含有他克莫司的改良釋放組合物的制作方法

專利名稱：含有他克莫司的改良釋放組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有他克莫司或其類似物且在進行常規溶解方法(認為它反映了活 性成分在體內釋放的實際速率和時間)時具有改良的釋放特性的藥物組合物和/或劑型， 優選口服單位劑型，新型組合物有效降低或甚至消除了 CYP3A4代謝的作用。
背景技術：
他克莫司，也稱為H(-506或FR-900506，具有與C44H69N012對應的如下所示化學三
環結構 他克莫司以白色晶體或結晶狀粉末的形式存在。它幾乎不溶于水，任意溶于乙醇， 且易溶于甲醇和氯仿。他克莫司的制備見EP-A-0184162，而他克莫司類似物見例如EP-A-0444659和US 6，387，918 (都收入本文作為參考)。他克莫司是具有有用的免疫抑制活性、抗微生物活性、和其它藥理學活性的大環 內酯化合物，而且對于器官或組織移植的排斥反應、移植物抗宿主疾病、自身免疫疾病、和 傳染病的治療或預防很有價值。他克莫司在肝、腎、心臟、骨髓和小腸和胰腺、肺和氣管、皮 膚、角膜、和四肢的動物移植模型中延長了宿主和移植物的存活期。在動物中，已經證明他克莫司抑制某些體液免疫，而且在更大程度上抑制由細胞 介導的反應，諸如同種異體移植物排斥、遲發型超敏反應、由膠原誘發的關節炎、實驗性過 敏性腦脊髓炎、和移植物抗宿主疾病。他克莫司抑制T淋巴細胞激活，盡管確切的作用機制尚不知道。實驗證據表明，他 克莫司與胞內蛋白FKBP-12結合。然后，形成他克莫司-FKBP-12、鈣、鈣調蛋白、和鈣神經素 的復合物，而鈣神經素的磷酸酶活性得到抑制。這一結果可以預防活化T細胞的核因子的去磷酸作用和移位作用，而該因子認為是啟動用于淋巴因子形成的基因轉錄的核成分。最 終結果是T淋巴細胞激活受到抑制，即免疫抑制。他克莫司廣泛由腸壁和肝中的CYP3A4同工酶代謝。因此，影響這種同工酶的藥物 可以影響他克莫司的吸收和全身性吸收的他克莫司的后續清除。CYP3A4抑制物可以提高他 克莫司水平，而CYP3A4誘導物可以提高他克莫司的代謝并降低他克莫司水平。因此，可以 將他克莫司與一種或多種CYP3A4抑制物一起施用以改進總體生物利用度。 通常口服施用他克莫司，因而由胃腸道吸收。觀察到吸收受到同時食物攝取的消 極影響。因此，他克莫司的吸收速率和程度在禁食條件下是最大的。一般而言，已知治療活性物質的吸收和生物利用度在口服施用時可能受到多種因 素的影響。這些因素包括胃腸道中食物的存在，通常存在食物時藥物的胃部停留時間顯著 長于禁食狀態。如果藥物物質的生物利用度由于胃腸道中存在食物而受到的影響超過某種 程度，那么就說該藥物物質展示出食物效應(food effect) 0食物效應是重要的，因為吸收 和由此的血漿水平會根據食物攝取而變得高度易變。藥物吸收進入血流可以因此受到不利 影響，使得患者遭受用于治療施用藥物所為的狀況的藥物吸收不足的風險。另一方面，在禁 食條件看到的很高的峰值濃度有時可能易于誘發顯著的腎或神經毒性源性副作用，以及胃 腸道副作用等。口服施用他克莫司后的胃腸道吸收較為迅速，平均的時間_峰值濃度(tmax)是對 健康受試者或腎或肝移植患者施用后約1-2小時，但是不完全且易變。口服施用后的生物 利用度通常可低達至多約20%。經常觀察到的副作用有嘔吐和惡心，但是也觀察到諸如震顫、頭痛、高血壓、腎功 能障礙、高鉀血、低鎂血、高血糖、失眠、腹瀉、便秘、腹痛、腎中毒、和神經中毒的副作用。對于口服施用，目前將他克莫司配制成含有相當于0. 5、1、或5mg無水他克莫司的 軟明膠膠囊，并進行銷售，商品名是Prograf 和Protropic 。在患者中，推薦的初始 口服劑量是約0. 1-0. 2mg/kg/天。該劑量旨在達到約5-約20ng/ml的確定波谷血漿水平。 Prograf 是表示用于在接受異源肝或腎移植物的患者中預防器官排斥。仍然需要含有他克莫司且生物利用度得到提高的新型藥物組合物和/或劑型。生 物利用度的提高可以容許減少患者服用的劑量單位的數量，例如降至每天一劑，而且還可 以減輕或排除對于與劑型同時攝取的食物的要求，從而容許患者在服藥時更加自由。另外， 設想可以顯著減少血漿濃度對時間特性的波動。另外，生物利用度的提高還可能導致更加 可重復(即不如Prograf 易變)的釋放特性。

發明內容
發明人發現，在以改良或受控釋放組合物對哺乳動物施用他克莫司時，他克莫司 的生物利用度得到顯著提高，所述組合物提供了有效降低或甚至消除CYP3A4代謝的作用 的活性成分釋放速率和時間，即體內釋放特性。據信，常規體外溶解方法與人體中的實際體內改良釋放特性有聯系或至少反映了 后者。依照本文，在第一個方面，本發明提供了含有選自他克莫司及其類似物的活性成分的 固態藥物組合物，其中在依照美國藥典攪拌槳法(paddle method)以0. IN HCl作為溶解介質進行體外溶解測試時，少于的活性成分在0. 5小時內釋放。這種改良的釋放特性 是通過提供這樣的藥物組合物而獲得的i)用腸溶衣裹覆；和/或ii)包含活性成分即他克莫司或其類似物在親水性或水可混溶性媒介物中的固態 分散體或優選固溶體，以及一種或多種釋放改良劑(releae modifying agent)；和/或iii)包含活性成分即他克莫司或其類似物在兩親性或疏水性媒介物中的固態分 散體或優選固溶體，以及可選的一種或多種釋放改良劑。在另一個方面，本發明涉及包含本發明組合物的固態劑型，尤其是口服劑型，所述 固態劑型展示改良的釋放特性。他克莫司在十二指腸遠端的延遲釋放可以減輕藥物相關的 胃腸相關副作用和胃腸道近端的較高程度的代謝(由CYP3A4介導的代謝)。歸功于本發明 的獨特組合物，優選所含活性成分完全或部分溶解于媒介物中以形成環境溫度時的固態分 散體和/或固溶體的組合物，可以實現這一目的且全身生物利用度沒有損失。在另外一個方面，本發明涉及此藥物組合物用于提高他克莫司的口服生物利用度 的用途，此組合物用于制備藥品或藥劑的用途，尤其是制備有用的固態劑型。發明詳述定義在用于本文時，術語“活性成分”或“活性藥物成分”指意圖在疾病的診斷、治愈、 緩解、治療、或預防中提供藥理學活性或其它直接效果或者影響人或其它動物身體的結構 或任何功能的任何成分。該術語包括可能在藥物產品的制造中經歷化學變化且在藥物產品 中以意圖提供特定活性或效果的改良形式存在的成分。在本文中，術語“親水性”描述某種物質“像水一樣”，即親水性分子或分子中的親 水性部分是通常在電學上是極化的，且能夠與水分子形成氫鍵，使之比在油或其它“非極 性”溶劑中更易于溶解于水的那些。在本文中，術語“兩親性”描述其中極性水溶性基團附著于水不溶性烴鏈的分子 (作為表面活性劑)。因此，分子的一端是親水性(極性)的，而另一端是疏水性(非極性) 的。在本文中，術語“疏水性”指示趨于電中性和非極性，因而偏愛其它中性和非極性 溶劑或分子環境的化合物。在用于本文時，術語“媒介物”指藥物產品中沒有藥理學作用的任何溶劑或載體流 體。例如，水是xilocaine的媒介物，而丙二醇是許多抗生素的媒介物。在本文中，術語“固態分散體”指以微粒水平分散于固態惰性媒介物、載體、稀釋 劑、或基質中的藥物或活性成分或物質，即常常是精細的微粒分散體。在本文中，術語“固溶體”指以分子水平溶解于固態惰性媒介物、載體、稀釋劑、或 基質中的藥物或活性成分或物質。在用于本文時，術語“類似物”指與另一種化合物在結構上相似的化學化合物。術語“藥物”指意圖在人或其它動物中用于疾病的診斷、治愈、緩解、治療、或預防 的化合物。在本文中，術語“劑型”指對患者遞送藥物的形式。它可以是腸胃外形式、局部形 式、片劑、口服劑(液體或溶解的粉劑(dissolvedpowder))、栓劑、吸入劑、經皮形式等。
在用于本文時，術語“生物利用度”指藥物或其它物質在施用后能夠為靶組織所利 用的程度。在用于本文時，術語“生物等效性(bioequivalency) ”指無品牌和有品牌的藥物彼 此進行比較的科學基礎。例如，若藥物在相似條件下以相似劑量給藥后以相同速率進入循 環，則它們是生物等效的。生物等效性研究的常用參數有tmax^maxJUCd窮、AUCm。其它相 關參數有評’ W75、和/或MRT。因此，在測定是否存在生物等效性時，可以使用這些參數中 的至少一項。另外，在本文中，若所用參數的數值位于在測試中所用Prograf 或類似商購 可得的含他克莫司產品的參數數值的80-125%范圍內，則認為兩種組合物是生物相當的。在本文中，“tmax”指施用后達到最大血漿濃度(Cmax)的時間；AUCch無窮指時間由0至 無窮的血漿濃度對時間曲線下的面積；AUCVt指時間由0至t的血漿濃度對時間曲線下的面 積；W5tl指血漿濃度達到Cmax的50%或更多的時間；W75指血漿濃度達到Cmax的75%或更多的 時間；和MRT指他克莫司(和/或其類似物)的平均停留時間。
在本文中，術語“藥品”指用于治療疾病、損傷、或疼痛的化合物。藥品應當分類為 “預防性的”(即保持健康的領域)和“治療性的”(即恢復健康的領域)。在本文中，術語“受控釋放”和“改良釋放”意欲作為涵蓋由適于在對受試者施用后 獲得特定治療或預防響應的本發明組合物釋放他克莫司的任何類型釋放模式的等價術語。 本領域技術人員知道受控釋放/改良釋放與普通片劑或膠囊的釋放的不同之處。術語“受 控方式的釋放”或“改良方式的釋放”具有與如上所述相同的含義。這些術語包括緩慢釋放 (導致Cmax變低和tmax變晚，但t1/2不變)、延長釋放(導致Cmax變低，tmax變晚，但表觀t1/2變 長)、延遲釋放(導致Cmax不變，但延遲時間及因此tmax延遲，和t1/2不變)，以及脈沖釋放、 爆發釋放、持續釋放、拖延釋放、長期最佳釋放、快速釋放(為了獲得增強的作用開始力度) 等。這些術語還包括例如利用體內的特定條件，例如不同的酶或PH變化來控制藥物物質的 釋放。在本文中，術語“侵蝕”指材料或結構例如藥片或藥片包衣的表面的逐漸分解。本發明提供了用于提高對于他克莫司治療作出響應的狀況的治療效果的藥物組 合物和固態劑型，尤其是提供活性成分的改良釋放從而提高其生物利用度的組合物和劑型。本發明組合物中的活性成分優選為他克莫司或其具有至少與他克莫司(Π(-506 或FR-900506)相當的藥理學或治療活性的任何類似物或衍生物。然而，在本發明的范圍 內，他克莫司可以是任何物理形式，可以是它的晶體、無定形粉末、任何可能的多晶型物 (polymorph)、任何可能的溶劑合物包括水合物、脫水化物(anhydrate)、復合物等。還包括 他克莫司的任何類似物、衍生物、或活性代謝物以及它們的制藥學可接受鹽、溶劑合物、復 合物、和前藥。因此，在一個優選實施方案中，本發明提供了含有選自他克莫司及其類似物的活 性成分的固態藥物組合物，其中在依照美國藥典攪拌槳法以0. IN HCl作為溶解介質進行的 體外溶解測試中，在0. 5小時內釋放的活性成分少于2Qw/w% ；優選在3小時內釋放的活性 成分少于20w/w%，更優選少于10w/w%。據信，這種釋放特性顯著提高他克莫司在哺乳動物中的生物利用度，因為事實上 所有或大部分活性成分以這樣的方式在胃腸道中釋放，即使得CYP3A4代謝基本上消除或至少顯著降低。另外，設想這種效果與本發明藥物組合物和/或劑型的體外溶解特性有聯 系或至少反映了后者，所述特性易于在依照例如美國藥典對組合物和/或劑型施行常規體 外溶解方法時發現。據信，任何美國藥典體外溶解方法均可用于此目的。例如，本發明的固態藥物組合物在依照美國藥典攪拌槳法以0. 1NHC1作為前2個 小時的溶解介質和然后使用PH 6. 8的溶解介質進行體外溶解測試時，在4小時內，優選在 2. 5小時內至少釋放的活性成分。使用不太常規的溶解介質時，本發明的組合物在依照美國藥典攪拌槳法在調至 PH4. 5并含0. 005%羥丙基纖維素的水性溶解介質中進行體外溶解測試時，在8小時內，優 選在15小時內釋放的活性成分少于，尤其是少于40w/w%。可以通過如下方法為藥物組合物提供期望的改良釋放特性i)用腸溶衣裹覆組合物；和/或ii)使用包含活性成分即他克莫司或其類似物在親水性或水可混溶性媒介物中的 固態分散體或固溶體以及一種或多種釋放改良劑的藥物組合物；和/或iii)使用包含活性成分即他克莫司或其類似物在疏水性媒介物中的固態分散體 或固溶體以及可選的一種或多種釋放改良劑的藥物組合物。在本發明的一個實施方案中，提供了含他克莫司的改良釋放藥物組合物，它如本 文所述用腸溶衣裹覆。在本發明的另一個實施方案中，提供了含他克莫司的改良釋放藥物組合物，它如 本文所述將活性成分溶解或分散于疏水性媒介物中，優選在油、油性物質、蠟或脂肪酸衍生 物中，更優選在低熔點蠟例如甘油單硬脂酸酯中。在本發明的另外一個實施方案中，提供了含他克莫司的改良釋放藥物組合物， 它如本文所述將活性成分溶解或分散于親水性或水可混溶性媒介物中，優選選自聚乙 二醇、聚氧乙烯氧化物、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚己內酯、聚甘醇化甘油酯 (polyglycolizedglyceride)諸如Ge lllC i re 、及其混合物的媒介物，更優選聚乙二醇， 任選與泊洛沙姆混合。有用混合物的一個具體實例是70 / %聚乙二醇6000 (PEG6000)與 30 / %泊洛沙姆188的混合物。在還有一個方面，本發明涉及含有他克莫司和/或其類似物以及一種或多種制藥 學可接受賦形劑的微粒形式的藥物組合物，其中該組合物在對有所需要的哺乳動物口服施 用時展示的AUC/AUCPr。gra「 值至少是約1. 3，AUC值是在相似條件下測定的。由本文實施例可以看出，施用依照本發明的組合物后實現的生物利用度得到了顯 著提高。因此，在具體實施方案中，AUC/AUCPr。grar 值至少是約1. 5，例如約1. 75或更大， 約1. 8或更大，約1. 9或更大，約2. 0或更大，約2. 5或更大，約2. 75或更大，約3. 0或更大， 約3. 25或更大，約3. 5或更大，約3. 75或更大，約4. 0或更大，約4. 25或更大，約4. 5或更 大，約4. 75或更大，或約5. 0或更大，AUC值是在相似條件下測定的。口服施用依照本發明的藥物組合物后，設想血漿濃度對時間特性曲線顯示這樣一 長段時間，其中血漿濃度維持在治療窗中(即該血漿濃度產生治療效果)而不產生嚴重的 不希望的副作用。由此，還觀察到峰值濃度降低。因此，本發明涉及含有他克莫司以及一 種或多種制藥學可接受賦形劑的微粒形式的藥物組合物，其中組合物在對有所需要的哺乳
9動物口服施用時以受控方式釋放他克莫司，且展示的Cmax至多是Prograf 片劑Cmax的約 80%，例如至多約75%，至多約70%，至多約65%，至多約60%，至多約55%，至多約50%， 至多約45%，或至多約40%。在本文中，術語“受控釋放”和“改良釋放”意欲作為涵蓋由適于在對受試者施用后 獲得特定治療或預防響應的本發明組合物釋放他克莫司的任何類型釋放模式的等價術語。 本領域技術人員知道受控釋放/改良釋放與普通片劑或膠囊的釋放的不同之處。術語“受 控方式的釋放”或“改良方式的釋放”具有與如上所述相同的含義。
術語“受控釋放” / “改良釋放”包括緩慢釋放(導致Cmax變低和tmax變晚，但t1/2 不變)、延長釋放(導致Cmax變低，tmax變晚，但表觀t1/2變長)、延遲釋放(導致Cmax不變， 但延遲時間及因此tmax延遲，和t1/2不變)，以及脈沖釋放、爆發釋放、持續釋放、推延釋放、 長期最佳釋放、快速釋放(為了獲得增強的作用開始力度)等。這些術語還包括例如利用 體內的特定條件，例如不同的酶或PH變化來控制藥物物質的釋放。更具體地說，對哺乳動物包括人口服施用依照本發明的含有劑量為5mg的他克莫 司的藥物組合物后，他克莫司以受控方式釋放，且展示的Cmax至多是約30ng/ml，例如至多 約25ng/ml或至多約20ng/ml。然而，峰值濃度的降低可以不導致治療效果降低，只要他克莫司的血漿濃度維持 在治療窗內。因此，本發明還涉及這樣的藥物組合物，其中W5tl至少是約2小時，例如至少約 3小時，至少約4小時，至少約5小時，至少約6小時，至少約7小時，至少約8小時，至少約 9小時，約10小時或更長，約11小時或更長，約12小時或更長，約13小時或約14小時或更長。此外，依照本發明的組合物的Cdiff = Cmax_Ct(t = 12小時)比相同條件下的 Prograf 低。若將Prograf 的CdiffS為ιοο，則依照本發明的組合物的Cdiff通常為90 或更低，例如約85或更低，約80或更低，約75或更低，約70或更低，約65或更低，約60或 更低，約55或更低，約50或更低，約45或更低，或約40或更低。更具體地說，對哺乳動物包括人口服施用依照本發明的含有5mg的他克莫司的藥 物組合物后，他克莫司以受控方式釋放，且展示的Cdiff是約20ng/ml或更少，例如約15ng/ ml或更少、約13ng/ml或更少、或約10ng/ml或更少。依照本發明的藥物組合物以受控方式釋放他克莫司，從而延長他克莫司的治療作 用。一方面，釋放可以是PH依賴性的，即釋放主要發生在經過胃以后。這種pH依賴性釋放 主要是通過本文所述的腸溶衣材料的手段提供的。釋放還可以是不依賴PH的，例如通過提 供具有受控釋放包衣的組合物，例如基于纖維素的包衣，像例如乙基纖維素，或者通過提供 基質組合物形式的組合物，例如親水性纖維素聚合物基質類型，例如基于HPMC的。當然也 可以采用它們的組合。一般而言，通常通過在合適動物模型中進行的體內研究來測定生物利用度的變 化和/或其它生物利用度相關參數的變化，在該動物模型中測試研究的組合物以及例如 Prograf 或類似商購可得的含他克莫司的產品。在制藥工業中通常使用狗模型來獲得某 些配劑的生物利用度的證據。關于他克莫司的研究是非隨機化、交叉研究，其中每只狗是它自身的對照。通常使用四只狗和四種治療方法。因為沒有進行靜脈內注射，所以得到的生物利用度是相對的。另外，出人意料地發現，為了確保充分攝取他克莫司而對于同時進食的要求顯著 減輕或甚至完全排除。由此，依照本發明的藥物組合物提供了顯著更高的他克莫司生物利用度，這可以 減少每日施用的劑量單位的數量，并減輕或排除對服藥同時進食的要求，這為藥物組合物 的受者提供了更多自由，進而可以顯著提高患者的接受度和/或順從度。另外，組合物顯著 減少了副作用，尤其是與高峰值濃度有關的副作用(例如腎和神經中毒、腹瀉、便秘、腹痛、 惡心等)，并且延長了他克莫司的釋放，產生更好的治療效果。 如上所述，關于配制他克莫司組合物的主要挑戰之一是避免不利的食物效應。一 般而言，不與食物一起口服施用時，他克莫司的吸收要好得多。因此，與或不與食物一起施 用后可以看到生物利用度的極大差異。這種依賴性使之難以給出應當施用多大劑量的精確 指示，另外需要告知患者服藥方案。本發明致力于提供不利食物效應得到減輕的組合物。因 此，本發明提供了在對需要這種治療的哺乳動物施用組合物后不展示顯著的不利食物效應 的組合物，證據是AUCjfrt/AUC^^值至少是約0. 85，而在較低的90%置信界限至少是0. 75。更具體地說，依照本發明的藥物組合物的AUC進食/AUC禁食值是約0. 9或更大，例如 約0. 95或更大，約0. 97或更大，或者是約1或更大，例如可高達約1. 1或可高達約1. 2。本發明組合物的另一項優勢是有可能以低于傳統口服治療的劑量獲得有效治療 響應。因此，當對有所需要的哺乳動物口服施用時，依照本發明的藥物組合物以受控方式釋 放他克莫司或其類似物，和該組合物在以作為Prograf 或類似商購可得含他克莫司產品 的形式進行施用的他克莫司劑量的至多約例如至多約、至多約75w/w%、 至多約70w/w%、至多約65w/w%、至多約60w/w%、至多約55w/w%、或至多約50w/w%的劑
量進行施用時，基質上與Prograf 或類似的商購可得的含他克莫司產品是生物等效的。生物等效性研究的常用參數有tmax、cmax、AUCQ_無窮、AUCch1ij其它相關參數有W5(I、W75、 和/或MRT。因此，在測定是否存在生物等效性時，可以使用這些參數中的至少一項。另外， 在本文中，若所用參數的數值位于在測試中所用Prograf 或類似商業購可得的含他克莫 司產品的參數數值的80-125%范圍內，則認為兩種組合物是生物等效的。在本文中，“tmax”指施用后達到最大血漿濃度(Cmax)的時間；AUCch無窮指時間由0至 無窮的血漿濃度對時間曲線下的面積；AUCVt指時間由0至t的血漿濃度對時間曲線下的面 積；W5tl指血漿濃度達到Cmax的50%或更多的時間；W75指血漿濃度達到Cmax的75%或更多的 時間；和MRT指他克莫司(和/或其類似物)的平均停留時間。與使用他克莫司的治療或預防方法有關的其它兩項主要缺點是較高的副作用發 生率和較高的個體差異。設想依照本發明的組合物將降低副作用。降低可以是發生頻率的 降低或者是嚴重程度的較低。研究的副作用包括例如腎和神經中毒、腹瀉、便秘、腹痛、惡心 等。一方面，本發明關注含有他克莫司或其類似物以及一種或多種制藥學可接受賦形劑的 微粒形式的藥物組合物，其中組合物在對有所需要的哺乳動物口服施用時以受控方式釋放 他克莫司或其類似物，且與相同條件下以產生等效治療效果的劑量施用的Prograf 相比 減輕了副作用。生物利用度即曲線下面積(AUC)的提高通常將降低關于藥物物質吸收的內部(intra-)和相互間(inter-)可變性。在因水溶性差而使生物利用度低或削弱的任何時候， 格外如此。設想依照本發明的組合物將提供數值比Prograf 和類似產品顯著更低的曲線 下面積數據的CV (變化系數)。如上所述，本發明的一項基本特征是有可能通過口服施用本發明的組合物而獲得 生物利用度的提高。通常，由于在延長的一段時間里幾乎不可能獲得有效的藥物水平這一 事實，口服施用后藥物物質的生物利用度低成為設計藥物物質的受控或改良釋放組合物的 障礙。然而，借助本發明的技術有可能獲得顯著提高的生物利用度，從而有可能設計受控、 改良、或延遲釋放組合物。他克莫司廣泛由腸壁和肝中的CYP3A4同工酶代謝。因此，合適的受控釋放組合 物可以是設計成以延遲方式釋放他克莫司從而避免或減輕胃腸道中的CYP3A4代謝的組合 物。延遲釋放主要是通過某些種類的腸溶衣而發生的。盡管半透性包衣顯示某些種 類的延遲釋放，然而它可能不能非常足夠地“延遲”釋放。另外，它需要一定量的時間來釋 放內容物。為本發明尋找的包衣是PH依賴性包衣。這種類型的包衣非常地抵抗藥物釋 放，直至達到一定的PH。在很小(0.1)的pH值變化中，膜的特性就會改變，從而變成可滲 透的。PH敏感性聚合物(在胃的pH下較為不溶和不可滲透，但在小腸和結腸的pH下更 為可溶和可滲透)的實例包括但不限于聚丙烯酰胺，鄰苯二甲酸酯衍生物，諸如碳水化合 物的酸性鄰苯二甲酸酯、醋酸鄰苯二甲酸直鏈淀粉、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、其它纖維素酯 鄰苯二甲酸酯、纖維素醚鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基乙 基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、聚乙烯醇乙酸酯鄰苯 二甲酸酯(polyvinyl acetat印hthalate)、聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸氫酯(polyvinyl acetatehydrogen phthalate)、醋酸鄰苯二甲酸纖維素鈉、淀粉酸性鄰苯二甲酸酯，苯乙 烯_馬來酸二丁基鄰苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯_馬來酸聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯共 聚物、苯乙烯和馬來酸共聚物，聚丙烯酸衍生物諸如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯 酸及其酯、聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物，蟲膠，以及乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。特別關注的pH敏感性聚合物包括蟲膠；鄰苯二甲酸酯衍生物，特別是醋酸鄰苯二 甲酸纖維素、聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯、和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯；聚丙烯酸 衍生物，特別是與丙烯酸和丙烯酸酯共聚物混合的聚甲基丙烯酸甲酯；以及乙酸乙烯酯和 巴豆酸共聚物。如果采用例如玉米素(Zein)或甘油單/ 二酯混合物作為包衣材料，那么由具有延 遲釋放包衣的組合物釋放活性物質還可以是酶促反應。在對有所需要的哺乳動物包括人口服施用依照本發明的受控釋放藥物組合物時， 得到這種方式的他克莫司釋放，即在至少約24小時的一段時間里血漿濃度至少是約5ng/ ml，例如至少約7. 5ng/ml或至少約lOng/ml。在本發明的一個具體實施方案中，峰值血漿濃 度與施藥后24小時測量的血漿濃度之間的差異至多是約20ng/ml，例如至多約lOng/ml、至 多約7. 5ng/ml、或至多約5ng/ml。在一個特定方面，本發明提供了較為迅速釋放他克莫司和/或其類似物從而能夠 較為迅速發揮治療效果的藥物組合物或固態劑型。一方面，本發明涉及含有他克莫司和/ 或其類似物以及一種或多種制藥學可接受賦形劑的微粒形式的藥物組合物，其中該組合物在對有所需要的哺乳動物口服施用時以受控方式在約24小時內例如約22小時內、約20小 時內、約18小時內、約15小時內、或約12小時內至少釋放他克莫司或其類似物總量的約 50w/w%。在另一個實施方案中，依照本發明的組合物在對哺乳動物口服施用后15小時，或 者在合適的體外溶解測試中于開始測試后15小時至多釋放約60 / %例如至多62w/w%、 至多約65 / %或至多約70w/w%的他克莫司。更具體地說，在對有所需要的哺乳動物口服施用時，依照本發明的組合物在約10 小時內例如約8小時內、約6小時內、約4小時內、或約3小時內至少釋放他克莫司和/或 其類似物總量的約50w/w%。 在另一個實施方案中，依照本發明的藥物組合物在對有所需要的哺乳動物口服施 用時，在約0. 5小時或更長后，例如約0. 75小時或更長、約1小時或更長、約2小時或更長、 約3小時或更長、約4小時或更長、或約5小時或更長后至少釋放的他克莫司；或 者在合適的體外溶解測試中于開始測試后約0. 5小時或更長，例如約0. 75小時或更長、約 1小時或更長、約2小時或更長、約3小時或更長、約4小時或更長、或約5小時或更長后至 少釋放的他克莫司。在另一個實施方案中，依照本發明的藥物組合物在對有所需要的哺乳動物口服施 用時，在約24小時內例如約22小時內、約20小時內、約18小時內、約15小時內、約12小 時內、約10小時內、約8小時內、或約6小時內至少釋放他克莫司和/或其類似物總量的約 55w/w%例如約60w/w%或更多、約65w/w%或更多、約70w/w%或更多、約75w/w%或更多、 或約80 / %或更多。另外/或者，在采用含pH 7. 5緩沖液的溶解介質中進行體外溶解測試時，他克莫 司和/或其類似物總量的至少約在約24小時內、約22小時內、約20小時內、約18 小時內、15小時內、約12小時內釋放。本文實施例中描述了合適溶解測試的指導，但是所 采用的具體方法和溶解介質中所含的成分等方面的變化在本發明的范圍內。本領域技術人 員將知道如何進行合適的溶解測試，例如遵循美國藥典、歐洲藥典等的指弓丨。體外溶解測試 的合適條件是采用美國藥典溶解測試法(攪拌槳法)，和以含有2. 5% SDS和lg/ml胰酶的 PH7. 5緩沖液作為溶解介質。在其它實施方案中，體外溶解測試達到如下情形i)在采用含有pH 7. 5緩沖液的溶解介質于體外溶解測試中進行測試時，他克莫 司或其類似物總量的至少約在約10小時內例如約8小時內、約6小時內、約4小 時內、約3小時內、約2小時內、約1小時內、約45分鐘內、約30分鐘內、或約15分鐘內釋 放；ii)在采用含有pH 7. 5緩沖液的溶解介質于體外溶解測試中進行測試時，他克莫 司或其類似物總量的至少約在約1. 5小時內例如約1小時內、約0. 75小時內、約 0. 5小時內、或約20分鐘內釋放；iii)在采用含有pH 7. 5緩沖液的溶解介質于體外溶解測試中進行測試時，他克 莫司或其類似物總量的至少約例如約或更多、約或更多、約70w/
或更多、約75w/w%或更多、或約80w/w%或更多在約15小時內例如約12小時內、約10 小時內、8小時內、或約6小時內釋放；
iv)在采用含有pH 7. 5緩沖液的溶解介質于體外溶解測試中進行測試時，他克莫 司或其類似物總量的至少約例如約或更多、約或更多、約 或更多、約75w/w%或更多、或約80w/w %或更多在約5小時內例如約4小時內、約3小時內、 約2小時內、約1小時內、或約30分鐘內釋放；和/或v)在采用含有pH 7. 5緩沖液的溶解介質于體外溶解測試中進行測試時，他克莫 司或其類似物總量的至少約20w/w例如至少約25w/w%、至少約30w/w%、至少約35w/w%、 或至少約在前3小時內例如前2小時內、或前1小時內釋放。在一個感興趣的實施方案中，組合物設計成延遲釋放他克莫司和/或其類似物。 因此，本發明還包括含有他克莫司和/或其類似物以及一種或多種制藥學可接受賦形劑的 微粒形式的藥物組合物，其中該組合物在對有所需要的哺乳動物口服施用時延遲釋放他克 莫司和/或其類似物，使得在施用后前2個小時內例如前1個小時內釋放他克莫司或其類 似物總量的至多例如至多約7. 5 / %或至多約5w/w%。在本發明的其它實施方案中，在酸性條件下進行的體外溶解測試達到如下情形i)在采用pH至多約5例如至多約4. 5、至多約4、至多約3. 5、至多約3、至多約2、 或至多約1. 5的溶解介質的體外溶解測試中，至多約例如至多約、至多約
、至多約、或至多約的他克莫司或其類似物在2小時內釋放；ii)在采用pH至多約5例如至多約4. 5、至多約4、至多約3. 5、至多約3、至多約 2、或至多約1. 5的溶解介質的體外溶解測試中，至多約例如至多約7.、至多 約、或至多約2. 的他克莫司或其類似物在2小時內釋放；iii)當在采用pH至多約4. 5例如至多約4.0、至多約3. 5、至多約3、至多約2、或至 多約1. 5的溶解介質的體外溶解測試中進行測試時，至多約例如至多約50w/w%、 至多約、或至多約的他克莫司或其類似物在15小時內例如約12小時內釋 放；iv)當在采用pH至多約4. 5例如至多約4.0、至多約3. 5、至多約3、至多約2、或至 多約1. 5的溶解介質的體外溶解測試中進行測試時，至多約例如至多約30w/w%、 至多約、或至多約的他克莫司或其類似物在6小時內釋放；和/或v)當在采用pH至多約4. 5例如至多約4. 0、至多約3. 5、至多約3、至多約2、或至 多約1. 5的溶解介質的體外溶解測試中進行測試時，至多約例如至多約25w/w%、 至多約、或至多約的他克莫司或其類似物在4小時內釋放。除了他克莫司以外，本發明的組合物還可以包含另一種治療性、預防性、和/或診 斷性活性物質。特別是，關注他克莫司與至少一種如下活性物質的組合指明與器官移植相 關使用的物質，例如類固醇、鈣神經素抑制物、和/或抗增殖劑。具體實例包括潑尼松、潑尼 松龍、甲基潑尼松、環孢菌素、麥考酚酸酯、硫唑嘌呤、西羅莫司、依維莫司、麥考酚酸鈉、和 FTY720(Novartis)。可以通過任何方便的方法來制備藥物組合物，例如粒化、混合、噴霧干燥等。特別 有用的一種方法是W0 03/004001中描述的方法。其中描述了通過受控凝聚法制備微粒材 料的方法，即能夠控制顆粒大小生長的方法。該方法牽涉將已經熔化的包含例如他克莫司 和載體的第一種組合物噴到第二種固態載體介質上。通常，可熔融載體的熔點至少是5°C， 但是低于他克莫司的熔點。載體的熔點可以在10°C -150°C范圍內，諸如在30°C -100°C范圍內，或者最優選在40°C -50°C范圍內，根據一般知識和常規實驗選擇制藥學可接受的、能夠溶解或至少部分溶解他克莫 司、熔點在期望范圍內的合適載體在普通從業人員的能力范圍內。W0 03/004001描述了載 體的合適候選物(該文獻收入本文作為參考)。在本文中，合適的載體是例如稱為油或油樣物質(正如本文稍后所述)的載體以 及W 03/004001中公開的載體。使用W0 03/004001中描述的受控凝聚法的好處之一是有可能對微粒材料施加 較為大量的熔體，而微粒大小不會發生不希望的生長。因此，在本發明的一個實施方案 中，藥物組合物的微粒材料的幾何加權平均直徑dgw ^ 10um,例如彡20 ii m，約20 u m-約 2000 u m、約 30 u m-約 2000 u m、約 50 u m-約 2000 u m、約 60 u m-約 2000 u m、約 75 u m-約 2000 u m,例如約 100 u m-約 1500 u m、約 100 u m-約 1000 u m 或約 100 u m-約 700 ii m，或 者至多約400iim或至多300iim，例如約50 ii m_約400iim，例如約50 ii m_約350 ii m、約 50 u m-約 300 u m、約 50 u m-約 250 u m 或約 100 u m_ 約 300 u m。通過上述方法獲得的微粒材料在流動性和/或壓縮性方面具有合適的特性，因而 適于進一步加工成藥物劑型。他克莫司的固態分散體和/或固溶體本發明的一個優選實施方案中所使用的固態分散體或固溶體含有選自他克莫司 及其類似物的活性成分，所述成分以約o.和約之間的濃度分散或溶解于 熔點(凝固點或傾倒點)至少是20°C的親水性或水可混溶性媒介物中，且所述分散體在環 境溫度(室溫)時形成固態分散體或固溶體。活性成分在親水性或水可混溶性媒介物中的濃度至多是，優選至多10w/ w%,優選至多8w/w%,更優選至多，更加優選至多，至多，尤其是至多
，特別是至多；和/或至少是約0.，優選至少約0.，更優選至
少約0. 5w/w%，尤其是至少約0. ，特別是至少約lw/w%。在物理學上，活性成分與媒介物的組合可以形成固態分散體，即活性成分以微粒 形式分散于媒介物中，或者可以形成固溶體，即活性成分以分子水平溶解于媒介物中。活性 成分和媒介物還可以形成其中部分活性成分以分子水平溶解的固態分散體。可以使用多 種技術來確定分散體和/或溶液的物理狀態，諸如熱鏡臺顯微術(Hot StageMicroscopy) (HSM)、差示掃描量熱法(DSC)、任選聯合能量分散X射線(EDX)的掃描電子顯微術(SEM)、 和X射線粉末衍射。在一個優選實施方案中，活性成分完全溶解于媒介物中而形成環境溫 度時的固溶體。在依照美國藥典使用水性溶解介質進行的溶解測試中測試包含分散體或溶液的 組合物時，本發明的固態分散體展示出非常迅速的他克莫司的立即釋放，而且至少 的活性藥物成分在約30分鐘內、優選在20分鐘內、更優選在15分鐘內釋放；諸如至少75w/
的活性藥物成分在約40分鐘內釋放，或者更好的是，至少的活性藥物成分在約 60分鐘內、優選在45分鐘內釋放。例如，可以依照美國藥典引用的任何方法和任何規范進 行測試。因此，可以在水性溶解介質中，于中性或近中性PH例如pH 6.8或者模擬胃腸道pH 條件的任何酸性pH下進行溶解測試。然而，所采用的具體方法和溶解介質中所含的成分 等方面的變化在本發明的范圍內。本領域技術人員將知道如何進行合適的溶解測試，例如
15遵循美國藥典、歐洲藥典等的指引。體外溶解測試的合適條件是采用美國藥典溶解測試法 (攪拌槳法)，和以含有2. 5% SDS和lg/ml胰酶的pH 7. 5緩沖液作為溶解介質。依照本發明使用的親水性或水可混溶性媒介物的熔點(凝固點或傾倒點)優選至 少20°C，更優選至少30°C，更優選至少40°C，更優選至少50°C，更加優選至少52°C，更加優 選至少55 °C，更加優選至少59 °C，尤其是至少61°C，特別是至少65 °C。依照本發明使用的有用親水性或水可混溶性媒介物的實例選自下組聚乙二醇、 聚氧乙烯氧化物(polyoxyethylene oxide)、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚ε -己內酯、 聚甘醇化甘油酯(polyglycolizedglyceride)諸如GelUC i re 、及其混合物。 還設想某些兩親性媒介物在本發明中可能是有用的，包括本文公開的除了水可混 溶性以外可能也是兩親性的媒介物。在本發明的一個優選實施方案中，媒介物是聚乙二醇(PEG)，特別是平均分子量為 至少1500、優選至少3000、更優選至少4000、尤其是至少6000的PEG。聚乙二醇可以有利 地與一種或多種其它親水性或水可混溶性媒介物例如泊洛沙姆混合，優選比例(以重量/ 重量計)是1 3和10 1之間，優選1 1和5 1之間，更優選3 2和4 1之間， 尤其是2 1和3 1之間，特別是約7 3。有用混合物的具體實例是PEG 6000與泊洛 沙姆188的7 3混合物。對于聚乙二醇(PEG)，熔點(凝固點或傾倒點)隨著平均分子量增加而升高。例 如，PEG 400 在 4-8°C范圍內，PEG 600 在 20-25°C范圍內，PEG 1500 在 44_48°C范圍內，PEG 2000 在約 52 °C，PEG 4000 在約 59 °C，PEG 6000 在約 65 °C，而 PEG 8000 在約 61 °C。有用的泊洛沙姆(也稱為聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物)是例如泊洛沙姆188、 泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、或泊洛沙姆407，或是環氧乙烷與環氧丙烷的其它嵌段共聚 物，諸如Pluronic 和/或Tetronic 系列。合適的Pluronic 系列嵌段共聚物包括 分子量約3，000或更大例如約4，000-約20，000和/或粘度(布氏，Brookf ield)約200-約 4，OOOcps例如約250-約3，OOOcps的聚合物。合適的實例包括P 1 uroni C F38、P65、 P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、P127、10R8、 17R8、25R5、25R8等。合適的TetroniC 系列嵌段共聚物包括分子量約8，000或更大例如 約 9，000-約 35，000 和 / 或粘度(布氏，Brookfield)約 500-約 45，OOOcps 例如約 600-約 40，000的聚合物。上文給出的粘度是在60°C (對于在室溫成糊狀的物質)和77°C (對于 在室溫成固體的物質)測定的。在本發明的一個優選實施方案中，泊洛沙姆是泊洛沙姆188，它的平均分子量是約 8400和熔點是約50-54°C。其它有用的親水性或水可混溶性媒介物可以是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯-聚乙酸 乙烯酯共聚物(PVP-PVA)、聚乙烯醇(PVA)、聚甲基丙烯酸聚合物(Eudragit RS、Eudragit RL、Eudragit NE、Eudragit E)、纖維素衍生物(包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖 維素(HPC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素)、果膠、環糊精、半乳甘露聚糖、 藻酸鹽、角叉菜酸鹽、黃原膠、及其混合物。“聚甘醇化甘油酯”指甘油單、二和三酯與聚乙二醇(PEG)單和二酯的混合物，優 選分子量為200-600，根據需要可以含有游離甘油和游離PEG，通過PEG鏈的長度調節其 HLB值，以及通過PEG脂肪酸鏈的長度和通過脂肪鏈及由此起始油的飽和程度調節其熔點；這種混合物的實例有Geluc[re 。Gelucire 組合物是惰性半固體蠟樣材料，性質上 是兩親性的，且可以以不同的物理特征而獲得。它們在本質上是表面活性劑，且分散或溶 解于水性介質中而形成微團、顯微球、或囊泡。它們以熔點/hlb值鑒別。熔點表述成攝氏 度，而HLB(親水-親脂平衡)是由0延伸至約20的數字標度。較低的HLB值指示更加親 脂和疏水的物質，而較高的HLB值指示更加親水和疏脂的物質。測定化合物對水或油性物 質的親和力，并通過實驗確定它的hlb值。可以選擇不同等級的Geluc ire 賦形劑中的 一種或混合物以實現熔點和/或HLB值的期望特征。它們是長鏈(C12-C18)脂肪酸的甘油 單、二和/或三酯與長鏈(C12-C18)脂肪酸的PEG(單和/或二)酯的混合物，而且可以含 有游離PEG。Gelucire 組合物通常描述成甘油脂肪酸酯和pegS旨，或聚甘醇化甘油酯。
6111(^1^@組合物的特征是熔點范圍廣，約331-約641，最常見的是約351-約551， 且HLB值多變，約1-約14，最常見的是約7-約14。例如，Gelucire 50/13表示這個等 級的Geluc ire 熔點是約50°c且hlb值是約13。制藥學可接受賦形劑用于依照本發明的組合物或固態劑型的合適賦形劑的實例包括填充劑、稀釋劑、 崩解劑、粘合劑、潤滑劑等或其混合物。因為依照本發明的組合物或固態劑型可能用于不同 目的，所以賦形劑的選擇通常要考慮這些不同用途。適用的其它制藥學可接受賦形劑有例 如酸化劑、堿化劑、防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、螯和劑、著色劑、絡合劑、乳化和/或增溶劑、 調味劑(flavor)和香料(perfume)、保濕劑、增甜劑、潤濕劑等。合適的填充劑、稀釋劑、和/或粘合劑的實例包括乳糖(例如噴霧干燥的乳 糖、a-乳糖、乳糖、Tabletose 、各種等級的 Pharmatose 、Microtose 、或Fast-Fioc )、微晶纖維素(各種等級的Avicel 、Elcema 、Vivacel 、
Ming Ta i 、或Solka- Foe )、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代的)、羥丙基甲 基纖維素(HPMC)(例如Shin-Etsu有限公司的Methocel E、F、和K以及Metolose SH, 諸如 4，OOOcps 等級的 Methocel E 和 Metolose 60SH, 4，OOOcps 等級的 Methocel F 和 Metolose 65SH, 4，000、15，000、和 100，OOOcps 等級的 Methocel K,以及 4，000、15，000、 39，000、和 100，000 等級的Metolose90SH)、甲基纖維素聚合物(例如Methocel A,Methocel A4C、MethocelA15C、Methocel A4M)、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧亞甲基、羧甲基羥 乙基纖維素和其它纖維素衍生物、蔗糖、瓊脂糖、山梨醇、甘露醇、糊精、麥芽糖糊精、淀粉 或改性淀粉(包括馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、和米淀粉)、磷酸鈣(例如堿式磷酸鈣(basic calciumphosphate)、磷酸氫鈣、磷酸二鈣水合物)、硫酸鈣、碳酸鈣、藻酸鈉、膠原等。稀釋劑的具體實例有例如碳酸鈣、二代磷酸鈣、三代磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、 粉末狀纖維素、右旋糖酐、糊精、右旋糖、果糖、高嶺土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、預膠化 淀粉、蔗糖、糖等。崩解劑的具體實例有例如藻酸或藻酸鹽、微晶纖維素、羥丙基纖維素和其它纖維 素衍生物、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚克立林(polacrillin)鉀、淀粉羥 乙酸鈉、淀粉、預膠化淀粉、羧甲基淀粉(例如Primogel 和Explotab )等。粘合劑的具體實例有例如阿拉伯膠、藻酸、瓊脂、角叉菜聚糖鈣、羧甲基纖維素鈉、 微晶纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜爾豆膠、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、果膠、PEG、聚乙烯吡咯烷酮、預膠化淀粉等。組合物中還可以包含助流劑和潤滑劑。實例包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或其 它硬脂酸金屬鹽、滑石、蠟和甘油酯、輕質礦物油、PEG、山崳酸甘油酯、膠態硅石、氫化植物 油、玉米淀粉、硬脂酰醇富馬酸鈉、聚乙二醇、烷基硫酸鹽、苯甲酸鈉、醋酸鈉等。本發明的組合物或固態劑型中可以包含的其它賦形劑有例如矯味劑、著色劑、掩 味劑(taste-masking agent)、pH調節劑、緩沖劑、防腐劑、穩定劑、抗氧化劑、潤濕劑、濕度 調節劑、表面活性劑、懸浮劑、吸收增強劑、釋放改良劑等。依照本發明的組合物或固態劑型中的其它添加劑可以是抗氧化劑，像例如抗壞血 酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸、一硫代甘油、焦亞硫酸鉀、沒食子酸丙 酯、甲醛合次硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、二氧化硫、生育酚、醋酸生育酚、半琥珀酸 生育酚、TPGS、或其它生育酚衍生物等。載體組合物還可以包含例如穩定劑。抗氧化劑和/ 或穩定劑在載體組合物中的濃度通常是約0. lw/w% -約5w/w%。 依照本發明的藥物組合物或固態劑型還可以包含一種或多種表面活性劑或具有 表面活性特性的物質。設想這些物質牽涉略微可溶的活性物質的潤濕，從而有助于提高該 活性物質的溶解特征。用于依照本發明的組合物或固態劑型的合適賦形劑有表面活性劑， 諸如兩親性表面活性劑，正如以Lipocine公司的名義在WO 00/50007中公開的表面活性 齊U。合適的表面活性劑的實例有i)聚乙氧基化脂肪酸，例如聚乙二醇的脂肪酸單或二酯或其混合物，例如聚乙二 醇與月桂酸、油酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸的單或二酯，和聚乙二醇可以選自PEG 4、 PEG 5,PEG 6,PEG 7、PEG8、PEG 9,PEG 10,PEG 12,PEG 15,PEG 20,PEG 25,PEG 30、PEG32、 PEG 40、PEG 45、PEG 50、PEG 55、PEG 100、PEG 200、PEG 400、PEG 600、PEG 800、PEG 1000、 PEG 2000、PEG 3000、PEG 4000、PEG5000、PEG 6000、PEG 7000、PEG 8000、PEG 9000、PEG 1000、PEG 10，000、PEG 15，000、PEG 20，000、PEG 35，000 ;ii)聚乙二醇甘油脂肪酸酯，即與上文所述類似但是以各脂肪酸的甘油酯形式存 在的酯；iii)甘油、丙二醇、乙二醇、PEG、或山梨醇與例如植物油像例如氫化蓖麻油、 almond oil、棕櫚仁油、蓖麻油、杏仁油、橄欖油、花生油、氫化棕櫚仁油等的酯；iv)聚甘油化脂肪酸(polyglycerized fatty acid)，像例如聚甘油硬脂酸酯、聚 甘油油酸酯、聚甘油蓖麻油酸酯、聚甘油亞油酸酯；ν)丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇單月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯等；vi)甘油單和二酯，像例如甘油單油酸酯、甘油二油酸酯、甘油單和/或二油酸酯、 甘油辛酸酯、甘油癸酸酯等；vii)固醇和固醇衍生物；viii)聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯(PEG-山梨聚糖脂肪酸酯)，例如上文所述各種 分子量的peg的酯和多種Tween 系列；ix)聚乙二醇烷基醚，例如PEG油基醚和PEG月桂基醚；χ)糖酯，像例如蔗糖單棕櫚酸酯和蔗糖單月桂酸酯；Xi)聚乙二醇烷基酚，像例如Triton x或N系列；Xii)聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，例如PIuronie 系列、SynperoniC 系列、Emkalyx 、Lutrol 、Supronic 等。這些聚合物通稱“泊洛沙姆”，本文中 的相關實例有泊洛沙姆 105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、 231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403、和 407 ；
tons] xiii)山梨聚糖脂肪酸酯，像例如Span 系列或Ariacel 系列，例如山梨聚糖 單月桂酸酯、山梨聚糖單棕櫚酸酯、山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單硬脂酸酯等；xiv)低級醇脂肪酸酯，像例如油酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯等；xv)離子型表面活性劑，包括陽離子、陰離子、和兩性離子型表面活性劑，例如脂肪 酸鹽、膽汁鹽、磷脂、磷酸酯、羧酸鹽、硫酸鹽(酯)、和磺酸鹽(酯)等。當本發明的組合物或固態劑型中存在表面活性劑或其混合物時，表面活性劑的濃 度通常在約0. l-80w/w%范圍內，例如約0. 1-約20w/w%、約0. 1-約15w/w%、約0. 5-約 10w/w%,或者是約0. 10-約80w/w%，例如約10-約70w/w%、約20-約60w/w%、或約30-約 50w/w%。在本發明的一個具體方面，一種或多種制藥學可接受賦形劑中的至少一種選自 下組硅酸或其衍生物或鹽，包括硅酸鹽、二氧化硅及其聚合物；硅鋁酸鎂(magnesium aluminosilicate)禾口 / 或正娃招酸鎂(magnesium aluminometasilicate)、膨潤土、高嶺 土、三硅酸鎂、蒙脫石、和/或皂石(saponite)。這些材料在藥品、化妝品、和/或食品中尤其可用作油或油性物質的吸著物。在一 個具體實施方案中，將這種材料在藥品中用作油或油性物質的吸著物。能夠作為油或油性 物質的吸著物而發揮功能的這種材料也稱為“油吸著物”。另外，在本文中，術語“吸著”用 于指“吸收”以及“吸附”。應當理解，在使用其中一個術語的任何時候，意圖涵蓋吸收以及 吸附現象。特別是，制藥學可接受賦形劑可以包含硅酸或其衍生物或鹽，例如二氧化硅或其 聚合物作為制藥學可接受賦形劑。根據采用的質量，二氧化硅可以是潤滑劑，或者可以是油 吸著物。滿足后一種功能的質量似乎是最重要的。在一個具體實施方案中，依照本發明的組合物或固態劑型所包含的制藥學可接受 賦形劑是具有與Aeroperl 300(可購自Degussa，法蘭克福，德國)相當的特性的二氧 化硅產品。由本文實施例中可以看出，非常合適的材料是Aeroperl 300(包括具有與 Aero per 1 300相似或相當的特性的材料)。油吸著物在依照本發明的組合物或劑型中的使用對于包含油或油性物質的藥品、 化妝品、營養品、和/或食品組合物的制備而言是非常有利的。好處之一是有可能摻入較為 大量的油和油性物質且材料仍然保持固態。因此，通過使用依照本發明的油吸著物有可能 制備含有較為大量的油或油性物質的固態組合物。在藥品領域，能夠在固態組合物中摻入 較為大量的油或油樣物質是有利的，尤其是活性物質在水溶性(例如水溶性差)、水性介質 中的穩定性(即在水性介質中發生降解)、口服生物利用度(例如生物利用度低)等方面不 具有合適特性的情況，或者是期望改變活性物質從組合物中的釋放從而獲得活性物質的受 控、延遲、持續、和/或脈沖遞送的情況。因此，在一個具體實施方案中，在藥物組合物的制 備中使用了油吸著物。在加工固體組合物中使用的油吸著物通常吸附約或更多例如約或更多、約15w/w%或更多、約20w/w%或更多、約25w/w%或更多、約30w/w%或更多、約 35w/w%或更多、約40w/w%或更多、約45w/w%或更多、約50w/w%或更多、約55w/w%或更 多、約60w/w %或更多、約65w/w %或更多、約70w/w %或更多、約75w/w %或更多、約80w/w % 或更多、約85w/w%或更多、約90w/w%或更多、或約95w/w%或更多的油或油性物質，且仍 然是固態材料。本發明的還有一個方面涉及包含油或油性物質的組合物或固態劑型。在本文中，術語“油和油性物質”采用廣義，包括油、蠟、半固體材料、和在制藥工 業中通常用作溶劑(諸如有機溶劑)或共溶劑的材料，該術語還包括在環境溫度時是液體 形式的治療和/或預防活性物質；另外，該術語包括乳液，像例如微乳液和納米乳液和懸浮 液。可以被吸收的油和油樣物質通常在環境溫度或升高的溫度(出于實際原因，最高溫度 是約250°C)時是液態的。它們可以是親水性的、親脂性的、疏水性的、和/或兩親性的物 質。適用于本文的油和油樣物質是熔點至少是約0°C且至多是約250°C的物質或材 料。在本發明的具體實施方案中，油或油樣物質的熔點是約5°C或更高，例如約10°C 或更高、約15°C或更高、約20°C或更高、或約25°C或更高。在本發明的其它實施方案中，油或油樣物質的熔點是至少約25°C，例如至少約 30°C、至少約35°C、或至少約40°C。出于實際原因，熔點通常不會太高，因此油或油樣物 質的熔點通常至多是約300°C，例如至多約250°C、至多約220°C、至多約150°C、或至多約 100°C。如果熔點較高，那么在包含例如治療和/或預防活性物質的情況中，較高溫度可能 促進例如活性物質的氧化或其它種類的降解。在本文中，熔點是通過DSC(差示掃描量熱法)測定的。熔點是作為DSC曲線的線 性上升段與溫度軸相交處的溫度而測定的。受到關注的油或油樣物質通常是在制藥中用作所謂的熔融粘合劑或固態溶劑 (固態劑型的形式)或者在局部使用藥品中作為共溶劑或成分的物質。它可以是親水性的、疏水性的、和/或具有表面活性特性。通常，親水性和/或疏 水性油或油樣物質適用于制造這樣的藥物組合物，即該藥物組合物所包含的治療和/或預 防活性物質的水溶性較低，和/或當由藥物組合物釋放活性物質被設計成立即或未改良的 模式。另一方面，疏水性油或油樣物質通常用于制造改良釋放藥物組合物。為了闡述一般 原則而簡化了上述考慮，但是在許多情況中油或油樣物質的其它組合和其它目的是有聯系 的，因此上述實例絕非限制本發明。通常，合適的親水性油或油樣物質選自下組聚醚型二醇，例如聚乙二醇、聚丙二 醇；聚氧乙烯；聚氧丙烯；泊洛沙姆及其混合物，或者它可以選自下組木糖醇、山梨醇、酒 石酸鈉鉀、蔗糖三山崳酸酯、葡萄糖、鼠李糖、乳糖醇、山崳酸、對苯二酚一甲醚、乙酸鈉、富 馬酸乙酯、肉豆蔻酸、檸檬酸、Gelucire 50/13、其它Gelucire類型例如Gelucire 44/14 等、Gelucire 50/10、Gelucire 62/05、Sucro-ester 7、Sucro-ester ll、Sucro_ester 15、 麥芽糖、甘露醇、及其混合物。合適的疏水性油或油樣物質選自下組直鏈飽和碳氫化合物、山梨聚糖酯、石蠟； 脂肪和油，例如可可脂、牛脂、豬脂、聚醚型二醇酯；高級脂肪酸，例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕
20櫚酸；高級醇，例如鯨蠟醇、硬脂醇；低熔點蠟，例如甘油單硬脂酸酯、甘油單油酸酯、氫化 月旨、肉豆蔻醇、硬脂醇、取代和/或未取代的甘油單酯、取代和/或未取代的甘油二酯、取代 和/或未取代的甘油三酯、黃蜂蠟、白蜂蠟、巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟、野漆樹蠟、乙酰化甘油單 酯；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物、或其混合物。在一個感興趣的實施方案中，油或油樣物質是平均分子量范圍為約400-約 35，000，例如約800-約35，000、約1，000-約35，000的聚乙二醇，例如聚乙二醇1，000、聚 乙二醇2，000、聚乙二醇3，000、聚乙二醇4，000、聚乙二醇5，000、聚乙二醇6，000、聚乙二 醇7，000、聚乙二醇8，000、聚乙二醇9，000、聚乙二醇10，000、聚乙二醇15，000、聚乙二醇 20，000、或聚乙二醇35，000。在某些情況中，可以采用的聚乙二醇的分子量是約35，000-約 100，000。 在另一個感興趣的實施方案中，油或油樣物質是分子量約2，000-約7，000，000 的聚乙二醇，例如約 2，000-約 100，000、約 5，000-約 75，000、約 10，000-約 60，000、約 15，000-約 50，000、約 20，000-約 40，000、約 100，000-約 7，000，000，例如約 100，000-約 1，000，000、約 100，000-約 600，000、約 100，000-約 400，000、或約 100，000-約 300，000。在另一個實施方案中，油或油樣物質是泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆 237、泊洛沙姆338、或泊洛沙姆407，或者是環氧乙烷與環氧丙烷的其它嵌段共聚物，諸如 Pluronic 和/或Tetronic 系列。Pluronic 系列的合適嵌段共聚物包括分子 量約3，000或更大例如約4，000-約20，000和/或粘度(布氏，Brookfield)約200-約 4，OOOcps例如約250-約3，OOOcps的聚合物。合適的實例包括P 1 uroni C F38、P65、 P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、F127、10R8、 17R8、25R5、25R8等。合適的Te t r on i C 系列嵌段共聚物包括分子量約8，000或更大例如 約 9，000-約 35，000 和 / 或粘度(布氏，Brookfield)約 500-約 45，OOOcps 例如約 600-約 40，000的聚合物。上文給出的粘度是在60°C (對于在室溫成糊狀的物質)和77°C (對于 在室溫成固體的物質)測定的。油或油樣物質還可以是山梨聚糖酯，例如山梨聚糖二異硬脂酸酯、山梨聚糖二油 酸酯、山梨聚糖單月桂酸酯、山梨聚糖單異硬脂酸酯、山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單棕櫚 酸酯、山梨聚糖單硬脂酸酯、山梨聚糖倍半異硬脂酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖倍 半硬脂酸酯、山梨聚糖三異硬脂酸酯、山梨聚糖三油酸酯、山梨聚糖三硬脂酸酯、或其混合 物。油或油樣物質當然可以包含不同油或油樣物質的混合物，例如親水性和/或疏水 性物質的混合物。其它合適的油或油樣物質可以是溶劑或半固體賦形劑，像例如丙二醇，聚甘醇化 甘油酯，包括Gelucire 44/14，植物來源的復雜脂肪物質，包括可可油、巴西棕櫚蠟，植物 油，像例如杏仁油、椰子油、玉米油、棉籽油、芝麻油、大豆油、橄欖油、蓖麻油、棕櫚仁油、花 生油、菜籽油、葡萄子油等，氫化植物油，例如氫化花生油、氫化棕櫚仁油、氫化棉籽油、氫化 大豆油、氫化蓖麻油、氫化椰子油，動物來源的天然脂肪物質，包括蜂蠟、羊毛脂，脂肪醇，包 括鯨蠟醇、硬脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇、棕櫚醇、硬脂酸脂肪醇，酯，包括硬脂酸甘油酯、硬脂 酸乙二醇酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯，液態酯交換的(interesterified)半合成甘油 酯，包括Miglycol 810/812，酰胺或脂肪酸醇酰胺(alcolamide)，包括硬脂酰胺乙醇、脂肪椰子酸的二乙醇酰胺，甘油單和二酯的乙酸酯，甘油單和二酯的檸檬酸酯，甘油單和二酯的 乳酸酯，甘油單和二酯，脂肪酸的多甘油酯，多甘油多蓖麻油酸酯，脂肪酸的丙二醇酯，山梨 聚糖單硬脂酸酯，山梨聚糖三硬脂酸酯，硬脂酰乳酸鈉(sodiumstearoyl lactylate)，硬脂 酰乳酸鈣，甘油單和二酯的二乙酰酒石酸酯等。通常，依照本發明的藥物組合物或固態劑型包含油或油樣物質的濃度是組合物的 約5w/w%或更多，例如約10w/w%或更多、約15w/w%或更多、約20w/w%或更多、約25w/
或更多、約30w/w%或更多、約35w/w%或更多、約40w/w%或更多、約45w/w%或更多、約 50w/w%或更多、約55w/w%或更多、約60w/w%或更多、約65w/w%或更多、約70w/w%或更 多、約75w/w%或更多、約80w/w%或更多、約85w/w%或更多、約90w/w%或更多、或約95w/ %或更多。在具體實施方案中，本發明組合物或固態劑型中油或油樣物質的濃度是約 20% -約 80w/w%，例如約 25% -約 75w/w%0優勢之一是有可能摻入較為大量的油和油樣物質且材料仍然保持固態。因此，通 過使用依照本發明的油吸著物有可能制備含有較為大量的油或油樣物質的固態組合物。在 藥品領域，能夠在固態組合物中摻入較為大量的油或油樣物質是有利的，尤其是活性物質 在水溶性(例如水溶性差)、水性介質中的穩定性(即在水性介質中發生降解)、口服生物 利用度(例如生物利用度低)等方面不具有合適特性的情況，或者是期望改變活性物質從 組合物中的釋放從而獲得活性物質的受控、延遲、持續、和/或脈沖遞送的情況。另一項優勢是得到的微粒材料是自由流動的粉末，因而易于加工成例如固態劑 型，諸如片劑、膠囊、或囊劑。通常，微粒材料的特性適于在不添加大量其它添加劑的條件下 通過直接壓縮來制造片劑。用于測試微粒材料流動性的合適測試法是歐洲藥典中描述的方 法，測量材料流過管口(孔口)直徑為10. 0mm的漏斗的流動速率。在本發明的一個重要實施方案中，組合物中的至少部分他克莫司和/或其類似物 以固溶體形式存在，包括分子分散體和固態分散體。通常，組合物中10%和更多，例如20% 或更多、30%或更多、40%或更多、50%或更多、60%或更多、70%或更多、80%或更多、90% 或更多，諸如95%或更多或約100w/w%的他克莫司和/或其類似物以固態分散體形式存 在。可以通過不同方法來獲得固態分散體，例如通過采用有機溶劑或者通過將活性物 質分散或溶解于另一種合適介質(例如在室溫或升高的溫度時是液體形式的油或油性物 質)中。溶劑法通過將活性物質(例如藥物物質)和載體的物理混合物溶解在常用有機溶 劑中，隨后蒸發掉溶劑來制備固態分散體。載體常常是親水性聚合物。合適的有機溶劑包 括活性物質在其中可溶的制藥學可接受溶劑，諸如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、 丙酮、或其混合物。合適的水溶性載體包括諸如聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚￡ “己內 酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA) (Kollidon VA64)、聚甲基丙烯酸聚合物(Eudragit RS、Eudragit RL、Eudragit NE、和 Eudragit E)和 聚乙烯醇(PVA)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、和聚環氧乙 烷(PE0)等的聚合物。
含有酸性官能基團的聚合物對于在優選pH范圍內釋放活性物質從而在腸中提供 可接受吸收水平的固態分散體可能是合適的。這些聚合物可以是選自下組的一種或多種 聚合物鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HMPCP)、聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、 醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、藻酸鹽、卡波姆、羧甲基纖維素、甲基丙烯酸共 聚物(Eudragit L和Eudragit S)、蟲膠、醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、甘醇酸淀粉、 polacrylin、醋酸鄰苯二甲酸甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、醋酸對苯二甲酸 纖維素、醋酸間苯二甲酸纖維素、和醋酸偏苯三酸纖維素。關于固態分散體中活性物質與聚合物的數量，活性物質與聚合物的重量比可以在 約3 1-約1 20范圍內。然而，也可以使用更窄的范圍，約3 1-約1 5，例如約 1 1-約 1 3。優選通過噴霧干燥技術、受控凝聚、凍干、或裹覆載體顆粒、或任何其它溶劑清除 過程來形成固態分散體。干燥的產品含有以固態分散體形式存在的活性物質，所述固態分 散體包括分子分散體 和固溶體。作為使用有機溶劑的另一種選擇，可以將藥物和聚合物在升高的溫度下共研磨或 擠出(熔體擠出法)。原則上可以使用本領域已知的用于制備藥物組合物的任何合適規程來制備含有 他克莫司的藥物組合物，其中至少部分是固態分散體或固溶體形式。除了使用基于有機溶劑的方法以外，可以通過將他克莫司分散和/或溶解于受控 凝聚法中所使用的載體組合物中來獲得他克莫司和/或其類似物的固態分散體或固溶體。 可以添加穩定劑等以確保固態分散體/固溶體的穩定性。在另一個方面，本發明涉及用于制備依照本發明的藥物組合物的方法。一般而言， 可以采用制藥領域的任何合適方法。然而，為了能夠摻入較為大量的油或油樣物質，尤其是 WO 03/004001中描述的方法證明是有用的(該文獻收入本文作為參考)。該方法包括將含 有第一種媒介物或載體且熔點高于5°C的液體形式的第一種組合物噴到含有第二種支持物 或載體材料的第二種組合物上，所述第二種組合物例如處于流化狀態且溫度低于第一種媒 介物或載體的熔點。活性物質可以存在于第一種媒介物或載體組合物中和/或第二種支持 物或載體組合物中。然而，在他克莫司和/或其類似物至少部分以固態分散體的形式存在 的情況中，將他克莫司和/或其類似物摻入或溶解于第一種媒介物或載體組合物中是有利 的。固態劑型依照本發明的藥物組合物是微粒形式的，而且可以以這種形式使用。然而，在許 多情況中，以顆粒、小丸、微球、納米顆粒等的形式或者以固態劑型(包括片劑、膠囊和囊劑 等)的形式提供組合物會更加方便。依照本發明的固態劑型可以是單個單位劑型，或者它 可以以polyd印ot劑型包含多個單獨單位(例如小丸、珠和/或顆粒)。通常，本發明的藥物組合物或固態劑型意圖通過口服、口含、或舌下施用路徑進行 施用。本發明還涉及上文所述呈遞形式。意圖以快速釋放、延遲釋放、或改良釋放方式釋 放他克莫司和/或其類似物的組合物/固態劑型在本發明的范圍內。所有這些方式認為是 受控方式。另外，PH依賴性釋放也為術語“受控方式”所涵蓋。
依照本發明的固態劑型包含如上所述微粒形式的藥物組合物。在本發明這一主要 方面下公開的細節和詳情加以必要變更后應用于本發明的其它方面。因此，本文關于微粒 形式藥物組合物所描述和/或要求的在生物利用度的提高、生物利用度參數的改變、不利 食物效應的減輕、以及他克莫司和/或其類似物的釋放等方面的特性對于依照本發明的固 態劑型也是類似的。通常，微粒形式的藥物組合物的濃度在劑型的約5-100w/w%的范圍內，例如約 10 % -約 90w/w %，約 15 % -約 85w/w %，約 20 % -約 80w/w %，約 25 % -約 80w/w %，約 30% -約 80w/w%，約 35% -約 80w/w%，約 40% -約 75w/w%，約 45% -約 75w/w%，或者 約50% -約70w/w%。在本發明的一個實施方案中，微粒形式的藥物組合物的濃度是劑型 的5(^/^%或更多。依照本發明的固態劑型是通過采用 本領域技術人員眾所周知的技術加工依照本 發明的微粒材料而獲得的。通常，它還涉及添加本文所述的一種或多種制藥學可接受賦形 劑。依照本發明的組合物或固態劑型可以設計成以任何合適方式釋放他克莫司和/ 或其類似物，只要生物利用度提高。因此，可以較為迅速地釋放活性物質，從而增強作用的 開始力度(on-set)；可以以零或一級動力學釋放活性物質；或者可以以改良方式釋放活性 物質從而獲得預定的釋放模式。所有這些方式都視為受控方式。普通配劑也在本發明的范 圍內。對于Prograf 推薦的劑量范圍是0. l-o. 2mg/kg/天，每天分兩次服用，每12小 時服用一次。更重要的是，必須監測血液水平。1-3個月的典型水平是7-20ng/ml，而4-12 個月的水平應當是5-15ng/ml。這只是指導值，可以根據移植類型和種族而變化。在腎移植患者中觀測到如下數據
白人黑人—
移植后Μ 波谷濃度Wi波谷濃度一
時間__( mg/kg )__( ng/ml )__( mg/kg )__( ng/ml )
第 7 天 0. 18__12^_____
第 1 個月 0. 17__12J__0^26__U1^_
第 6 個月 0. 14__HJ__O1^__ILJ_
第 12 個月 I 0. 1310. 1丨 0. 1911. O一對于本發明產品的預期推薦劑量將是0. 02mg/kg/天-0. 15mg/kg/天，每天服用一 次。依照本發明的組合物或固態劑型還可以用薄膜包衣、腸溶衣、改良釋放包衣、保護 性包衣、抗粘連包衣等裹覆。還可以裹覆依照本發明的固態劑型以獲得合適特性，例如在活性物質的受控釋放 方面。可以對單個單位劑型(例如片劑、膠囊)施加包衣，或者可以對polyd印ot劑型或其 單獨的單位施加包衣。合適的包衣材料是例如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸聚合物、乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥 丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、醋酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、明膠、 甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、蟲膠、蔗糖、二氧化鈦、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、甘油單硬脂酸 酯、玉米素。包衣材料中可以添加增塑劑和其它成分。包衣材料中還可以添加相同或不同的活 性物質。在本發明的優選實施方案中，固態劑型設計成以受控方式釋放他克莫司和/或其 類似物。在本文中，術語“受控方式”意圖包括與由普通片劑獲得的釋放不同的所有類型 的釋放。因此，該術語包括所謂的“受控釋放”、“改良釋放”、“持續釋放”、“脈沖釋放”、“拖 延釋放”、“爆發釋放”、“緩慢釋放”、“延長釋放”、以及術語“延遲釋放”和“PH依賴性釋放”。 然而，本發明的一個具體方面涉及延遲釋放組合物或劑型，其在本文中意圖指在施用后和/ 或在采用PH至多約3的溶解介質的溶解測試開始后，在前2個小時內至多釋放10 / %的 活性物質的組合物或劑型。改良釋放系統第一種改良釋放系統包含基質系統，其中他克莫司包埋或分散于另一種材料的基 質中，后者適于延遲將他克莫司釋放到水性環境(即胃腸道的腔液)中。在將他克莫司分 散于這類基質中時，藥物的釋放主要從基質表面上發生。由此，藥物在它擴散通過基質后 或者在裝置表面發生侵蝕而藥物暴露后由具有基質的裝置表面釋放。在有些實施方案中， 兩種機制可能同時運作。基質系統可以是大個的，即藥片大小的(約lcm)，或者是小個的 (< 0.3cm)。系統可以是單一的(例如大丸劑)，可以分成基本上同時施用的數個亞單位 (例如組成單一劑量的數粒膠囊)，或者可以包含多個顆粒，也稱為多微粒。多微粒可以具 有許多配劑應用。例如，多微粒可以作為粉末用于填充膠囊殼，或者本身與食物混合以便于 攝取。在一個具體實施方案中，基質多微粒包含多個含他克莫司的顆粒，每個顆粒含有 他克莫司和/或其類似物(例如固溶體/固態分散體的形式)以及選擇用于形成能夠控制 他克莫司溶解到水性介質中的速率的基質的一種或多種賦形劑。可用于此實施方案的基質 材料通常是疏水性材料，諸如蠟、某些纖維素衍生物、或其它疏水性聚合物。如果需要，基質 材料可以任選地用可用作粘合劑或增強劑的疏水性材料配制。可用于制造這些劑型的基質 材料諸如乙基纖維素、蠟(諸如石蠟)、改性植物油、巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、蜂蠟等，以 及合成的聚合物，諸如聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯與乙烯的共聚物、聚苯乙烯等。 任選可配制入基質的水溶性或親水性粘合劑或釋放改良劑包括親水性聚合物，諸如羥丙基 纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)(PVP)、 聚環氧乙烷(PE0)、聚乙烯醇(PVA)、黃原膠、角叉菜聚糖、和其它這類天然和合成材料。另 外，發揮釋放改良劑功能的材料包括諸如糖或鹽等的水溶性材料。優選的水溶性材料包括 乳糖、蔗糖、葡萄糖、和甘露醇，以及親水性聚合物，像例如HPC、HPMC、和PVP。在一個具體實施方案中，多微粒產品限定為通過受控凝聚加工的。在這種情況中， 將他克莫司溶解或部分溶解于合適的可熔融載體中，并噴到包含基質物質的載體顆粒上。 合適的可熔融載體見本文先前所述。或者，將他克莫司與基質物質一起溶解于有機溶劑中，并噴霧干燥或施加到載體顆粒上，見下文。通常用于該方法的溶劑包括丙酮、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、及兩種或更多 種溶劑的混合物。一旦形成，可以將他克莫司基質多微粒與可壓縮賦形劑諸如乳糖、微晶纖維素、磷 酸二鈣等混合，并將混合物壓制成片劑。也可采用崩解劑，諸如甘醇酸淀粉鈉或交聯聚乙烯 吡咯烷酮。通過這種方法制備的片劑在置于水性介質(諸如胃腸道)中時崩解，從而暴露 多微粒基質，由此釋放他克莫司。在另一個實施方案中，基質系統是含有他克莫司和/或其類似物(例如固態分散 體的形式)以及親水性聚合物的親水性基質片劑的形式，其中他克莫司和/或其類似物是 作為多微粒產品，親水性聚合物的數量足以提供對他克莫司溶解的有用程度的控制。可用 于形成基質的親水性聚合物包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚環氧 乙烷、聚乙烯醇、黃原膠、卡波姆、角叉菜聚糖、和zooglan。優選的一種材料是HPMC。也可 采用其它類似的親水性聚合物。在使用時，親水性材料在水中溶脹，最終溶解。他克莫司通 過從基質中的擴散和通過基質的侵蝕兩種機制釋放。可以通過所用親水性聚合物的數量、 分子量、和膠凝強度來控制這些親水性基質片劑的他克莫司溶解速率。通常，使用較大量的 親水性聚合物來降低溶解速率，正如使用較大分子量的聚合物一樣。使用較小分子量的聚 合物通常提高溶解速率。基質片劑通常包含約20-90重量％的他克莫司和約80-10重量％ 的聚合物。一種優選的基質片劑包含(以重量計)約30% -約80%含他克莫司和/或其 類 似物的固態分散體、約15 % -約35 %基質形成物(例如HPMC)、0 % -約35 %乳糖、0 % -約 20%微晶纖維素、和約0. 25% -約2%潤滑劑(例如硬脂酸鎂)。作為一類的基質系統常常展示出非恒定的藥物從基質中的釋放。這一結果可能是 由于藥物釋放的擴散機制造成的，可以改變劑型的幾何形狀以具有使得藥物釋放速率更恒 定的優點。本發明的第二類他克莫司受控釋放劑型包括膜緩和(membrane-moderated)或儲 庫(reservoir)系統。在這一類型中，他克莫司儲庫(例如含于固溶體/固態分散體中，多 微粒產品形式)被速率限制性膜所包圍。他克莫司通過本領域眾所周知的質量傳遞機制橫 穿膜，包括但不限于溶解于膜中，隨后擴散穿過膜或擴散穿過膜中充滿液體的孔。這些單獨 的儲庫系統劑型可以是大個的，正如含單個大儲庫的片劑的情況，或者是多微粒，正如含多 個儲庫顆粒(每個都各自裹覆膜)的膠囊或Polyd印ot片劑的情況。包衣可以是無孔的， 但對他克莫司是可滲透的(例如他克莫司可以直接擴散穿過膜)，或者它可以是多孔的。正 如本發明的其它實施方案，認為具體的輸送機制并不是關鍵。可以采用本領域知道的持續釋放包衣來制作膜，尤其是聚合物包衣，諸如纖維素 酯或醚、丙烯酸聚合物、或聚合物混合物。優選的材料包括乙基纖維素、醋酸纖維素、和醋酸 丁酸纖維素。可以以有機溶劑中的溶液的形式或以水性分散體或膠乳的形式來運用聚合 物。可以在標準設備中進行包衣操作，諸如流化床涂料器、Wurster涂料器、或旋轉流化床 涂料器。如果需要，可以通過混合兩種或更多種材料來調節包衣的通透性。對于調整包衣 的孔隙率特別有用的方法包括向待用的膜形成性聚合物的溶液或分散體(例如水性膠乳) 中添加預定數量的細分的水溶性材料諸如糖或鹽或水溶性聚合物。在劑型被攝入到胃腸道的水性介質中時，這些水溶性膜添加劑由膜中浸出，留下促進藥物釋放的孔。正如本領域知 道的，還可以通過添加增塑劑來改良膜包衣。用于施加膜包衣的方法的一種特別有用的變化是將包衣聚合物溶解于如下選擇 的溶劑混合物中在包衣變干時，在所施加的包衣溶液中發生倒相，產生具有多孔結構的膜。一般而言，不需要用于以機械方式加強膜的支持物。
膜的形態并不重要，只要達到本文列舉的通透性特征。膜可以是無定形的或晶體 的。它可以具有由任何特定方法產生的任何種類的形態，可以是例如界面聚合的膜(它在 多孔支持物上包含速率限制性薄層)、多孔親水膜、多孔疏水膜、水凝膠膜、離子膜、和以針 對他克莫司的受控通透性為特征的其它這類材料。在本發明的一個實施方案中，目標是降低胃腸道上端對高濃度他克莫司的暴露。 因此，合適的劑型包括在他克莫司受控釋放開始前賦予特定延遲的形式。一個例示性實施 方案是如下片劑(或微粒材料)，它所包含的片芯含有他克莫司，且裹覆有可用于持續釋放 他克莫司的這類聚合材料的第一種包衣和可用于在攝入劑型時延遲釋放藥物的這類材料 的第二種包衣。第一種包衣用于施加至藥片或各個顆粒上并包圍它們。第一種包衣用于施 加至第一種包衣上并包圍之。可以通過本領域眾所周知的技術來制備片劑，它包含治療有效量的他克莫司以及 對于通過這些技術形成片劑所必需的賦形劑。第一種包衣可以是本領域知道的用于制作膜的持續釋放包衣，尤其是聚合物包 衣，正如上文關于儲庫系統所述，或者它可以是第二次用延遲釋放材料裹覆的受控釋放基 質核。可用于制備藥片上的第二種包衣的材料包括本領域知道作為用于延遲釋放藥品 的腸溶衣的聚合物。它們最常見的是PH敏感性材料，諸如醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸偏 苯三酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯、和丙烯酸共 聚物(諸如Eudragit L-IOO(RohmPharma))以及相關材料，更完整的細節見下文“延遲釋 放”。可以調節延遲釋放包衣的厚度以產生期望的延遲特性。通常，較厚的包衣更加耐受侵 蝕，因而產生更長且更有效的延遲。優選的包衣厚度的范圍是約30 μ m-約3mm。在使用疏水性基質材料像甘油單硬脂酸酯時，延遲包衣不是必需的。片劑將不會 釋放他克莫司，直至到達酶促降解的區域，更具體的說就是在十二指腸以后。在咽下后，兩次包衣的片劑通過胃，在那里第二種包衣阻止他克莫司在優勢酸性 條件下釋放。在片劑離開胃而進入PH較高的小腸時，第二種包衣根據所選材料的物理化學 特性而發生侵蝕或溶解。在第二種包衣侵蝕或溶解時，第一種包衣阻止他克莫司的立即或 迅速釋放，并調節釋放從而預防產生高峰值濃度，從而將副作用降至最低。另一個優選實施方案包括多微粒，其中每個顆粒如上文關于片劑所述進行雙重包 衣，首先使用設計用于產生緩慢釋放他克莫司的聚合物，然后使用設計用于在攝入劑型時 延遲在胃腸道環境中的釋放開始的聚合物。由持續釋放包衣多微粒(即接受延遲釋放包衣前的多微粒)釋放他克莫司的速率 和調節包衣的方法也受到上文關于儲庫系統他克莫司多微粒所述的因素的控制。雙重包衣多微粒的第二種膜或包衣是施加在第一種持續釋放包衣上的延遲釋放包衣，正如上文關于片劑所述，而且可以由相同材料形成。應當注意，使用所謂“腸溶性” 材料以實現此實施方案的用法與它們生產常規腸溶劑型的用法顯著不同。對于常規腸溶 形式，目標是延遲釋放藥物，直至劑型經過胃，然后在十二指腸中遞送藥物劑量。然而由于 本發明試圖降至最低或避免的副作用，可能并不希望直接和完全地對十二指腸施用他克莫 司。因此，如果要使用常規腸溶性聚合物來實現此實施方案，可能必需以比常規實踐顯著更 大的厚度來使用它們以延遲藥物釋放直至劑型到達胃腸道下端。然而，也有可能在延遲釋 放包衣溶解或侵蝕后實現他克莫司的持續或受控釋放，因此可以通過延遲釋放特征與持續 釋放特征的適當組合來實現此實施方案的優勢，而延遲釋放部分單獨可能必需或不必符合 美國藥典的腸溶性標準。可以調節延遲釋放包衣的厚度以獲得期望的延遲特性。通常，較 厚的包衣更加耐受侵蝕，因而產生更久的延遲。依照本發明的第一個延遲釋放實施方案是“pH依賴性包衣劑型”，例如片劑或膠囊。在片劑的情況中，它包括片芯，該片芯含有他克莫司(例如在固溶體和/或固態分散體 中而作為多微粒產品)、受控釋放基質(例如HPMC)、崩解劑、潤滑劑、以及一種或多種制藥 學載體，這樣的片芯由某種材料裹覆，優選在胃的PH下基本不溶且不可滲透但在小腸的pH 下更為可溶且可滲透的聚合物。優選的是，包衣聚合物在PH < 5. 0時基本不溶且不可滲透， 而在pH > 5. 0時可溶于水。片芯可以用足夠數量的聚合物裹覆以確保基本不發生從劑型 中釋放出他克莫司，直至劑型離開胃而在小腸中停留約15分鐘或更長、優選約30分鐘或更 長，從而確保最低限度的他克莫司在十二指腸釋放。也可以采用PH敏感性聚合物與水不溶 性聚合物的混合物。用一定量的聚合物裹覆藥片，聚合物的重量是含他克莫司的片芯的約 10%-約80%。優選的是，用一定量的聚合物裹覆藥片，聚合物的重量是他克莫司片芯的約 15% -約 50%。在胃的pH下極其不溶且不可滲透但在小腸和結腸的pH下更為可溶且可滲透的 PH敏感性聚合物包括聚丙烯酰胺、鄰苯二甲酸酯衍生物諸如碳水化合物的酸性鄰苯二甲酸 酯、醋酸鄰苯二甲酸直鏈淀粉、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、其它纖維素酯鄰苯二甲酸酯、纖維 素醚鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基乙基纖維素、鄰苯二甲酸 羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇乙酸 酯鄰苯二甲酸氫酯、醋酸鄰苯二甲酸纖維素鈉、淀粉酸性鄰苯二甲酸酯、苯乙烯-馬來酸二 丁基鄰苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯-馬來酸聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯 和馬來酸共聚物、聚丙烯酸衍生物諸如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯、聚 丙烯酸甲基丙烯酸共聚物、蟲膠、以及乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。優選的pH敏感性聚合物包括蟲膠；鄰苯二甲酸酯衍生物，特別是醋酸鄰苯二甲 酸纖維素、聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯、和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素；聚丙烯酸衍 生物，特別是與丙烯酸和丙烯酸酯共聚物混合的聚甲基丙烯酸甲酯；以及乙酸乙烯酯和 巴豆酸共聚物。通過選擇包衣中的Eudragit- L 和Eudragit- S 的相對數量和包衣的 厚度，可以控制“pH依賴性包衣片劑”劑型離開胃之后、釋放他克莫司之前的延遲時間。 Eudragit-L 膜在PH6. 0以上溶解，Eudragit-S 的膜在pH 7. 0以上溶解，而混合物在中間 PH溶解。因為十二指腸的pH大致是6. 0而結腸的pH大致是7. 0，所以由Eudragit- L 和 Eudragit-S 混合物組成的包衣為他克莫司提供針對十二指腸的保護。如果希望延遲他克 莫司的釋放直至含他克莫司的“pH依賴性包衣片劑”到達結腸，那么可以使用Eudragit-S 作為包衣材料，正如Dew等，Br. J. Clin. Pharmac. 14 =405-408,1982中所述。為了將他克莫 司的釋放延遲至劑型離開胃后約15分鐘或更長、優選30分鐘或更長，優選的是，包衣包含 約 9 1至 1 9 的 Eudragit-L /Eudragit_S ，更優選約 9 1至 1 4 的 Eudragit-L /Eudragit-S 。包衣的重量可以是無包衣片芯的約3% -約70%。優選的是，包衣的重量 是片芯的約5% -約50%。用途
本發明的固態分散體和/或固溶體或者本發明的藥物組合物可用于制備固態口 服劑型，諸如片劑、膠囊、或囊劑；或者用于制備顆粒、小丸、微球、或納米顆粒。優選的是，固態分散體或固溶體用于制備立即釋放固態劑型或延遲釋放固態劑型。本發明固態分散體或固溶體的其它用途為用于制備局部劑型。本發明組合物的另一項優勢是有可能以低于傳統口服治療的劑量獲得有效治療 響應。因此，設想本發明的固態劑型在以作為Prograf 或類似商購可得含他克莫司產品 的形式進行施用的他克莫司劑量的至多約例如至多約、至多約75w/w%、 至多約70w/w%、至多約65w/w%、至多約60w/w%、至多約55w/w%、或至多約50w/w%的劑
量對有所需要的哺乳動物口服施用后，基質上與Prograf 或類似的商購可得的含他克莫 司產品是生物等效的。本發明的任何含他克莫司的劑型、組合物、分散體或溶液可以改進對他克莫司治 療作出應答的狀況的治療。他克莫司被指明(或建議)用于治療例如下列疾病諸如心、腎、肝、骨髓、皮 膚、角膜、肺、胰腺、小腸、四肢、肌肉、神經、椎間盤、氣管、成肌細胞、軟骨等器官或組織移 植的排斥反應；骨髓移植后的移植物抗宿主反應；自身免疫疾病，諸如類風濕性關節炎、 系統性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、多發性硬化癥、重癥肌無力、I型糖尿病；由致病微生物 (例如煙曲霉(Aspergillus fumigatus)、尖孢鐮孢(Fusarium oxysporum)、星形發癬菌 (Trichophyton asteroides)等)引起的感染；炎性或過增殖性皮膚病或免疫學介導的疾 病的皮膚表現(例如牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹樣皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔 蘚、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、vasculitides、紅斑、 皮膚嗜曙紅細胞增多、紅斑狼瘡、痤瘡、和斑禿(alopecia areata))；眼的自身免疫疾病 (例如角膜結膜炎、春季結膜炎、與貝切特病有關的葡萄膜炎、角膜炎、皰疹性角膜炎、錐體 (conical)角膜炎、角膜上皮營養不良、角膜白斑、眼天皰瘡(premphigus)、莫倫潰瘍、鞏膜 炎、格雷夫斯眼病、伏_小柳_原田綜合征、干燥性角膜結膜炎(干眼病)、小水皰、虹膜睫狀 體炎、肉樣瘤病、內分泌性眼病等)；可逆阻塞性氣道疾病[哮喘(例如支氣管哮喘、過敏性 哮喘、內因性哮喘、外因性哮喘、和塵埃性哮喘)，特別是慢性或頑固性哮喘(例如晚期哮喘 和氣道高反應性)支氣管炎等；粘膜或脈管炎癥(例如胃潰瘍、局部缺血性或血栓性血管損 傷、局部缺血性腸病、腸炎、壞死性小腸結腸炎、與熱灼傷有關的腸損傷、白三烯B4介導的 疾病)；腸炎癥/過敏癥(例如腹部疾病、直腸炎、嗜酸細胞性胃腸炎、肥大細胞增多癥、克 羅恩病、和潰瘍性結腸炎)；具有遠離胃腸道的癥狀表現的食物相關過敏性疾病(例如偏頭 痛、鼻炎、和濕疹)；腎病(例如間質腎炎、古德帕斯徹綜合征、溶血性尿毒性綜合征、和糖尿病腎病)；神經疾病(例如多發性肌炎、格-巴綜合征、梅尼埃病、多神經炎、單發性神經炎、 腦梗死、阿爾茨海海默病、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化癥(ALS)、和神經根病)；腦缺血 病(例如顱腦損傷、腦部出血(例如蛛網膜下出血、腦內出血)、腦血栓形成、腦栓塞、心搏停 止、中風、短暫性缺血發作(TIA)、高血壓腦病、腦梗死)；內分泌疾病(例如甲狀腺機能亢進 和巴塞多病)；血液病(例如單純紅細胞再生障礙、再生障礙性貧血、再生不良性貧血、特發 性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、粒細胞缺乏癥、惡性貧血、巨幼紅細胞性貧 血、和紅細胞發生不能)；骨病(例如骨質疏松癥)；呼吸疾病(例如肉樣瘤病、肺纖維化、和 特發性間質性肺炎)；皮膚病(例如皮肌炎、尋常白斑病、尋常鱗癬、光過敏、和皮膚T細胞 淋巴瘤)；循環疾病(例如動脈硬化、動脈粥樣硬化、主動脈炎綜合征、結節性多動脈炎、和 心肌病)；膠原疾病(例如硬皮病、韋格納壞死性肉芽腫、和斯耶格倫綜合征)；肥胖癥；嗜 酸細胞性筋膜炎；牙周病(例如牙齦、牙周膜、牙槽骨、或牙骨質損傷)；腎病綜合征(例如 腎小球腎炎)；男性型脫發、老年性脫發；肌營養不良；膿皮病和塞扎里綜合征；染色體異常 相關疾病(例如唐氏綜合征)；阿狄森病；活性氧介導的疾病(例如器官損傷(例如與保存、 移植、或局部缺血性疾病(例如血栓形成、心梗死等)有關的器官(例如心、肝、腎、消化道 等)局部缺血性循環紊亂)；腸病(例如內毒素休克、假膜性結腸炎、和藥物或輻射誘發的 結腸炎)；腎病(例如局部缺血性急性腎機能不全、慢性腎衰竭)；肺病( 例如由肺部氧或藥 物(例如paracort、博來霉素等)引起的中毒、肺癌、和肺氣腫)；眼病(例如白內障、鐵貯 積病(眼球鐵質沉著)、視網膜炎、色素變性(Pigmentosa)、老年斑、玻璃體瘢痕形成、角膜 堿灼傷)；皮炎(例如多形性紅斑、線性免疫球蛋白A大皰性皮炎、cementdermatitis)；和 其它疾病(例如牙齦炎、牙周炎、敗血癥、胰腺炎、和由環境污染(例如空氣污染)、衰老、致 癌物、癌轉移、和低氣壓病引起的疾病)]；由組胺釋放或白三烯C4釋放引起的疾病；血管成 形術和預防術后粘連之后的冠狀動脈再狹窄；自身免疫病和炎性狀況(例如原發性粘膜水 腫、自身免疫性萎縮性胃炎、過早絕經、男性不育、青少年型糖尿病、尋常天皰瘡、類天皰瘡、 交感性眼炎、晶狀體性葡萄膜炎、特發性白細胞減少、慢性活動性肝炎、特發性硬化、盤狀紅 斑狼瘡、自身免疫性睪丸炎、關節炎(例如變形性關節炎)、或多軟骨炎)；人免疫缺陷病毒 (HIV)感染、AIDS ；過敏性結膜炎；由外傷、燒傷、或手術引起的肥大性瘢痕和瘢痕瘤。另外，三環大環內酯像例如他克莫司具有肝再生活性和/或刺激肝細胞肥大和增 生的活性。因此，本發明的藥物組合物可用于提高治療和/或預防肝病[例如免疫性疾病 (例如慢性自身免疫肝病，諸如自身免疫肝病、原發性膽汁性肝硬變、或硬化性膽管炎)、部 分肝切除、急性肝壞死(例如由毒素、病毒性肝炎、休克、或缺氧引起的壞死)、乙型肝炎、非 甲非乙型肝炎、肝硬化、和肝衰竭(例如暴發性肝炎、晚發作肝炎、和“acute-on-chronic” 肝衰竭(慢性肝病的急性肝衰竭))]的效果。另外，由于三環大環內酯的有用藥理學活性，本發明的組合物可用于提高預防和/ 或治療多種疾病的效果，諸如提高化療效果的活性、細胞肥大病毒感染的活性、抗炎活性、 針對肽基脯氨酸異構酶或旋轉異構酶的抑制活性、抗瘧活性、抗腫瘤活性等等。材料和方法材料他克莫司(由Eurotrade提供)；批號RD 03-111乳糖單水合物200目(來自DMV)
粒化的硅氧化物，Aeroperl 300(Degussa)聚乙二醇6000，P Iur a col E6000(來自 BASF)泊洛沙姆188，Pluronic F_68(來自 BASF)單硬脂酸甘油酯，Ry 10 MD50 (來自Danisco Cultor)，歐洲藥典級；批號 4010056276Avicel PH200 (微晶纖維素)(來自 FMC)乳糖DCL 11 (來自 DMV)硬脂酸鎂交聯羧甲纖維素鈉，Ac-Di-Sol (來自FMC)Eudragi t L30D. 55(來自 Degussa)；批號 1220314079檸檬酸三乙酯(來自Merck)；批號RD 03-122防沫乳液(來自Unikem)微細滑石(microtalc)HPMC指來自ShinEtsu的可以以多種聚合程度(粘度3_100，OOOcP)而獲得的 Metolose 90SH(2910、2208 型)或 Metolose 60SH(2910 型)。片劑、膠囊、或顆粒都可以用不同類型的聚合物作為腸溶衣，諸如醋酸琥珀酸羥 丙基甲基纖維素(Aqoat)、醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素 (HPMCP)、或甲基丙烯酸共聚物諸如 Eudragit L30D、Eudragit 100/S、Eudragit 100/L。用于體內研究的現有技術他克莫司配劑的比較Prograf 硬明膠膠囊，由Fujisawa愛爾蘭有限公司制造 方法重量變化的測定依照歐洲藥典，將本文實施例中制備的片劑就重量變化進行測試。平均片劑硬度的測定采用Schleimiger 6D型裝置并依照該裝置的一般性指導，將本文實施例中制備 的片劑就片劑硬度進行測試。崩解時間的測定依照歐洲藥典，測定片劑的崩解時間，崩解即分解成顆粒或團聚物。幾何加權平均盲徑d=的測定采用激光衍射的方法，將得到的微粒材料(或起始物質)在空中分散，測定幾何加 權平均直徑。在Sympatec Helos設備中于1巴分散壓力下進行測量，該設備記錄等效球形 直徑(equivalent sphericaldiameter)的分布。將此分布擬合成對數常態體積-大小分 布。在用于本文時，“幾何加權平均直徑”指對數常態體積_大小分布的平均直徑。體外溶解測試將如下測試方法用于本發明的組合物和劑型。測試1 依照美國藥典方法A，延遲釋放相關條目(美國藥典攪拌槳法；旋轉速度50rpm ； 370C ；在酸性介質中2小時后，將介質換成pH 6. 8的磷酸鹽緩沖液)的體外溶解測試。測試2 調至pH4. 5的水性溶解介質中的體外溶解測試(900ml水，含0. 005% HPC (羥丙基 纖維素)，調至PH4. 5 ；37°C ；美國藥典攪拌槳法；旋轉速度50rpm)。在Beagle狗中講行的體內研究使用Beagle狗進行測定生物利用度的體內研究，其目的是比較本發明組合物的 生物利用度和商購可得的他克莫司產品即Prograf 的生物利用度。實驗工作是在丹麥使用雄性Beagle狗進行的，每只體重12_18kg (起始體重)。研 究以開放、非隨機化、交叉方式進行。將狗用Primperan注射液(5mg/ml，止吐)進行術前用 藥，并口服施用0.5-4mg他克莫司。將狗在服藥前禁食10小時(隨意供應水)，并在服藥5 小時后喂食(隨意供應水)。每只狗服用特定劑量的他克莫司，不考慮狗的體重。在如下時間點由頸外靜脈采集血液樣品服藥前，以及服藥后1、1. 5、2、3、4、6、8、 12和24小時。采集4ml血液，與EDTA混勻，并將樣品凍存于_80°C。使用聯機提取LC/MS 分析血液樣品，并給出單位為ng/ml的結果。使用藥動學軟件WinNonl in (Pharsight ；加利福尼亞；美國)處理測得的他克 莫司的全血濃度特性曲線，計算藥動學參數。所有數據都經劑量調整。在G(Utingen小型豬中講行的體內研究
使用G6ttingen小型豬進行體內研究的目的是測定本發明組合物的生物利用 度，并與商購可得的他克莫司產品即Prograf 的生物利用度進行比較。實驗工作是在丹麥使用雌性小型豬進行的，每只體重15-18kg(起始體重)。研究 以開放、非隨機化、交叉方式進行。每只動物作為其自身的對照。施用lmg 口服劑量的他克莫司。將小型豬在服藥前禁食24小時(隨意供應水)，并在服藥24小時后允許進食。每 只小型豬服用特定劑量的他克莫司，不考慮小型豬的體重。在如下時間點由頸外靜脈采集血液樣品服藥前，以及服藥后1、1. 5、2、3、4、6、8、 12和24小時。采集4ml血液，與EDTA混勻，并將樣品凍存于_80°C。使用聯機提取LC/MS 分析血液樣品，并給出單位為ng/ml的結果。使用藥動學軟件WinNonl in (Pharsight ；加利福尼亞；美國)處理測得的他克 莫司的全血濃度特性曲線，計算藥動學參數。所有數據都經劑量調整。
具體實施例方式下面的實施例是出于舉例說明本發明的目的，而非意圖限制本發明的范圍。本發明的藥物組合物和劑型例示于實施例1-16中。本發明組合物和劑型的體外 溶解測試結果列于實施例17中。在Beagle狗中進行的體內比較研究的結果(血漿濃度)
列于實施例18中，而在G5Uingen小型豬中進行的體內比較研究的結果(血漿濃度)列 于實施例19中。實施例1 基于羥丙基纖維素的溶脹水膠體(hydrocolloid)基質的改良釋放 polydepot 膠囊物質%mg
他克莫司0. 501. 00
HPMC20. 0040. 00
乳糖200目30. 0060. 00
PEG 600034. 6569. 30
泊洛沙姆18814. 8529. 70
合計100.00200.00將他克莫司于70°C溶解于聚乙二醇6000和泊洛沙姆188 (w/w比為70 30)中。 將溶液噴到流化床Strea-1中的150g乳糖和100g HPMC混合物上。將粒狀產品用0. 7mm 篩網篩分，并填充到硬明膠膠囊(200mg)中。實施例2 基于羥丙基纖維素的溶脹水膠體基質的改良釋放polyd印ot膠囊物質%mg
他克莫司0. 501. 00
HPMC 29103cp20. 0040. 00
乳糖200目30. 0060. 00
甘油單硬脂酸酯49. 5099. 00
合計100.00200.00
將他克莫司于70°C溶解于甘油單硬脂酸酯中。在流化床Strea-I中將溶液噴到 150g乳糖和IOOg HPMC混合物上。將粒狀產品用0.7mm篩網篩分，并填充到硬明膠膠囊 (200mg)中。實施例3 基于羥丙基纖維素的溶脹水膠體基質的改良釋放基質片劑物質％mg 他克莫司0. 501. 00HPMC19. 90 40. 00乳糖200 目29. 85 60. 00PEG 600034. 48 69. 30泊洛沙姆18814.78 29.70硬脂酸鎂0.501.01合計100.00 201.01將他克莫司于70°C溶解于聚乙二醇6000和泊洛沙姆188 (w/w比為70 30)中。 在流化床Strea-I中將溶液噴到250g乳糖上。將得到的粒狀產品用0. 7mm篩網篩分，并與 HPMC和硬脂酸鎂在Turbula混合器中混合0. 5分鐘。將混合物壓制成含Img活性成分的8mm片劑(200mg片劑，復合杯(compound cup) 形)。平均崩解時間20分鐘。硬度45N。實施例4 基于甘油單硬脂酸酯的親脂性基質的改良釋放基質片劑物質％mg他克莫司0.501.00乳糖200 目49.75 100.00甘油單硬脂酸酯49. 25 99. 00硬脂酸鎂0.501.01100. 00 201. 01將他克莫司于70°C溶解于甘油單硬脂酸酯中。在流化床Strea-I中將溶液噴到 250g乳糖上。將粒狀產品用0. 7mm篩網篩分，并與硬脂酸鎂在Turbula混合器中混合0. 5 分鐘。將得到的混合物壓制成含Img活性成分的8mm片劑(200mg片劑，復合杯形)。平均崩解時間20分鐘。硬度45N。實施例5 基于甘油單硬脂酸酯的親脂性基質的改良釋放polyd印ot膠囊物質％mg他克莫司0. 501. 00乳糖200 目49. 75 100. 00甘油單硬脂酸酯 49. 25 99. 00硬脂酸鎂0.501.01100. 00 201. 01將他克莫司于70°C溶解于甘油單硬脂酸酯中。在流化床Strea-I中將溶液噴到 250g乳糖上。將粒狀產品用0.7mm篩網篩分，并填充到硬明膠膠囊(200mg)中。
實施例6 基于GeIucire 44/14的親脂性基質的改良釋放polyd印ot片劑物質％mg他克莫司0. 50 1. 00Aeroper 1 300 49. 75 ιοο.οοGe Iuc ire 44/14 49. 2599.00硬脂酸鎂0.50 1.01100. 00 201. 01將他克莫司于70°C溶解于GeIucire 。在流化床Strea-I中將溶液噴到 250gAeroperl 上。將粒狀產品用O. 7mm篩網篩分，并填充到硬明膠膠囊(200mg)中。將得到的顆粒壓制成含Img活性成分的8mm片劑(片劑重200mg)。片劑成杯形。平均崩解時間25分鐘。硬度43N。實施例7 腸溶衣隨后用如下腸溶衣裹覆實施例1、2、3、5、和6的膠囊和片劑以獲得活性成分在施 用后的延遲釋放。 如下制備裹覆懸浮液將乙酰檸檬酸三乙酯、防沫乳液、和純水在Ultra Turrax 裝置中以9500rpm混合30分鐘。1分鐘后添加滑石。將混合物用300號篩網篩分，并用磁 力攪拌器攪拌。將Eudrag it 用300號篩網篩分，并添加入混合物中，攪拌5分鐘。裹覆過程的加工條件如下入口氣溫40°C，出口氣溫31°C，入口氣流140cbm/小 時，裹覆時間約50分鐘(300g包衣材料)。裹覆了大約400g片劑或200克膠囊。將薄膜裹覆的片劑和膠囊在溶解測試前于30°C硬化(cure)48小時。實施例8 基于甘油單硬脂酸酯的親脂性基質的改良釋放基質片劑物質％mg他克莫司0. 95 2. 00HPMC, Pharmacoat 6066. 75 14. 29乳糖單水合物，乳糖125目6.75 14.29甘油單硬脂酸酯，RylO MD50 30.56 64.67硬脂酸鎂0. 51.06滑石4. 59. 52
乳糖單水合物，PharmatoseDCL14 50. 00 105.8100.00 211.64將他克莫司在80°C以上的溫度溶解于甘油單硬脂酸酯中。在流化床Phast FB100 中使用加料裝置Phast FSl. 7將溶液噴到60g乳糖和60gHPMC上。將粒狀產品在加熱爐中 于50°C硬化4小時。將得到的粒狀產品用0.71mm篩網篩分，并與乳糖在Turbula混合器中 混合3分鐘。將硬脂酸鎂和滑石用300號篩網篩分，并在Turbula混合器中混合3分鐘。將顆 粒與硬脂酸鎂和滑石的混合物(1 9)在Turbula混合器中混合0.5分鐘。將最終的混合物壓制成含2mg活性成分的8mm片劑(210mg片劑，復合杯形)。平均崩解時間2小時。硬度50N。實施例9 具有基于PEG 6000/泊洛沙姆188的核和基于Eudragit L30D55的腸 溶衣的腸溶衣片劑片芯組成 如下制備他克莫司片芯將他克莫司于高于80°C的溫度溶解于PEG6000。添加 泊洛沙姆188，并將溶液加熱至高于80°C的溫度。在流化床Phast FB100中使用加料裝置 Phast FS 1.7將溶液噴到200g乳糖單水合物上。將得到的顆粒用Comill 1397號篩網以 4500rpm進行篩分，并在Turbula混合器中與交聯羧甲纖維素鈉混合3分鐘。將硬脂酸鎂和滑石用300號篩網篩分，并在Turbula混合器中混合3分鐘。將顆 粒與硬脂酸鎂和滑石(1 9)在Turbula混合器中混合0.5分鐘。將得到的混合物壓制成含2mg活性成分的6mm片劑(IOOmg片劑，復合杯形)。平均崩解時間7分鐘。硬度65N。腸溶衣腸溶衣以丙烯酸聚合物Eudragit L30D-55為基礎。Eudragit L30D以水性膠乳懸浮液的形式提供，在裹覆過程中當蒸發掉水后形成水不溶性薄膜。聚合物在低于5. 0的pH
值是不溶的，而在高于6.0的pH值是易溶的。薄膜包衣的組成如下 所施加的薄膜聚合物(Eudragit)的用量是基于每cm2片劑表面上的薄膜聚合物 的mg數來計算的。腸溶衣的厚度是SOym。所施加的薄膜厚度的確認是基于用數字測微計 對藥片高度增量的測量。薄膜裹覆過程是在配備了 Wurster樣插入物的Phast FB100流化 床中進行的。加工條件如下入口氣溫50°C，入口氣流100m3/小時，產品溫度38°C，加料速 率15g/分鐘。裹覆后，正常的薄膜形成需要將包衣藥片在烘箱中于30°C硬化(cure) 48小時。或 者，可以將包衣藥片更加高效地于40°C硬化(cure) 24小時。實施例10 基于HPMC基質的受控釋放PEG 6000/泊洛沙姆188片劑片劑組成 將他克莫司于高于80°C的溫度溶解于PEG 6000。添加泊洛沙姆188，并將溶液加 熱至高于80°C的溫度。在流化床Phast FB100中使用加料裝置Phast FS 1. 7將溶液噴到 200g乳糖單水合物上。將粒狀產品用Comill 1397號篩網以4500rpm篩分，并在Turbula 混合器中與羥丙基甲基纖維素混合3分鐘。將硬脂酸鎂和滑石用300號篩網篩分，并在Turbola混合器中混合3分鐘。將顆 粒與硬脂酸鎂滑石(1 9)在Turbula混合器中混合0. 5分鐘。將混合物壓制成強度為2mg的8mm片劑(165mg片劑，復合杯形)。平均崩解時間2小時34分鐘。硬度50N。實施例11 腸溶衣片劑配制。濕法粒化和腸溶衣片片劑組成 片劑配制是以高剪切混合器Pellmix 1/8中的濕法粒化為基礎的。將16g微粉化 的他克莫司與640g乳糖(125目)和80g月桂基硫酸鈉在高剪切混合器中混合。用泵將粘 合劑Kolllidon VA64的15%水溶液抽到混合物中，葉輪速度500rpm，加料速率20g/分鐘， 隨后以相同速度捏和3分鐘。將顆粒在盤式干燥器中干燥，并用0. 7mm篩網篩分。將顆粒與240g Avicel PH200混合3分鐘，并在添加4g硬脂酸鎂后再混合0. 5分 鐘。將混合物在單次沖壓壓片機Diaf TM20上壓制成片劑。藥片直徑6mm。藥片形狀圓形，復合杯。隨后，如實施例9中所述給藥品裹覆丙烯酸型腸溶衣。所施加的薄膜聚合物(Eudragit)的用量應當基于每cm2片劑表面上的薄膜聚合 物的mg數來計算。腸溶衣的厚度應當是50-80 μ m。所施加的薄膜厚度的確認是基于用數 字測微計對藥片高度增量的測量。薄膜裹覆過程是在配備了 Wurster插入物的Stre-I流 化床中進行的，加工條件如下 裹覆后，正常的薄膜形成需要將包衣藥片在烘箱中于30°C硬化(cure) 48小時。或 者，可以將包衣藥片更加高效地于40°C硬化(cure) 24小時。實施例12 基于侵蝕性HPMC基質的受控釋放片劑配制。添加HPMC作為顆粒外相 的一部分。濕法粒化。片劑組成 片劑配制是以高剪切混合器Pellmix 1/8中的濕法粒化為基礎的。將16g微粉化 的他克莫司與640g乳糖(125目)和80g月桂基硫酸鈉在高剪切混合器中混合。用泵將粘 合劑Kolllidon VA64的15%水溶液抽到混合物中，葉輪速度500rpm，加料速率20g/分鐘， 隨后以相同葉輪速度捏和3分鐘。將顆粒在盤式干燥器中干燥，并用0. 7mm篩網篩分。將顆粒與240g Avicel PH 200 和 480g 羥丙基甲基纖維素 MetoloseSH 90100cP 混合3分鐘，并在添加8g硬脂酸鎂后再混合0. 5分鐘。將混合物在單次沖壓壓片機DiafTM20上壓制成片劑。藥片直徑7mm。藥片形狀圓形，復合杯。實施例13 基于侵蝕性HPMC基質的受控釋放片劑配制。添加HPMC作為顆粒內相 的一部分。濕法粒化。片劑組成 片劑配制是以高剪切混合器Pellmix 1/8中的濕法粒化為基礎的。將16g微粉化 的他克莫司與640g乳糖(125目)、80g月桂基硫酸鈉、和640g羥丙基甲基纖維素Metolose SH9015. OOOcP ？在高剪切混合器中混合。用泵將純水抽到混合物中，葉輪速度500rpm，力口 料速率20g/分鐘，隨后捏和3分鐘。將顆粒在盤式干燥器中干燥，并用0. 7mm篩網篩分。將顆粒與480g Avicel PH200混合3分鐘，并在添加16g硬脂酸鎂后再混合0. 5 分鐘。將混合物在單次沖壓壓片機Diaf TM20上壓制成片劑。藥片直徑8mm。藥片形狀圓形，復合杯。實施例14 基于侵蝕性HPMC基質的受控釋放片劑配制。添加HPMC作為顆粒內相 的一部分。熔融粒化。片劑組成 片劑配制是以高剪切混合器Pellmix 1/8中的熔融粒化為基礎的。將16g微粉化 的他克莫司與640g乳糖(125目)、120g聚乙二醇6000、48g泊洛沙姆188、和640g羥丙基 甲基纖維素SH 9015. OOOcP在高剪切混合器中混合。將混合器輥筒的夾套加熱至80°C，并 在葉輪速度IOOOrpm下加熱混合物直至PEG和泊洛沙姆的熔點。熔化后，以800rpm繼續捏 和4分鐘。將顆粒用0. 7mm篩網篩分，并在盤上冷卻。將顆粒與480g Avicel PH200混合 3分鐘，并在添加16g硬脂酸鎂后再混合0.5分鐘。將混合物在單次沖壓壓片機Diaf TM20 上壓制成片劑。藥片直徑8mm。藥片形狀圓形，復合杯。實施例15 基于侵蝕性Kollidon SR基質的受控釋放片劑配制。添加Kollidon SR作為顆粒外相的一部分。片劑組成 片劑配制是以高剪切混合器Pellmix 1/8中的濕法粒化為基礎的。將16g微粉化 的他克莫司與640g乳糖(125目)和80g月桂基硫酸鈉在高剪切混合器中混合。用泵將粘 合劑Kolllidon VA 64(Kollidon SR是聚乙酸乙烯酯與聚乙烯吡咯烷酮的80 20混合 物)的15%水溶液抽到混合物中，葉輪速度500rpm，加料速率20g/分鐘，隨后捏和3分鐘。 將顆粒在盤式干燥器中干燥，并用0. 7mm篩網篩分。將顆粒與400g乳糖DC Lac 14和480g Kollindon SR混合3分鐘，并在添加8g 硬脂酸鎂后再混合0.5分鐘。將混合物在單次沖壓壓片機Diaf TM20上壓制成片劑。藥片直徑8mm。藥片形狀圓形，復合杯。實施例16 腸溶衣片劑配制(熔融粒化和腸溶衣片劑)片劑組成 片劑配制是以高剪切混合器Pellmix 1/8中的熔融粒化為基礎的。將16g微粉化 的他克莫司與640g乳糖(125目)、120g聚乙二醇6000、和48g泊洛沙姆188在高剪切混合 器中混合。將混合器輥筒的夾套加熱至80°C，并在葉輪旋轉速度lOOOr pm下加熱混合物直 至PEG和泊洛沙姆的熔點。熔化后，以800r pm繼續捏和4分鐘。將顆粒用0.7mm篩網篩 分，并在盤上冷卻。將顆粒與480g Avicel PH 200混合3分鐘，并在添加16g硬脂酸鎂后 再混合0. 5分鐘。將混合物在單次沖壓壓片機Diaf TM20上壓制成片劑。藥片直徑7mm。 藥片形狀圓形，復合杯。依照實施例11中所述流程將藥片裹覆上腸溶衣。實施例17 體外溶解數據使用兩種不同的溶解介質/測試法對依照上述實施例的組合物和劑型進行體外 溶解測試。A
使用溶解介質/測試法900ml水性介質，含0. 005% HPC(羥丙基纖維素)，調至 PH4. 5(美國藥典攪拌槳法；旋轉速度50rpm)，發現如下溶解特性 實施例9的片芯的溶解特性，在如下溶解介質中900ml水性介質，含0.005% HPC(羥丙基纖維素)，調至pH4. 5。美國藥典攪拌槳法。旋轉速度50rpm 實施例9的腸溶衣片劑的溶解特性，在依照美國藥典方法A，延遲釋放相關條目的 溶解介質中的溶解特性。美國藥典攪拌槳法。旋轉速度50rpm: 實施例18 體內數據(血漿濃度；Beagle狗)A.制備了如下他克莫司配劑 將他克莫司于80°C溶解于甘油單硬脂酸酯中。在流化床Strea-1中將溶液以37g/ 分鐘的加料速率噴到100g乳糖和100g羥丙基甲基纖維素Pharmacoat 606的混合物上。將 得到的粒狀產品用0. 7mm篩網篩分，并填充到硬明膠膠囊中(112mg)。配劑的體外溶解測試(溶解介質900ml水性介質，調至pH4. 5，含0. 005% HPC ；美 國藥典攪拌槳法；旋轉速度50rpm)給出如下結果 如上文在方法中所述，在Beagle狗中進行0. 5mg這種配劑的體內研究，相對于 PrOgraf 4xlmg(批號 1C 56050)，結果如下施用了如下配劑后編號F1183的狗中的血液濃度(ng/ml) 基于AUC的相對生物利用度(本發明/Prograf) 151 %。B.制備了如下他克莫司配劑 將他克莫司于80°C溶解于甘油單硬脂酸酯中。在流化床Strea-1中將溶液以 38g/分鐘的加料速率噴到i00gAerc)perl 300(正硅酸鋁鎂)和ioog羥丙基甲基纖維 素Pharmacoat 606的混合物上。將粒狀產品用0. 7mm篩網篩分，并填充到硬明膠膠囊中 (114mg)。 如上文在方法中所述，在Beagle狗中進行0. 5mg這種配劑的體內研究，相對于
Prograf 4xlmg(批號 1C 56050)，結果如下 施用了如下配劑后編號F1184狗中的血液濃度(ng/ml) 基于AUC的相對生物利用度(本發明/Prograf) 130%0實施例19 體內數據(血漿濃度；G6ttingen小型豬)制備了如下他克莫司配劑 將他克莫司于80°C溶解于甘油單硬脂酸酯中。在流化床Strea-1中將溶液以43g/ 分鐘的加料速率噴到100g乳糖和100g羥丙基甲基纖維素Pharmacoat 606的混合物上。將 粒狀產品用0. 7mm篩網篩分，并與40% Avicel PH200在Turbula混合器中混合3分鐘，隨 后與硬脂酸鎂混合0. 5分鐘。在單次沖壓壓片機Diaf TM20上壓制190mg的片劑。藥 片直徑8mm。藥片形狀圓形，復合杯。藥片硬度42N。崩解時間>55分鐘。配劑的體外溶解測試(溶解介質900ml水性介質，調至pH4. 5，含0. 005% HPC ；美 國藥典攪拌槳法；旋轉速度50rpm)給出如下結果 如上文在方法中所述，在雌性G6ttingen小型豬中進行lmg(測定法o.9img)這 種配劑的體內研究，相對于Prograf lrng(批號1C5605D)，結果如下施用了如下配劑后編號108003的豬中的血液濃度(ng/ml)
基于AUC的相對生物利用度(本發明/Prograf) 177%0
權利要求
一種固態藥物組合物，包含他克莫司在親水性或水可混溶性的包含聚乙二醇的媒介物中的固態分散體或固溶體以及一種或多種釋放改良劑，其中在依照美國藥典攪拌槳法在調至pH4.5并含0.005％羥丙基纖維素的水性溶解介質中進行體外溶解測試時，在8小時內釋放的他克莫司成分少于50w/w％。
2.依照權利要求1的組合物，其中在15小時內釋放的活性藥物成分小于50w/w%。
3.依照權利要求1的組合物，其中在8小時內釋放的活性藥物成分少于40w/w%。
4.依照權利要求3的組合物，其中在15小時內釋放的活性藥物成分少于40w/w%。
5.依照權利要求1的組合物，其設計成在口服施用時基本上消除胃腸道中的CYP3A4代謝。
6.依照權利要求5的組合物，其中該組合物裹覆有腸溶衣。
7.依照權利要求1的組合物，其中聚乙二醇的平均分子量至少是1500。
8.依照權利要求1的組合物，包含兩種或多種親水性或水可混溶性媒介物的混合物。
9.依照權利要求1的組合物，其中混合物包含聚乙二醇和泊洛沙姆，比例為1 3和 10 1之間。
10.依照權利要求9的組合物，其中混合物包含聚乙二醇和泊洛沙姆，比例為1 1和 5 1之間。
11.依照權利要求10的組合物，其中混合物包含聚乙二醇和泊洛沙姆，比例為3 2和 4 1之間。
12.依照權利要求11的組合物，其中混合物包含聚乙二醇和泊洛沙姆，比例為2 1和 3 1之間。
13.依照權利要求12的組合物，其中混合物包含聚乙二醇和泊洛沙姆，比例為7 3。
14.依照權利要求1的組合物，其中泊洛沙姆是泊洛沙姆188。
15.依照權利要求1的組合物，其中聚乙二醇的平均分子量是約6000。
16.依照權利要求1的組合物，還包含一種或多種選自下組的釋放改良劑水可混溶性 聚合物、水不溶性聚合物、油和油性物質。
17.依照權利要求16的組合物，其中水不溶性聚合物選自下組乙基纖維素、醋酸纖維 素、硝酸纖維素、及其混合物。
18.依照權利要求17的組合物，其中油或油性物質是親水性的，且選自下組聚醚型二 醇，諸如聚丙二醇；聚氧乙烯；聚氧丙烯；泊洛沙姆；聚甘醇化甘油酯，諸如Gelucire 丨及 其混合物。
19.依照權利要求18的組合物，其中Gelucife 選自下組 Gelucire 50/13 、 Gelucire 44/14 、 Gelucire 50/10 、Gelucire 62/05、及其混合物。
20.依照權利要求16的組合物，其中油或油性物質是疏水性的，且選自下組直鏈飽和 碳氫化合物、山梨聚糖酯、石蠟；脂肪和油，諸如可可脂、牛脂、豬脂、聚醚型二醇酯；高級脂 肪酸，諸如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸；高級醇，諸如鯨蠟醇、硬脂醇；低熔點蠟，諸如甘油單 硬脂酸酯、甘油單油酸酯、氫化脂、肉豆蔻醇、硬脂醇、取代和/或未取代的甘油單酯、取代 和/或未取代的甘油二酯、取代和/或未取代的甘油三酯、黃蜂蠟、白蜂蠟、巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟、野漆樹蠟、乙酰化甘油單酯；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物；及其混合物。
21.依照權利要求16的組合物，其中油或油性疏水性物質的熔點至少是約20°C。
22.依照權利要求16的組合物，其中水可混溶性聚合物是選自下組的纖維素衍生物 羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、泊洛沙 姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚￡ -己內酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共 聚物PVP-PVA、聚甲基丙烯酸聚合物、聚乙烯醇、聚環氧乙烷、及其混合物。
23.依照權利要求22的組合物，其中聚甲基丙烯酸聚合物選自下組 Eudragit RS、Eudragit RL、Eudragit NE、和Eudragit E。
24.依照權利要求6的組合物，其使用在水中具有pH依賴性溶解性的水可混溶性聚合 物作為腸溶衣。
25.依照權利要求24的組合物，其中水可混溶性聚合物選自下組聚丙烯酰胺；鄰苯 二甲酸酯衍生物，諸如碳水化合物的酸性鄰苯二甲酸酯，包括醋酸鄰苯二甲酸直鏈淀粉、醋 酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸對苯二甲酸纖維素、醋酸間苯二甲酸纖維素、其它纖維素酯鄰苯 二甲酸酯、纖維素醚鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維 素、鄰苯二甲酸羥丙基乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維 素、醋酸鄰苯二甲酸甲基纖維素、聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲 酸氫酯、醋酸鄰苯二甲酸纖維素鈉、淀粉酸性鄰苯二甲酸酯；其它化合物的鄰苯二甲酸酯， 包括聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯；其它纖維素衍生物，包括醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維 素、羧甲基纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素；藻酸鹽；卡波姆；聚丙烯酸衍生物，諸如丙烯酸和 丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯、聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物 (例如Eudragit L和Eudragit S)；苯乙烯-馬來酸二丁基鄰苯二甲酸酯共聚物、苯 乙烯-馬來酸聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯和馬來酸共聚物；蟲膠、甘醇酸 淀粉；polacrylin ；乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物；及其混合物。
26.依照權利要求1的組合物，還包含一種或多種制藥學可接受賦形劑。
27.依照權利要求26的藥物組合物，其中制藥學可接受賦形劑選自下組填充劑、稀釋 劑、崩解劑、粘合劑、和潤滑劑。
28.依照權利要求26的藥物組合物，其為顆粒形式，例如粉末形式。
29.依照權利要求26的藥物組合物，其中所述顆粒的幾何加權平均直徑dgw是約 10 u m- ^ 2000 u m。
30.依照權利要求26的藥物組合物，其中顆粒的幾何加權平均直徑c^是約20u m-約 2000 iim。
31.依照權利要求26的藥物組合物，其中顆粒的幾何加權平均直徑c^是約50u m-約 300 iim。
32.包含依照權利要求26的藥物組合物的劑型，其為固態口服劑型。
33.依照權利要求32的劑型，其為單位劑型。
34.依照權利要求32的劑型，還包含選自下組的制藥學可接受添加劑矯味劑、著色 齊U、掩味劑、PH調節劑、緩沖劑、防腐劑、穩定劑、抗氧化劑、潤濕劑、濕度調節劑、表面活性 劑、懸浮劑、和吸收增強劑。
35.依照權利要求32的劑型，其中至少一種制藥學可接受賦形劑選自下組硅酸或其衍生物或鹽，包括硅酸鹽、二氧化硅及其聚合物；硅鋁酸鎂和/或正硅鋁酸鎂、膨潤土、高嶺 土、三硅酸鎂、蒙脫石、和/或皂石。
36.依照權利要求32的劑型，其中至少一種制藥學可接受賦形劑是硅酸或其衍生物或鹽. o
37.依照權利要求32的劑型，其中至少一種制藥學可接受賦形劑是二氧化硅或其聚合物。
38.依照權利要求37的劑型，其中二氧化硅產品具有與Aeroperl 300相當的特性。
39.依照權利要求1的口服藥物組合物用于提高他克莫司的口服生物利用度的用途。
40.依照權利要求1的固態組合物用于制備口服劑型，優選片劑、膠囊或囊劑的用途。
41.依照權利要求1的固態組合物用于制備顆粒、小丸、微球、或納米顆粒的用途。
42.依照權利要求1的固態組合物用于制備受控或改良釋放固態劑型的用途。
43.依照權利要求1的固態組合物用于制備延遲釋放固態劑型的用途。
44.依照權利要求1的固態組合物用于制備局部劑型的用途。
45.用于制備依照權利要求1的組合物的方法，所述方法包括如下步驟將他克莫司或 其類似物溶解和/或分散于親水性媒介物中以獲得環境溫度時的固溶體或固態分散體。
全文摘要
含有他克莫司的改良釋放組合物在依照美國藥典攪拌槳法以0.1N HCl作為溶解介質進行的體外溶解測試中，在0.5小時內釋放的活性成分少于20w/w％，且通過有效降低或甚至消除CYP3A4代謝的作用而提高了生物利用度。改良組合物可以用腸溶衣裹覆；和/或可以包含他克莫司在親水性或水可混溶性媒介物中的固態分散體或固溶體以及一種或多種釋放改良劑；和/或可以包含他克莫司在兩親性或疏水性媒介物中的固態分散體或固溶體以及可選的一種或多種釋放改良劑。
文檔編號A61K9/20GK101869561SQ201010194179
公開日2010年10月27日 申請日期2004年8月30日 優先權日2003年8月29日
發明者P·赫爾姆, T·諾靈 申請人:生命周期藥物公司