物VII系列。
13 3.生物評(píng)價(jià)方法抑制細(xì)胞增殖測(cè)定方法采取常用的MTT法活細(xì)胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能使 外源性溴化3-(4，5_ 二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑(MTT)還原為難溶的藍(lán)紫色結(jié)晶 物甲臜(Formazan)并沉積在細(xì)胞中，而死細(xì)胞無(wú)此功能。甲臜的多少可通過(guò)酶聯(lián)免疫檢測(cè) 儀在570nm波長(zhǎng)處檢測(cè)其光吸收值(0D值)，因而為甲臜生成量在通常情況下與活細(xì)胞成正 比，因此可根據(jù)0D值推算出活細(xì)胞數(shù)量，了解藥物抑制或殺傷細(xì)胞的能力。該測(cè)定方法可用于測(cè)定不同的本發(fā)明目標(biāo)化合物對(duì)一種或多種癌細(xì)胞增殖的抑 制能力，利用本領(lǐng)域熟知的方法，可以對(duì)任意癌細(xì)胞使用相似的測(cè)定方法。給出下列制備和實(shí)施例，使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它 們不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明的范圍，僅僅是其例證和代表。合成實(shí)施例實(shí)施例1中間體7的合成
14 4，6- 二氯-2-甲磺?；奏?2)0°C下，3L三頸瓶中加入4，6_ 二氯-2-甲硫基嘧啶(50g，0. 26mol)，用1L 二氯甲烷 溶解，在0. 5h內(nèi)分批加入間氯過(guò)氧苯甲酸(143.6g，0. 64mol)。反應(yīng)液升至室溫，攪拌4h。 混合物用1. 5L 二氯甲烷稀釋?zhuān)缓笠来斡?0% Na2S203/NaHC03溶液(2*200mL)、飽和NaHC03 溶液(4*300mL)和飽和食鹽水(200mL)洗滌，有機(jī)層以無(wú)水MgS04干燥。真空除去溶劑， 所得固體溶于1L乙酸乙酯，依次用飽和NaHC03溶液(3*300mL)和飽和食鹽水(100mL)洗 滌，無(wú)水MgS04干燥。真空除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色晶體52. 3g，收率90.3%，mp 119-120°C。4,4' - 二硫代二苯甲磺酰胺(4)將甲磺酰氯(23g，0. 2mol)溶于40mL氯仿，_5-0°C條件下，滴加至4，4，- 二硫代 二苯胺(20g,0. 08mol)的吡啶(40mL)和氯仿(160mL)溶液中。0°C條件下反應(yīng)2h后，加 入80mL水，劇烈攪拌lh，過(guò)濾，水洗濾餅，真空烘干，得桃紅色固體29. 8g，收率91. 4%，mp 210-212V .IR(KBr, cnT1) 3254. 32，1484. 71，1440. 60，1316. 29，1149. 87，993. 48.N- (4-巰苯基)甲磺酰胺(5)1L三頸瓶中加入化合物4(20g，49. 5mmol)、三苯基磷(26. 45g，lOlmmol)及 EDTA(1.92g，6. 5mmol)，用 200mL 水及 200mL 1，4-二氧六環(huán)溶解，室溫?cái)嚢?12h。用 200mL 乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH= 11，分離有機(jī)層，水層以lOOmL乙醚 萃取，合并有機(jī)層，并用lOOmL水洗滌，然后在0-10°C條件下，以1N鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH = 3， 有白色固體析出，過(guò)濾，真空烘干，得白色固體20. lg，收率76%，mpl08-109°C .IR(KBr, cnT1) :3286. 38，3238. 39，1488. 72，1318. 30，1290. 23，1139. 85，979. 45， 925. 31,817. 04.N-[4_(4，6- 二氯嘧啶-2-硫醚基)苯基]甲磺酰胺(6)
1L 單頸瓶中加入化合物 2 (12. 5g，55. 31mmol)及化合物 5 (14. 6g，71. 92mmol)，用 600mL叔丁醇溶解。氬氣保護(hù)下，回流反應(yīng)lh。真空除去溶劑，將殘余物溶于500mL乙酸乙 酯中，依次以150mL飽和K2C03溶液及150mL飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)層以無(wú)水MgS04干 燥，蒸干溶劑，以乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體13.68，收率70.47%，!1^ 124-126°C IR(KBr, cnT1) :3254. 32，2845. 57，1590. 98，1508. 77，1330. 33，1272. 18，1149. 87， 1095. 74，969. 2,829. 07.中間體(7)10011^單頸瓶中加入化合物6(6. 98g,20mmol)及芳香胺(40mmol)，50mL乙酸溶解， 加入0. 5nL濃HC1溶液，120°C反應(yīng)3h。降至室溫，有白色固體析出，過(guò)濾，濾餅以乙酸洗滌。 所得固體用甲醇溶解，用氨水調(diào)節(jié)pH = 8-9。然后加入大量的水，有白色固體析出，過(guò)濾，濾 餅以水洗滌。真空烘干，得類(lèi)白色固體，收率76-87%。實(shí)施例2N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-[1-(4-甲基哌嗪基)]嘧啶基_2_硫醚基]苯 基}甲磺酰胺(VI-001)
將化合物7(1. 5mmol)加入到lOmLN-甲基哌嗪中，110°C條件下攪拌2h。真空除去 溶劑，殘余物溶于50mL乙酸乙酯，用50mL飽和NaHC03溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水MgS04干燥，濃縮， 用硅膠層析分離(展開(kāi)劑為二氯甲烷甲醇=30 1)，得類(lèi)白色固體0.45g，收率57.5%， mp 229 °C。IR(KBr, cnT1) 3338. 23, 2936. 17, 2802. 11，1579. 44，1496. 51，1324. 88， 1299. 81, 1145. 53,979. 68,798. 40,555. 41 ；1H-NMR(DMS0-d6, 500MHz) 8 (ppm) 2. 19 (s， 3H，-S02-CH3)，2. 32 (d, J = 4. 47Hz，4H，2 Xpiperazine_CH2)，3. 04 (s, 3H, piperazine-CH3)， 3. 39(s，4H，2Xpiperazine-CH2)，5. 61 (s, 1H, Ar-H) , 7. 01 (t, J = 9. 09Hz, 1H, Ar-H)， 7. 21-7. 28(m，3H，Ar-H), 7. 42-7. 45 (dd, = 2.7Hz，lH，J2 = 2. 55Hz, Ar-H), 7. 54 (d, J =8. 55Hz，2H，Ar-H), 9. 22 (s, 1H, -NH-)，10. 07 (s, 1H, -S02-NH_) ； 13C-WR(DMS0_d6，75MHz) 8 (ppm) :40. 34,43. 54,45. 68,54. 02,81. 19，116. 09，116. 37，118. 59，118. 67，118. 94， 119.29，119.48，123.83，136.81，137.88，137.91，139,38，150.15，153.32，160.45，161.71， 164. 74 ； ESI-MS m/z :523. 2 [M+H]+，521. 4 [M-H]-。實(shí)施例3N-{4-[4_(3氯-4-氟苯胺基)-6_嗎啉基嘧啶-2-硫醚基]苯基}甲磺酰胺 (VI-002) 具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-001的合成，投入化合物7(1. 5mmoI)到10mL嗎啉中， 得白色固體0. 56g，收率73. 3%，mp 240°CIR(KBr, cnT1) :3351. 73，2856. 10，1581. 73，1496. 51，1446. 37，1324. 88，1299. 81， 1213. 02,1145. 53,979. 68,794. 14,552. 66 ；1H-NMR(DMS0-d6, 500MHz) 8 (ppm) :2. 46 (s, 3H，-S02-CH3)，3. 33 (d，J = 14. 55Hz, 4H, 2 Xmorpholine-CH2), 3. 59 (d, J = 4.65Hz，4H， 2Xmorpholine-CH2) ,5. 57 (s, 1H, Ar-H), 7. 00 (t, J = 9. 15Hz, 1H, Ar-H), 7. 18-7. 25 (m, 3H，Ar-H)，7. 39-7. 42 (dd，= 2. 49Hz, J2 = 2. 52Hz,lH, Ar-H), 7. 51 (d, J = 8. 52Hz, 2H, Ar-H) ,9. 24 (s, 1H, -NH-)，10. 04 (s，1H，-S02-NH_) ；13C_NMR (DMS0_d6，75MHz) 8 (ppm) 39. 99,43. 86,65. 59,81. 20,116. 07,116. 24,118. 63, 118. 69，118. 84，119. 28，119. 53， 123.77，136.67，137. 74，139. 29，150. 77，152. 68，160. 38，161. 94，169. 74 ；ESI—MS m/z 510. 2[M+H]+，508. 3[M-Hr。實(shí)施例4N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-(1-哌啶基)嘧啶_2_硫醚基]苯基}甲磺酰胺 (VI-003)
具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-001的合成，投入化合物7(1. 5mmol)到10mL哌啶中， 得白色固體0. 43g，收率56. 5%，mp 246°CIR(KBr, cnT1) :3339. 40，2936. 93，2845. 34，1579. 65，1496. 38，1388. 13，1321. 51， 1293. 75,1213. 26,1141. 09,974. 56,794. 14,552. 66 ；1H-NMR(DMS0-d6, 300MHz) 8 (ppm) 1.59(d，5H，-S02-CH3,2Xpiperidine-CH2) ,3. 06 (d, J = 9. 45Hz，4H，2 Xpiperidine_CH2)， 3. 40(s，4H，2Xpiperidine-CH2)，5. 61 (s, 1H, Ar-H) , 7. 05 (t，J = 9. 21Hz, 1H, Ar-H)， 7. 25-7. 28 (m, 3H, Ar-H)，7. 44-7. 47 (dd, = 2. 61Hz, J2 = 2. 58Hz, 1H, Ar-H)，7. 54 (d, J = 8. 43Hz,2H, Ar-H), 9. 15(s，lH，-NH-), 10. 04 (s, 1H, -S02-NH_) ； 13C_NMR(DMS0_d6， 125MHz) 8 (ppm) :24. 07，24. 84，40. 33,44. 55,80. 83,116. 06, 116. 34，118. 47，118. 55， 119. 25，119. 36，124. 00，136. 74，137. 98，139. 26，150. 05，153. 23，160. 45，161.33，169.65 ； ESI-MSm/z :508. l[M+H]+，506. 1 [M-HF。實(shí)施例5N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-(1-吡咯基)嘧啶_2_硫醚基]苯基}甲磺酰胺 具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-001的合成，投入化合物7(1. 5mmol)到10mL吡咯烷 中，得白色固體0. 32g，收率43. 2%，mp 242VIR(KBr, cnT1) 3338. 48, 2971. 81, 2873. 46,1618. 01,1580. 74,1496. 49,1384. 66, 1319. 96，1290. 16，1222. 67，1145. 53,975. 82,792. 61,553. 48 ；1H-NMR(DMS0_d6，300MHz) 8 (ppm) 1. 88 (s, 3H, -S02-CH3), 3. 03 (s, 4H, 2 Xpyrrolidine-CH2), 3. 31 (d, J = 9.3Hz，4H， 2Xpyrrolidine-CH2) ,5. 35 (s, lH，Ar_H)，7. 01(t,J = 9. 15Hz, lH，Ar_H)，7. 25-7. 28 (m, 3H, Ar-H), 7. 41-7. 44 (dd,^ = 2. 49Hz, J2 = 2. 64Hz, lH，Ar_H)，7. 55(d, J = 8. 52Hz, 2H, Ar-H)， 9. 18(s, 1H, -NH-), 10. 07 (s, 1H, -S02-NH_) ； 13C_NMR(DMS0_d6，125MHz) 8 (ppm) -.24. 65, 40. 33,45. 82,81.02，116.00,116.29,118.34,118.43,119.22，124. 10，136.69，138. 13， 139. 21，149. 96，153. 15，159. 53，159. 70，169. 40 ；ESI-MSm/z :494. l[M+H]+，492. 1[M-H]"0實(shí)施例6N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-( 二乙胺基)嘧啶_2_硫醚基]苯基}甲磺酰胺 (VI-005) 具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-001的合成，投入化合物7(1. 5mmol)到10mL 二乙胺 中，得白色固體0. 24g，收率33. 2%，mp 200°CIR(KBr, cnf1) 3338. 23, 2969. 79, 2925. 71,1576. 73,1390. 45,1382. 73,1255. 45, 1224. 60,1149. 38，977. 75，796. 47，545. 76 /H-NMR (DMS0-d6，300MHz) 8 (ppm) :1.00(t， 6H, 2 X diethylamine-CH3), 3. 02(s，3H，-S02_CH3，) ,3. 31 (t, 4H, 2 X diethylamine-CH2)， 5. 48 (s, 1H, Ar-H), 7. 08 (t, J = 9. 15Hz, 1H, Ar-H), 7. 26-7. 29 (m, 3H, Ar-H), 7. 54 (d, J = 8. 40Hz，3H，Ar-H) ,9. 14(s, 1H, _NH_)，10. 03 (s, 1H, -S02-NH_) ； 13C_NMR(DMS0_d6，125MHz) 8 (ppm) :12. 65，40. 34，41. 54，80. 0，116. 14，116. 42，118. 40，118. 49，118. 66，118. 91， 119. 32，124. 16，136. 82，138. 14，138. 18，139. 23，150. 03，153. 20，160. 11，160. 21，169. 46 ； ESI-MSm/z :496. 0[M+H]+，494. 0[M-Hr實(shí)施例7N-{4-[4-(4-氯苯氨基)-6-[1-(4-甲基哌嗪基)]嘧啶基_2_硫醚基]苯基}甲 具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-001的合成，投入化合物7(1. 5mmol)到10mLN_甲基哌 嗪中，得白色固體0. 55g，收率73. 4%,mp 222°CIR(KBr, cnT1) :3357. 51，2848. 39，1569. 80，1490. 73，1446. 37，1396. 23，1324. 88， 1272. 81,1218. 81,1147. 46,977. 75,825. 40,516. 84 ；1H-NMR(DMS0-d6, 300MHz) 8 (ppm)
1.91 (s, 3H, piperazine_CH3), 2. 23 (s, 4H, 2 X piperazine_CH2), 3. 06 (s, 3H, -S02_CH3), 3. 41 (s，4H，2Xpiperazine-CH2)，5. 64(s，1H，Ar-H)，7. 05-7. 07(dd，= 2.05Hz，J2 =
2.25Hz，2H，Ar-H)，7. 22-7. 24(dd，= 2. 05Hz, J2 = 2. 25Hz,2H, Ar-H), 7. 29 (t, J = 2. 05Hz，2H，Ar-H)，7. 53-7. 55 (dd,^ = 2. 00Hz, J2 = 2. 00Hz, 2H, Ar-H), 9. 17 (s，1H, -NH-)， 10. 13(s, 1H, -S02-NH-) ； 13C-NMR(DMS0-d6，75MHz) 8 (ppm) :40. 04,40. 32,83. 84,119. 04, 120. 52，123. 27，124. 95，128. 29，137. 49，139. 26，139. 69，159. 94，170. 57 ；ESI-MS m/z 505. 3[M+H]+，503. 4[M-Hr。實(shí)施例8N-{4-[4-(4-氯苯氨基)-6-嗎啉嘧啶基_2_硫醚基]苯基}甲磺酰胺(VI-007) 具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-001的合成，投入化合物7(1. 5mmol)到10mL嗎啉中， 得白色固體0. 35g，收率56. 2%，，mp 243°CIR(KBr, cnf1) :3403. 80，3347. 87，2856. 10，1490. 73，1446. 36，1328. 73，1261. 24， 1153. 24,1114. 67,977. 75,831. 18,516. 84 ；1H-NMR (DMS0-d6, 300MHz) 8 (ppm) :3.03(s， 3H, -S02-CH3) ,3. 35 (t, J = 5. 05Hz, 4H, 2 Xmorpholine-CH2), 3. 61 (t, J = 4.65Hz，4H， 2Xmorpholine-CH2) ,5. 61 (s, 1H, Ar-H), 7. 05 (d, J = 8.85Hz，2H，Ar-H) ,7. 21 (d, J = 9. 10Hz,2H, Ar-H) ,7. 28 (t, J = 2. 25Hz,2H, Ar-H) ,7. 51-7. 53 (dd, = 2. 00Hz, J2 = 2. 00Hz,2H, Ar-H), 9. 19(s，lH，-NH-)，10. ll(s，lH，-S02-NH_) ；13C-NMR(DMSO_d6，75MHz) 8 (ppm) :43. 94,65. 66,81. 23,119. 13，119. 87，123. 78，124. 39，128. 06，10. 48，162. 11， 169. 98 ； ESI-MS m/z :492. 2 [M+H]+，490. 3 [M-H]-。實(shí)施例9N-{4-[4_(4-氯苯氨基)-6_(l-哌啶)嘧啶基_2_硫醚基]苯基}甲磺酰胺(VI-008) 具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-001的合成，投入化合物7 (1. 5mmol)到10mL哌啶中， 得白色固體0. 32g，收率43. l%，mp 237°CIR(KB r, cnf1) 3357. 51, 2933. 24, 2852. 25, 1573. 65, 1492. 66, 1324. 88, 1213. 02,1147. 46,975. 82,798. 40,509. 12 ；1H-NMR(DMS0-d6, 300MHz) 8 (ppm) :1.48(s，4H， 2Xpiperidine-CH2), 1. 60(s,2H, piperidine_CH2)，3. 07 (s，3H，-S02_CH3)，3. 43 (d，J = 5. 20Hz，4H，2Xpiperidine-CH2)，5. 63(s，1H，Ar-H)，7. 05-7. 07(dd，= 2. 15Hz, J2 = 2. 10Hz，2H，Ar-H), 7. 22-7. 24 (dd, = 2. 10Hz, J2 = 2. 15Hz，2H，Ar-H), 7. 28-7. 30 (dd, =2. 10Hz, J2 = 1. 95Hz,2H, Ar-H)，7. 53-7. 55 (dd, = 1. 95Hz, J2 = 2. 15Hz,2H, Ar-H)， 9. 11 (s, 1H, -NH-) ,10. 12(s，lH，-S02-NH_) ；13C_NMR(DMS0_d6，75MHz) 8 (ppm) -.24. 13， 24. 89,40. 36,44. 62,80. 84，119. 11,119. 76，124. 03，124. 18，128. 07，137. 24，139. 39， 139. 69，160. 53，161. 45，169. 93 ； ESI-MS m/z :490. 3 [M+H]+，488. 3 [M-HF。實(shí)施例10N- {4- [4- (4-氯苯氨基)_6_ (1_吡咯)嘧啶基_2_硫醚基]苯基}甲磺酰胺 (VI-009) 具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-001的合成，投入化合物7(1. 5mmol)到10mL吡咯燒 中，得白色固體0. 26g，收率36. 3%,mp 214-218°CIR(KBr, cnf1) 3363. 30, 3099. 09, 2977. 60，1693. 22, 1571. 73, 1479. 16， 1328. 73，1238. 10，1147. 46，1068. 39, 875. 54, 796. 47, 520. 69 ；1H-NMR (DMS0-d6, 300MHz) 8 (ppm) :1. 05 (s, 4H, 2 X pyrrolidine-CH2), 3. 07(s,3H, -S02_CH3)，3. 29 (s，4H， 2Xpyrrolidine-CH2) ,5. 38 (s, 1H, Ar-H), 7. 05 (d, J = 8.85Hz，2H，Ar-H), 7. 24 (d, J = 9. 05Hz，2H, Ar-H)，7. 30 (d，J = 8. 60Hz，2H, Ar-H)，7. 55 (d，J = 8. 65Hz，2H, Ar-H)，9. 12 (s， 1H, -NH-)，10. 13 (s，1H, -S02-NH-) ； 13C-WR(DMS0_d6，75MHz) 8 (ppm) -.24. 70,45. 88,81. 01， 119. 06，119. 64，124. 00，124. 10，128. 00，137. 21，139. 32，139. 78，159. 60，159.80，169.68 ； ESI-MS m/z :476. 2[M+H]+，474. 4[M-Hr。實(shí)施例11
N-{4-[4_(4-氯苯氨基)-6_( 二乙胺基)嘧啶基_2_硫醚基]苯基}甲磺酰胺 (VI-010) 具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-001的合成，投入化合物7(1. 5mmol)到10mL 二乙胺 中，得白色固體0. 24g，收率33. 2%，mp 230°CIR(KBr, cnT1) 3357. 51, 2846. 46, 1567. 87, 1488. 80, 1396. 23, 1324. 88, 1145. 53,1000. 09,973. 89,825. 40,748. 26,514. 91 ；1H-NMR(DMS0-d6, 300MHz) 8 (ppm) 1. 03 (t，J = 6. 95Hz，6H，2Xdiethylamine-CH3)，3. 05(s，3H，-S02_CH3)，3. 31 (m，4H， 2 X diethylamine-CH2), 5. 51 (s, 1H, Ar-H), 7. 09 (d, J = 9. 05Hz，2H，Ar-H), 7. 27-7. 30 (m, 4H, Ar-H) ,7. 55 (d, J = 8.65Hz，2H，Ar-H) ,9. 09 (s, 1H, -NH-)，10. 10 (s，1H，-S02_NH_)； 13C-NMR(DMS0-d6,75MHz) 8 (ppm) :43. 44,45. 62,81. 15,119. 09,119. 79,123. 85,124. 27, 128. 01，137. 20，139. 38，139. 51，160. 45，161. 78，169. 92 ；ESI—MS m/z :478. 1 [M+H].， 476. 1[M-HF。實(shí)施例12N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)-6_[1_ (4_甲基哌嗪基)]嘧啶基_2_硫 醚基]苯基}甲磺酰胺(VI-011) 具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-001的合成，投入化合物7(1. 5mmol)到10mLN_甲基哌 嗪中，得白色固體068g，收率79. 2%，mp 225°CIR(KBr, cnf1) :3361. 37，3099. 09，2977. 60，1729. 86，1693. 22，1567. 87，1484. 94， 1326. 81,1153. 24,981. 61,790. 68,541. 91 ；1H-WR(DMS0_d6，300MHz) 8 (ppm) :2.36(s，3H， piperazine-CH3), 3. 06 (s, 3H, -S02-CH3), 3. 29 (d, J = 11. 5Hz, 8H, 4Xpiperazine-CH2), 5. 65 (s, 1H, Ar-H)，7. 25 (d, J = 8. 00Hz, 1H, Ar-H)，7. 30 (d, J = 8. 20Hz,2H, Ar-H)，7. 55 (d, J = 8.20Hz，2H，Ar-H) ,7. 66 (d, J = 8.40Hz，2H，Ar-H), 9. 52 (s, 1H, -NH-), 10. 12 (s, 1H, -S02-NH-) ； 13C-NMR(DMS0-d6，75MHz) 8 (ppm) :43. 43,45. 62,53. 97,54. 83,81. 61, 116. 91，116. 99，119. 15，120. 87，122. 78，123. 76，124. 49，126. 14，126. 55，131. 30，135. 94， 137. 04，139. 41，140. 08，160. 20，161. 76，169. 86 ；ESI-MS m/z :573. 1 [M+H]571. 1[M-H]"0實(shí)施例13
N-{4-[4-(4-氯_3_(三氟甲基)苯胺基)_6_嗎啉嘧啶基_2_硫醚基]苯基}甲 磺酰胺(VI-012) 具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-001的合成，投入化合物7 (1. 5mmol)到10mL嗎啉中， 得白色固體0. 58g，收率69. 2%，mp 240°CIR(KBr, cnT1) :3365. 23，3253. 37，2856. 10，1693. 22，1569. 80，183. 01，1330. 66， 1147. 46,1020. 18,981. 61,835. 04,522. 62 ；1H-NMR (DMS0-d6, 300MHz) 8 (ppm) :3. 06(s, 3H, -S02-CH3), 3. 38 (t, J = 4. 65Hz，4H，2 Xmorpholine_CH2)，3. 60-3. 63 (dd, = 9. 25Hz, J2 = 4. 60Hz，4H，2Xmorpholine-CH2)，5. 64 (s，1H, Ar-H), 7. 25 (d, J = 8. 50Hz, 1H, Ar-H)， 7. 30 (d, J = 8. 65Hz，2H，Ar-H), 7. 55 (d, J = 8. 65Hz，2H，Ar-H), 7. 66 (t, J = 9.05Hz， 2H, Ar-H) ,9. 55 (s, 1H, -NH-)，10. 12 (s, 1H, -S02-NH_) ；13C_NMR (DMS0_d6，75MHz) 8 (ppm) 24. 37,28. 11,30. 92,43. 87,50. 35,65. 61,81. 67，116. 98，117. 05，119. 17，120. 93，122. 82， 123. 69，124. 49，126. 16，131. 32，137. 05，139. 42，140. 03，160.20，162.06，169.90，172. 43， 172. 88 ； ESI-MS m/z :582. 0 [M+Na]+，558. 0 [M_H]_。實(shí)施例14 N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)_6_(1-哌啶)嘧啶基_2_硫醚基]苯 基}甲磺酰胺(VI-013)具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-001的合成，投入化合物7(1. 5mmol)到10mL哌啶中， 得白色固體0. 44g，收率53%，mp 209°C .IR(KBr, cnf1) 3336. 30, 3102. 96, 2942. 89，1693. 22, 1614. 15, 1569. 80， 1481. 09，1332. 59,1149. 38，1016. 32,977. 75,796. 47,538. 05 ；1H-NMR(DMS0_d6，300MHz) 8 (ppm) 47(s，4H，2Xpiperidine-CH2)，1. 60(d，2H，J = 4. 70Hz, piperidine_CH2)， 3. 05(s,3H, -S02-CH3) ,3. 42 (t, J = 5. 35Hz，4H，2 Xpiperidine_CH2)，5. 64 (s，1H，Ar-H), 7. 11 (d, J = 8. 30Hz，lH，Ar-H), 7. 29 (d, J = 8. 55Hz，2H，Ar-H), 7. 55 (d, J = 8. 50Hz, 2H, Ar-H) ,7. 66 (t, J = 2. 35Hz，2H，Ar_H)，9. 45 (s，1H，-NH-)，10. 11 (s，1H，-S02-NH_)； 13C-NMR(DMSO-d6，75MHz) 8 (ppm) -.24. 04,24. 37，24. 83，28. 11，30. 92，44. 57，50. 36，81. 28， 119. 11，122. 69，123. 92，131. 33，127. 01，139. 34，140. 20，160. 21，161. 39，172. 43，172.88 ；ESI-MS m/z :558. 0[M+H]+，556. 0[M-H]_。實(shí)施例15N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)_6_(1-吡咯)嘧啶基_2_硫醚基]苯 基}甲磺酰胺(VI-014) 具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-001的合成，投入化合物7(1. 5mmol)到10mL吡咯烷 中，得白色固體0. 32g，收率39. 3%，mp 238°C .IR(KBr, cnT1) :3372. 94，2969. 89，1577. 51，1492. 66，1394. 30，1326. 81，1226. 52， 1147. 46,975. 82, 796. 47, 536. 12 ；1H-NMR (DMS0_d6，300MHz) 8 (ppm) :1. 89(t，8H， 4Xpyrrolidine-CH2) ,3. 05(s，3H，_S02_CH3)，5. 38 (s, 1H, Ar-H), 7. 22 (d, J = 8. 85Hz，lH， Ar-H), 7. 30(d, J = 8. 60Hz, 2H, Ar-H), 7. 55(d, J = 8. 65Hz, 2H, Ar-H), 7. 64(t，J = 8. 65Hz, 2H, Ar-H) ,9. 46 (s, 1H, -NH-)，10. 12(s，lH，-S02-NH_) ；13C_NMR (DMS0_d6，75MHz) 8 (ppm) 24. 68,45. 85,81. 00，119. 03,119. 62，120. 51,123. 98，124. 08，127. 98，137. 18，139. 30， 139. 77，159. 58，159. 78，169. 66 ；ESI-MSm/z :544. 0 [M+H]+，542. 0 [M-H]-。實(shí)施例16N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)_6_ ( 二乙胺基)嘧啶基_2_硫醚基]苯 基}甲磺酰胺(VI-015) 具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-001的合成，投入化合物7(1. 5mmol)到10mL 二乙胺 中，得白色固體0. 24g，收率33. 2%，mp 221 °C IR(KBr, cnf1) 3378. 73, 3261. 09, 2977. 60, 1575. 58, 1504. 23, 1413. 59, 1324. 88，1259. 31, 1155. 17, 975. 82, 821. 54, 514. 91 ；1H-NMR (DMS0-d6, 300MHz) 8 (ppm) :1. 00-1. 10 (m, 6H, 2 X diethylamine-CH3) , 3. 29-3. 41 (m, 6H, -S02-CH3, 2 X diethylamine-CH2) ，5. 52 (s, 1H, Ar-H) ，7. 27-7. 30 (m, 3H, Ar-H) ，7. 53-7. 55 (dd,
= 1.95Hz，J2 = 1. 95Hz，2H，Ar-H)，7. 67-7. 69(dd，= 2. 55Hz, J2 = 2.55Hz，2H， Ar-H) ,7. 76 (d, J = 2. 75Hz, 1H, Ar-H), 9. 47 (s, 1H, -NH-) , 10. 08 (s, 1H, -S02-NH-)； 13C-NMR(DMSO-d6,75MHz) 8 (ppm) :12. 60,41. 60,80. 58,116. 72,116. 80,119. 10,120. 64, 122. 63，124. 04，131. 41,137. 05，139. 29，140. 36，159. 86，160. 29，169. 59 ；ESI—MSm/z 546. 0[M+H]，542. 0[M-Hr。實(shí)施例17中間體11的合成 N- (4-羥苯基)甲磺酰胺(9)1L三頸瓶中加入化合物8(65. 2g，600mmol，用750mL甲醇溶解，0°C條件下，滴加 甲磺酰氯(23.25mL，300mmol)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。真空蒸干溶劑，所得固體置以600mL稀鹽 酸(1N)中，劇烈攪拌后，過(guò)濾，以水洗滌濾餅，直至中性，真空干燥，得白色固體46. 0g，收率 82. 1%, mp 119-120°C .IR(KBr, cnT1) :3398. 59，3254. 32，1510. 78，1454. 64，1306. 27，1272. 18，1222. 06， 1131. 83,983. 46,829. 07.N-[4_(4，6- 二氯嘧啶_2_基氧)苯基]甲磺酰胺(10)1L單頸瓶中加入60 %的氫化鈉(2. 88g，，71. 92mmol)及化合物9 (13. 4g， 71. 92mmol)，用750mL四氫呋喃溶解，室溫下攪拌2h。然后在10_15°C條件下，分批加入化 合物2 (12. 5g，55. 31mmol)，室溫下繼續(xù)攪拌4h。再用200mL飽和氯化銨溶液及200mL乙酸 乙酯稀釋。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水MgS04干燥。蒸干有機(jī)溶劑，殘余物以乙 酸乙酯重結(jié)晶，得類(lèi)白色固體15.88，收率86.3%，!11 148-150°C .IR(KBr, cnT1) 3234. 29，1558. 90，1530. 83，1504. 76，1388. 47，1322. 31，1193. 98， 1141. 85,1111. 78,963. 41,863. 16,823. 06 ；1H-NMR (DMS0-d6, 500MHz) 8 (ppm) :3.05(s， 3H, -S02-CH3), 6. 80 (s，1H, -NH-) ,7. 14 (s，1H, Ar-H), 7. 20 (d, J = 8. 95Hz，2H，Ar-H)， 7. 29-7. 31(d，J = 8. 75Hz，2H，Ar-H) ； ESI-MS m/z :332. 0 [M-HF。中間體(11)lOOmL單頸瓶中加入化合物10 (6. 66g，20mmol)及芳香胺(40mmol)，50mL乙酸溶 解，加入0. 5nL濃HC1溶液，120°C反應(yīng)3h。降至室溫，有白色固體析出，過(guò)濾，濾餅以乙酸洗 滌。所得固體用甲醇溶解，用氨水調(diào)節(jié)PH = 8-9。然后加入大量的水，有白色固體析出，過(guò)濾，濾餅以水洗滌。真空烘干，得類(lèi)白色固體，收率76-87 %。實(shí)施例18N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)_6-[1_ (4_甲基哌嗪基)]嘧啶基_2_基 氧]苯基}甲磺酰胺(VII-001) 具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-001的合成，投入化合物11 (1. 5mmol)到10mLN_甲基 哌嗪中，得白色固體0.63g，收率75.8%，mp 212°C .IR(KBr, cnT1) 3552. 29, 2940. 96, 2856. 10，1502. 03，1396. 49，1286. 22， 1000. 89,909. 27,798. 40,654. 64,530. 34 ；1H-NMR(DMS0-d6, 500MHz) 8 (ppm) :2. 18(s，3H， piperazine-CH3) ,2. 33 (t, J = 4. 9Hz, 4H, 2 X piperazine-CH2), 2. 95(s,3H, _S02_CH3)， 3. 44 (t, J = 5. 05Hz，4H，2Xpiperazine-CH2)，5. 67 (s, 1H, Ar-H), 7. 11-7. 13(m，2H，Ar-H)， 7. 23 (d, J = 8. 75Hz,2H, Ar-H)，7. 32 (d, 1H, J = 8. 75Hz, Ar-H)，7. 67-7. 69 (dd, 1H, = 2. 65Hz, J2 = 2. 65Hz, Ar-H), 7. 76 (d, J = 2. 65Hz, 1H, Ar-H), 9. 55 (s, 1H, -NH-), 9. 66 (s, 1H, -S02-NH-) ； 13C-NMR(DMS0-d6，75MHz) 8 (ppm) :43. 62,45. 62,54. 01, 80. 21,117. 15, 117. 19，121. 12，121. 53，122. 64，123. 23，123. 72，126. 30，126. 54，131. 35，134. 78，140. 06， 149. 56，161. 75，163. 80，164. 27 ； ESI-MS m/z :557. 1 [M+H]555. 1[M-H]"0實(shí)施例19 N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)-6-嗎啉嘧啶基-2-基氧]苯基}甲磺 酰胺(V 11-002)具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-001的合成，投入化合物11 (1. 5mmol)到10mL嗎啉中， 得白色固體0. 63g，收率78. 2%，mp 216°C .IR(KBr, cnf1) :3359. 44，2960. 24，2858. 03，1619. 05，1582. 96，1498. 75，1448. 30， 1402. 02，1332. 59，1267. 02，1149. 38，1016. 32,973. 89,794. 54,530. 34 ；1H-NMR(DMS0_d6， 500MHz) 8 (ppm) :2.97(s，3H，-S02_CH3)，3. 44 (t，J = 4. 90Hz, 4H, 2 Xmorpholine-CH2), 3. 66 (t, J = 5. 05Hz,4H,2Xmorpholine-CH2) ,5. 69 (s, 1H, Ar-H) ,7. 15 (d, J = 8. 80Hz, 2H, Ar-H)，7. 19-7. 30 (m, 2H, Ar-H)，7. 35 (d, J = 9. 00Hz, 1H, Ar-H)，7. 70-7. 72 (dd, = 2. 55Hz, J2 = 2. 55Hz, lH，Ar_H)，7. 79 (d, J = 2. 55Hz, lH，Ar_H)，9. 62 (s, 1H，_NH_)，9. 68 (s,1H, -S02-NH-) ； 13C-NMR(DMS0-d6，75MHz) 8 (ppm) 44. 07,65. 66,80. 27,117. 20,121. 24, 121. 51，122. 66，123. 30，131. 39，134. 84，140. 02，149. 50，161. 77，164. 11,164. 24 ；ESI-MS m/z :544. 0[M+H]+，542. 0[M-Hr。實(shí)施例20N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)_6_ (1-哌啶)嘧啶基_2_基氧]苯基} 甲磺酰胺(V 11-003) 具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-001的合成，投入化合物11(1. 5mmol)到10mL哌啶中， 得白色固體0. 45g，收率55. 3%，，mp 249°CIR(KBr, cnT1) 3432. 73,3336. 30,2921. 67,1621. 87,1581. 37,1483. 01,1403. 96, 1336. 45，1149. 38,792. 61,549. 62 jH-WRQMSO-de，500MHz) 8 (ppm) : 1. 23-1. 61 (m，6H， 3Xpiperidine-CH2) ,2. 97 (s，3H，-S02_CH3)，3. 46 (t, J = 5. 05Hz, 4H, 2 Xpiperidine-CH2)， 5. 69 (s, 1H, Ar-H)，7. 02-7. 09 (m, 2H, Ar-H)，7. 20-7. 29 (m, 2H, Ar-H)，7. 35 (d, J = 8. 85Hz, 1H, Ar-H)，7. 69-7. 71 (dd, = 2. 30Hz, J2 = 2. 30Hz, 1H, Ar-H)，7. 79 (d, J = 2. 30Hz, 1H, Ar-H) ,9. 67 (s, 1H, -NH-)，80 (s，1H，-S02-NH_) ； 13C_NMR (DMS0_d6，75MHz) 8 (ppm) :24. 09， 24. 89,44. 78,79. 90,115. 59，117. 02，120. 85，120. 96，121. 21,121. 59，122. 69，123. 14， 124. 04，124. 47，126. 21，126. 62，131. 38，134. 74，140. 19，149. 62，161. 77，163. 41，164. 39 ； ESI-MS m/z :542. 0[M+H]+，540. 0[M-Hr。實(shí)施例21N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)_6_ ( 二乙胺基)嘧啶基_2_基氧]苯 基}甲磺酰胺(V 11-005)
具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-001的合成，投入化合物11(1. 5mmol)到10mL 二乙胺 中，得白色固體0. 29g，收率37. 5%，mp 203°C .IR(KBr, cnf1) 3357. 51, 2975. 67, 1621. 87, 1504. 23，1322. 95，1290. 16， 1209. 17，1149. 38，1078. 03，1031. 75，975. 82，794. 54，534. 19 ；1H-NMR(DMS0_d6，500MHz) 8 (ppm) :1. 08 (t, J = 7. 00Hz,6H,2Xdiethylamine-CH3) ,2. 98(s,3H, -S02-CH3, 2Xdiethylamine-CH2) ,3. 29-3. 37 (m，4H，2 X diethylamine_CH2)，5. 56 (s，1H, Ar-H)，7. 13-7. 15 (dd, J1 = 2. IOHz, J2 = 2·10Ηζ，2Η，Ar-H), 7. 23-7. 25 (dd, J1 = 3. OOHz, J2 = 3. 00Ηζ,2Η, Ar-H) ,7. 36 (d, J = 6·20Ηζ，1Η，Ar-H), 7. 72-7. 74 (dd, J1 = 2. 60Ηζ, J2 = 2·65Ηζ，1Η，Ar-H) ,7. 83 (d, J = 2. 65Hz, 1Η, Ar-H) ,9. 51 (s, 1Η, -ΝΗ-) ,9. 66 (s, 1Η, -SO2-NH-) ； 13C-NMR (DMS0-d6，75MHz) δ (ppm) : 12. 65，40. 34，41. 74，79. 29，116. 96， 120. 86，121. 48，122. 72，123. 00，124. 48，126. 21，126. 61，131. 40，134. 68，140. 33，149. 71， 161. 42，162. 30，164. 35 ；ESI-MS m/z :530· 1 [Μ+Η]+，528. 0 [Μ-ΗΓ。實(shí)施例22N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-[1-(4-甲基哌嗪基)]嘧啶基_2_基氧]苯基} 甲磺酰胺(VII-006) 具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-001的合成，投入化合物11 (1. 5mmol)到IOmLN-甲基 哌嗪中，得白色固體0. 49g，收率65. 6%，mp 213°C ·IR(KBr, cnT1) :3536. 86，2940. 96，2586. 10，1614. 15，1498. 44，1450. 23，1292. 09， 1213. 02,1151. 31,1049. 10,1000. 89, 796. 47, 514. 91 ；1H-NMR(DMS0-d6, 500ΜΗζ) δ (ppm) 2. 20(s,3H, piperazine) , 2. 35(t,4H, J = 4. 90Hz, 2 X piperaz ine-CH2) ,2. 97 (s, 3H, -CH3-SO2-CH3) ,3. 45 (t, J = 4. 70Hz, 4H, 2Xpiperazine-CH2), 5. 64 (s, 1H, Ar-H), 7. 10-7. 17 (m, 4H, Ar-H)，7. 26 (d, J = 8. 85Hz,2H, Ar-H)，7. 64-7. 66 (dd, J1 = 2. 45Hz, J2 =2. 45Hz, 1H, Ar-H), 9. 30 (s, 1H, -NH-), 9. 68 (s, 1H, -SO2-NH-) ； 13C-WR(DMS0_d6，75MHz) δ (ppm) :40. 32,43. 62,45. 63,54. 02,79. 63，116. 10,116. 39，118. 58,118. 67,118. 74， 118. 99，119. 76，121. 35，122. 59，134. 87，137. 78，149. 40，150. 16，153. 35，161. 87，163. 76， 164. 35 ；ESI-MS m/z -.507. 1 [M+H]+，505. 0 [Μ-ΗΓ。實(shí)施例23N-{4-[4_(3氯-4-氟苯胺基)-6_嗎啉基嘧啶-2-基氧]苯基}甲磺酰胺(V 11-007) 具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-001的合成，投入化合物11 (1. 5mmol)到IOmL嗎啉中， 得白色固體0. 51g，收率67. 8%，mp 248°C .IR(KBr, cnf1) :3330. 51，2854. 18，1625. 72，1589. 08，1502. 30，1390. 45，1322. 95，1263. 17，1214. 95,1145. 53，1016. 32,975. 82,792. 61,530. 34 ；1H-NMR(DMS0-d6, 500MHz) δ (ppm) 2. 97(s,3H, -SO2-CH3)，3. 42 (t，J = 5. 10Hz, 4H, 2 Xmorpholine-CH2), 3. 65 (t, J = 4. 75Hz，4H，2Xmorpholine-CH2)，5. 64(s, 1H, Ar-H) , 7. 11-7. 19(m，4H，Ar-H)， 7. 24-7. 26 (dd，J1 = 2. 25Hz, J2 = 2. IHz，2H，Ar_H)，7. 65-7. 67 (dd，J1 = 2. 45Hz，J2 = 2·45Ηζ，1Η，Ar-H) ,9. 35 (s, 1H, -NH-) ,9. 68 (s, 1H, -SO2-NH-) ； 13C-NMR(DMS0_d6，75MHz) δ (ppm) :40. 33,44. 07,65. 66,79. 70,116. 11，116. 41,118. 66,118. 75,119. 01，119. 84， 121. 34，122. 58，134. 90，137. 70，137. 73，149. 36，150. 22，153. 41，161. 89，164. 08，164. 31 ； ESI-MS m/z :494. 0[M+H]+，492. 0[Μ-ΗΓ。實(shí)施例24N-{4-[4_(3氯-4-氟苯胺基)-6-(l-吡咯基)嘧啶_2_基氧]苯基}甲磺酰胺 (V 11-009) 具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-OOl的合成，投入化合物11(1. 5mmol)到IOmL吡咯烷 中，得白色固體0. 31g，收率43. 4%,mp > 250°C ·IR(KBr, cnT1) :3396. 08，3255. 30，2871. 53，1625. 72，1591. 01，1504. 23，1459. 87， 1390. 45，1351. 88，1311. 38，1224. 60，1147. 46,981. 61,796. 47,503. 34 ；1H-NMR(DMS0-d6, 500ΜΗζ) δ (ppm) 1. 91 (s, 4Η, 2 Xpyrrolidine), 2. 88-2. 97 (m, 4H, 2Xpyrrolidine-CH2), 3. 01 (s，3H，-CH2-SO2-CH3)，5· 39 (s, lH，Ar_H)，7· 10-7. 18 (m, 4Η, Ar-H), 7. 26(d, J = 8. 70Hz, 2Η, Ar-H), 7. 64-7. 66(dd, J1 = 2. 50Hz, J2 = 2. 50Hz, lH，Ar_H)，9· 32 (s, 1Η，_ΝΗ_)，9· 67 (s, 1Η, -SO2-NH-) ； 13C-NMR(DMS0-d6，755ΜΗζ) δ (ppm) :24. 66，45. 98，79. 58，115. 59，116. 11， 116,28，118.37，118.42，118.92，119.51，121.38，122.59，124. 03，129. 09，134. 77，138. 04， 149. 55，154. 87，160. 87，161. 75，164. 21 ； ESI-MS m/z :478. 0 [M+H]+，476. 0 [Μ-ΗΓ。實(shí)施例25N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-( 二乙胺基)嘧啶_2_基氧]苯基}甲磺酰胺 (V 11-010) 具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-001的合成，投入化合物11(1. 5mmol)到IOmL 二乙胺 中，得白色固體0. 41g，收率56. 8%，mp 227°C .
IR(KBr, cnT1) 3351. 73,2975. 67,2929. 39,1621. 87,1591. 01,1502. 30,1388. 52, 1328. 73，1224. 60，1147. 46，1081. 89，975. 82，790. 68，578. 55 ；1H-NMR (DMS0-d6, 500MHz) δ (ppm) :1. 08(t，6H，J = 7. 10Hz，2 X diethylamine_CH3)，2· 99(s，3H，-SO2-CH3,)，3· 37 (t, 4H, 2 X diethylamine-CH2), 5. 52 (s, 1H, Ar-H), 7. 11-7. 16(m，3H，Ar-H), 7. 18-7. 21(m，lH， Ar-H), 7. 25-7. 26(dd, J1 = 2. 20Hz, J2 = 2. 20Hz, 2Η, Ar-H), 7. 69-7. 71 (dd，J1 = 2. 65Hz, J2 =2. 60Hz, 1Η, Ar-H), 9. 23 (s, 1Η, _ΝΗ_)，9· 67 (s, 1Η, -SO2-NH-) ； 13C-WR(DMS0_d6，125MHz) δ (ppm) :12. 71,40. 00,41. 66,78. 64,116. 17,116. 34,118. 37，118. 42,118. 78,118. 92， 119. 50，121. 34，122. 68，134. 77，138. 08，149. 57，150. 66，152. 57，161. 54，162. 27，164. 44 ； ESI-MS m/z :480. 1 [Μ+Η]+，478. O [Μ-ΗΓ。實(shí)施例26N-{4-[4-(4-氯苯氨基)-6-[1-(4-甲基哌嗪基)]嘧啶基_2_基氧]苯基}甲磺 酰胺(V 11-011) 具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-OOl的合成，投入化合物11 (1. 5mmol)到IOmLN-甲基 哌嗪中，得白色固體0.64g，收率87. 5%，mp 233°C ·IR(KBr, cnT1) :3351. 73，2975. 67，1621. 87，1591. 01，1502. 30，1328. 73，1209. 17， 1147. 46,1081. 89,975. 82,790. 68,541. 91 ；1H-WR(DMS0_d6，500ΜΗζ) δ (ppm) :2.20(s，3H， piperazine-CH3) ,2. 34 (t, J = 4. 95Hz, 4H, 2 X piperazine-CH2), 2. 98(s,3H, -SO2-CH3), 3. 44 (t, J = 4. 95Hz,4H, 2 Xpiperazine-CH2) ,5. 664(s, 1H, Ar-H), 7. 10-7. 11 (dd, J1 = 2. OOHz，J2 = 2. 20Hz，2H，Ar-H), 7. 14-7. 16 (dd, J1 = 2. OOHz，J2 = 2. 20Hz，2H，Ar-H)， 7. 25-7. 28(m，2H，Ar-H)，7· 33-7. 34(dd，J1 = 2. 20Hz, J2 = 2. 05Hz,2H, Ar-H) ,9. 25 (s, 1H, -NH-) ,9. 68 (s, 1H, -SO2-NH-) ； 13C-WR (DMS0_d6，75MHz) δ (ppm) 40. 00,43. 65,45. 65, 54. 05,79. 55，120. 29，121. 72，122. 94，124. 52，128. 04，134. 70，139. 45，149. 77，161. 94， 163. 86,164. 47 ；ESI-MS m/z :489· 1 [M+H]+，487. O [Μ-ΗΓ。實(shí)施例27N-{4-[4-(4-氯苯氨基)-6_嗎啉嘧啶基_2_基氧]苯基}甲磺酰胺(V 11-012) 具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-OOl的合成，投入化合物11 (1. 5mmol)到IOmL嗎啉中，得白色固體0. 54g，收率76. 3%，mp > 250°C .IR(KBr, cnT1) 3340. 16, 2960. 24, 2859. 96,1625. 72,1585. 22,1494. 59,1446. 37, 1348. 02，1267. 02,1143. 60，1018. 25,973. 89,792. 61,594. 62 ；1H-NMR(DMS0-d6, 500MHz) δ (ppm) 3. 01(s,3H, -SO2-CH3)，3. 42 (t，J = 4. 85Hz, 4H, 2 Xmorpholine-CH2), 3. 65 (t, J = 4. 50Hz，4H，2 Xmorpholine-CH2)，5. 66 (s，1H, Ar-H)，7. 02-7. 11 (m，2H，Ar-H)， 7. 12-7. 14 (m, 2H, Ar-H)，7. 15-7. 17 (m, 2H, Ar-H)，7. 20-7. 26 (m, 2H, Ar-H)，9. 35 (s, 1H, -NH-) ,9. 73 (s, 1H, -SO2-NH-) ； 13C-WR (DMS0_d6，75ΜΗζ) δ (ppm) 44. 11,65. 66,79. 61, 115. 59，120. 36，120. 81，121. 72，121. 89，122. 93，124. 03，124. 63，128. 05，134. 73，139. 39， 149. 73，161. 96，164. 17，164. 42 ； ESI-MS m/z :476· 0 [M+H]+，474. 0 [Μ-ΗΓ。實(shí)施例28N-{4-[4_(4-氯苯氨基)-6-(l-哌啶)嘧啶基_2_基氧]苯基}甲磺酰胺(V 11-013) 具體實(shí)驗(yàn)操作同化合物VI-OOl的合成，投入化合物11(1. 5mmol)到IOmL哌啶中， 得白色固體0. 31g，收率66. 5%，mp 238°C .IR(KBr, cnT1) :3340. 16，2937. 10，2854. 18，1623. 79，1583. 30，1492. 66，1400. 09， 1322. 95，1147. 46，977. 75，792. 61，574. 69 ^h-Nmr(Dmso-CI6Joomhz) δ (ppm) 1. 50 (d, J = 3. 75Hz,4H,2Xpiperidine-CH2) , 1. 61 (d, J = 4. 75Hz,2H, piperidine-CH2), 3. 00(s,3H, -SO2-CH3) ,3. 47 (t, J = 5. 15Hz, 4H, 2 Xpiperidine-CH2), 5. 66(s, 1H, Ar-H), 7. 11 (t, J = 2. IOHz，2H，Ar-H), 7. 14-7. 16 (dd, J1 = 2. IOHz，J2 = 2. 05Hz，2H，Ar-H), 7. 25-7. 28 (m，2H，Ar-H), 7. 34 (t，J = 2. 05Hz，2H，Ar-H) ,9. 39 (s, 1H, -NH-) , 9. 68 (s， 1H, -SO2-NH-) ； 13C-NMR(DMS0-d6，75MHz) δ (ppm) :24· 10,24. 87,44. 76,79. 23,120. 17， 121. 71，122. 96，124. 36，128. 02，134. 63，139. 58，149. 84，161. 96，163. 48，164. 55 ；ESI-MS m/z 474. 1 [M+H] +，472. 0 [M_H]\生物學(xué)實(shí)施例采用下列實(shí)驗(yàn)甑別具有最佳程度的所需活性的那些化合物。抑制腫瘤細(xì)胞增殖測(cè)定方法(MTT法)測(cè)定胺常規(guī)采用溴化四氮唑藍(lán)(MTT)法?；罴?xì)胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外 源性溴化四氮唑藍(lán)還原為難溶的藍(lán)紫色結(jié)晶物(Formazan)并沉積在細(xì)胞中，而死細(xì)胞無(wú) 此功能。三聯(lián)裂解液能溶解細(xì)胞中的紫色結(jié)晶物，用酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀在570nm波長(zhǎng)處檢測(cè) 其光吸收值，可間接反映活細(xì)胞數(shù)量。因而，采用MTT法可測(cè)定目標(biāo)化合物抑制細(xì)胞的增殖 能力，同時(shí)利用本領(lǐng)域熟知的方法，可以對(duì)任意癌細(xì)胞使用相似的測(cè)定方法。1試劑和儀器
RPMI 1640 培養(yǎng)基(RPMI 1640+10 % 小牛血清或胎牛血清 +HEPES 3. 5g/ l+NaHC032. 2. 2g/l+ 青霉素 0. 13g/l+ 鏈霉素 0. 15g/l) ；MTT (Sigma)；胰蛋白酶 (Invitrogen)；三聯(lián)溶解試劑。CO2培養(yǎng)箱、無(wú)菌操作臺(tái)、酶標(biāo)儀、離心機(jī)、移液槍、移液管、離心管、96孔板等。2細(xì)胞株慢性髓細(xì)胞白血病(K562)、人急性單核細(xì)胞白血病細(xì)胞株(U937)3實(shí)驗(yàn)方法3.1細(xì)胞培養(yǎng)人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株(A549)用含10%小牛血清的RPMI 1640培養(yǎng)基，于37°C， 5% CO2的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。人急性單核細(xì)胞白血病細(xì)胞株(U937)用含10%胎牛血清的 RPMI1640培養(yǎng)基，于37°C，5% CO2的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。3. 2細(xì)胞接種取處于指數(shù)生長(zhǎng)期，狀態(tài)良好的細(xì)胞，收集細(xì)胞離心，棄上清。用含10%小牛血清 的RPMI 1640 (或DMEM)培養(yǎng)液配成細(xì)胞懸液，然后計(jì)數(shù)。取細(xì)胞懸液接種于96孔板上， 100 μ 1/孔(每孔含5000個(gè)腫瘤細(xì)胞)。將培養(yǎng)板轉(zhuǎn)入恒溫CO2培養(yǎng)箱中，在37°C，5% CO2 及飽和濕度條件下培養(yǎng)24小時(shí)。3. 3化合物配制待測(cè)化合物先用DMSO配制成20mmol/L濃度，加入待測(cè)化合物，使其終濃度為 10_5mol/L用于初篩，每組設(shè)3個(gè)復(fù)孔，培養(yǎng)基補(bǔ)足至200ul。陰性對(duì)照為等體積培養(yǎng)基，同 時(shí)設(shè)相應(yīng)濃度的DMSO溶媒對(duì)照，空白對(duì)照不含細(xì)胞和藥物。共同于37 °C，5 % CO2的培養(yǎng)箱 中培養(yǎng)72小時(shí)。3. 4 染色將5mg/ml的MTT加入96孔板中，20 μ L/孔，置于培養(yǎng)箱中孵育4小時(shí)，再加入含 20% SDS的三聯(lián)裂解液50 μ L/孔，置于培養(yǎng)箱中過(guò)夜。3. 5 測(cè)定酶標(biāo)儀設(shè)定波長(zhǎng)為570nm，參考波長(zhǎng)為630nm，測(cè)定96孔板每孔吸光值，記錄結(jié)果 并計(jì)算細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率，以判斷受試藥物的抗腫瘤活性。3. 6 復(fù)篩在初篩濃度為10_5 mol/L時(shí)，3次細(xì)胞抑制率> 50 %的化合物用于復(fù)篩，將 20mmol/L 再做 5 個(gè)稀釋度，孔中終濃度依次為 5 X l(T5mol/L、2 X l(T5mol/L、l(T5mol/L、 5X 10_6mol/L和2X 10_6mol/L。培養(yǎng)72小時(shí)，同樣每組設(shè)3個(gè)復(fù)孔，并按照初篩方法，測(cè)定 96孔板每孔吸光值，記錄結(jié)果并計(jì)算細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率。3. 7細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率以及IC50的計(jì)算 生長(zhǎng)抑制率=對(duì)照組平均OD值-給藥組平均OD值-/對(duì)照組平均OD值χ100%同時(shí)根據(jù)各濃度的生長(zhǎng)抑制率，采用GraphPad Prism 5. 0軟件計(jì)算IC5tl值。
4實(shí)驗(yàn)結(jié)果4. 1細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率在濃度為5X 10_5mOl/L時(shí)，VI及VII系列目標(biāo)化合物對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制 率分別見(jiàn)Table 1。Table IThe Growth Inhibition Ratio of Compounds in Series VI and VII(50 μ M) NT 二 not test ；a 濃度二 50 μ M4. 2細(xì)胞生長(zhǎng)半數(shù)抑制濃度(IC5tl μ mol/L)VI及VII系列目標(biāo)化合物對(duì)不同腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的半數(shù)抑制濃度(IC5tl μ mol/L)見(jiàn) Table 2。Table 2IC50 Values of Compounds in Series VI against Two Tumor Cell Lines 5.實(shí)驗(yàn)結(jié)論本發(fā)明實(shí)施例中制備的具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物VI-001 VI-015，VII-001 VII-013對(duì)慢性髓細(xì)胞白血病(Κ562)、人急性單核細(xì)胞白血病細(xì)胞株(U937)的增殖具有顯 著的抑制作用。上述這些化合物可應(yīng)用于抗腫瘤藥物的制備。
權(quán)利要求
一種4-芳香胺基嘧啶類(lèi)衍生物，其特征在于該衍生物為式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中Ar為取代或非取代的苯基，所述取代基選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基、巰基或氨基中的一種或幾種；R1為-NR4R3，R4或R3獨(dú)立地選自氫、烷基或環(huán)烷基，或者R4和R3合起來(lái)形成取代或非取代的雜脂環(huán)基，其中取代基為烷基或羥烷基；R2為烷基或環(huán)烷基；X為NH、O或S。FSA00000142844100011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-芳香胺基嘧啶類(lèi)衍生物，其特征在于所述化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽中，Ar為取代或非取代的苯基，所述取代基選自烷基、鹵素或鹵代烷基中的一種或幾種； 隊(duì)為-NR4R3，R4或R3獨(dú)立地選自(V4烷基，或者R4和R3合起來(lái)形成取代或非取代的雜 脂環(huán)基，其中取代基為Ci_4烷基或Ci_4羥烷基； R2為(V6烷基或C3_12環(huán)烷基； X為0或S。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-芳香胺基嘧啶類(lèi)衍生物，其特征在于所述化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽中，Ar為取代或非取代的苯基，所述取代基選自Ch烷基、鹵素或(V4鹵代烷基中的一種或 幾種；R為_(kāi)NR4R3，R4或R3獨(dú)立地選自甲基或乙基，或者R4和R3合起來(lái)形成取代或非取代的 雜脂環(huán)基，其中取代基為甲基、乙基、羥甲基或羥乙基； R2為(V4烷基或C3_6單環(huán)烷基； X為0或S。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的4-芳香胺基嘧啶類(lèi)衍生物，其特征在于所述化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽中，Ar為取代苯基，所述取代基選自鹵素或Ci_4鹵代烷基中的一種或幾種；為嗎啉基、甲基嗎啉基、哌嗪基、甲基哌嗪基、羥甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、羥 甲基哌啶基、二乙胺基、吡咯烷基或甲基吡咯烷基； R2為(V4燒基； X為0或S。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的4-芳香胺基嘧啶類(lèi)衍生物，其特征在于所述化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽中，Ar為單取代或雙取代的苯基，所述取代基選自氯、氟或三氟甲基中的一種或幾種， 隊(duì)為嗎啉基、甲基哌嗪基、哌啶基、羥甲基哌啶基、二乙胺基或吡咯烷基。 &為甲基或乙基。 X為0或S。
6.根據(jù)權(quán)利要求2、3、4或5所述的4-芳香胺基嘧啶類(lèi)衍生物，其特征在于所述化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽中，所述的化合物為選自下組的一個(gè)或多個(gè)N- {4- [4- (3氯-4-氟苯胺基)-6- [1- (4-甲基哌嗪基)]嘧啶基_2_硫醚基]苯基}甲 磺酰胺；N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-嗎啉基嘧啶-2-硫醚基]苯基}甲磺酰胺； N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-(1-哌啶基)嘧啶-2-硫醚基]苯基}甲磺酰胺 N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-(1-吡咯基)嘧啶-2-硫醚基]苯基}甲磺酰胺 N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-( 二乙胺基)嘧啶-2-硫醚基]苯基}甲磺酰胺 N-{4-[4-(4-氯苯氨基)-6-[1-(4-甲基哌嗪基)]嘧啶基-2-硫醚基]苯基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯苯氨基)-6-嗎啉嘧啶基-2-硫醚基]苯基}甲磺酰胺； N-{4-[4-(4-氯苯氨基)-6-(1-哌啶)嘧啶基-2-硫醚基]苯基}甲磺酰胺； N-{4-[4-(4-氯苯氨基)-6-(1-吡咯)嘧啶基-2-硫醚基]苯基}甲磺酰胺； N-{4-[4-(4-氯苯氨基)-6-( 二乙胺基)嘧啶基-2-硫醚基]苯基}甲磺酰胺； N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)-6-[1-(4_甲基哌嗪基)]嘧啶基_2_硫醚 基]苯基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)-6_嗎啉嘧啶基-2-硫醚基]苯基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)-6-(1-哌啶)嘧啶基-2-硫醚基]苯基}甲 磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)-6-(1-吡咯)嘧啶基-2-硫醚基]苯基}甲 磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)-6-( 二乙胺基)嘧啶基-2-硫醚基]苯基} 甲磺酰胺；N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)-6-[1-(4_甲基哌嗪基)]嘧啶基_2_基氧] 苯基}甲磺酰胺；N- {4- [4- (4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)-6-嗎啉嘧啶基-2-基氧]苯基}甲磺酰胺； N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)-6-(1-哌啶)嘧啶基-2-基氧]苯基}甲磺 酰胺；N-{4-[4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯胺基)-6-( 二乙胺基)嘧啶基-2-基氧]苯基}甲 磺酰胺；N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-[1-(4_甲基哌嗪基)]嘧啶基_2_基氧]苯基}甲磺 酰胺；N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-嗎啉基嘧啶-2-基氧]苯基}甲磺酰胺； N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-(1_吡咯基)嘧啶-2-基氧]苯基}甲磺酰胺；N-{4-[4-(3氯-4-氟苯胺基)-6-( 二乙胺基)嘧啶-2-基氧]苯基}甲磺酰胺； N- {4- [4- (4-氯苯氨基)-6- [1- (4-甲基哌嗪基)]嘧啶基-2-基氧]苯基}甲磺酰胺； N-{4-[4-(4-氯苯氨基)-6-嗎啉嘧啶基-2-基氧]苯基}甲磺酰胺； 或N-{4-[4-(4-氯苯氨基)-6-(1-哌啶)嘧啶基-2-基氧]苯基}甲磺酰胺。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-芳香胺基嘧啶類(lèi)衍生物的應(yīng)用，其特征在于所述化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽應(yīng)用于藥物組合物，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的4-芳香胺基嘧啶類(lèi)衍生物的應(yīng)用，其特征在于化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽應(yīng)用在制備抗癌藥物中。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的4-芳香胺基嘧啶類(lèi)衍生物的應(yīng)用，其特征在于，其中所述的 癌為白血病、結(jié)腸癌、宮頸癌或乳腺癌。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)4-芳香胺基嘧啶類(lèi)衍生物及其應(yīng)用，4-芳香胺基嘧啶類(lèi)衍生物具有式(I)結(jié)構(gòu)。藥理實(shí)驗(yàn)表明，此類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的增殖具有抑制作用。。其中Ar為取代或非取代的苯基，所述取代基選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基、巰基或氨基中的一種或幾種；R1為-NR4R3，R4或R3獨(dú)立地選自氫、烷基或環(huán)烷基，或者R4和R3合起來(lái)形成取代或非取代的雜脂環(huán)基，其中取代基為烷基或羥烷基；R2為烷基或環(huán)烷基；X為NH、O或S。
文檔編號(hào)A61K31/5377GK101857572SQ20101019457
公開(kāi)日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2010年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月8日
發(fā)明者吉民, 鄭友廣, 鄭明 申請(qǐng)人:東南大學(xué)