專利名稱：巖白菜素的b晶型固體物質及其制備方法與用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及的巖白菜素的化合物的晶B型，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
巖白菜素，英文命名為Bergeninum，結構式如下 在中國專利CN1615846 (公開號)中記載了李杰發明的“含有巖白菜素的軟膠囊劑 及其制備方法” [1]，其中涉及了巖白菜素軟膠囊劑制法。在中國專利CN1615858(公開號)中記載了貴陽高新瑞得科技開發有限公司發明 的“復方巖白菜素滴丸及其制法” [2]，其中涉及對巖白菜素與其他成分組成的復方滴丸的制 法。在中國專利CN1634049(公開號)中記載了云南省藥物研究所發明的“巖白菜素口 含片及其制備工藝” [3]，其中涉及一種巖白菜素新劑型的藥物及制法。在中國專利CN1660078(公開號)中記載了王紅喜、易薇發明的“巖白菜素及復方 巖白菜素的口腔崩解片及其制備工藝” M，其中涉及巖白菜素與復方巖白菜素的口腔崩解 片及其制法。在中國專利CN1511523(公開號)中記載了張紅發明的“巖白菜素治療慢性前列腺 炎及抗增生性疾病中的新用途” [5]，其中涉及了巖白菜素在治療慢性前列腺炎及抗增生性 疾病中的新用途。在中國專利CN1733766(公開號)中記載了四川滇虹醫藥開發有限公司發明的“具 有鎮咳祛痰活性的巖白菜素類化合物及其藥物組合物” [6]，其中涉及了從其他科屬植物中 提取的巖白菜素在療效和生物利用度方面比虎耳草科植物巖白菜提取的活性單體化合物 巖白菜素更有優勢。在中國專利CN1762348(公開號)中記載了孫民富發明的“巖白菜素滴丸的處方及 其制作方法” [7]，其中涉及了巖白菜素滴丸制劑的處方及其制法。在中國專利CN1799544(公開號)中記載了云南白藥集團股份有限公司發明的“復 方巖白菜素滴丸及制備方法” [8]，其中涉及了利用復方巖白菜素研制的一種新劑型及其制 法。
4
在中國專利CN1864679(公開號)中記載了馬晶發明的“一種復方巖白菜素分散片 及其制備方法” [9]，其中涉及復方巖白菜素分散片的制法。從文獻檢索到一篇發表在晶體學E卷雜志2002年第58卷第609頁關于 “《Bergenin monohydrate, a constituent of Hurmiria balsamifera，at 120K》，，文章[10]， 記載了巖白菜素的一水合物的單晶結構。《中國藥典》2005版，二部收載的巖白菜素原料和制劑，用于治療哮喘等疾病，確定 了該化合物的藥物作用[11]。在中國藥學雜志2009年1月第44卷第2期第92頁發表的“巖白菜素理化性質的 研究”的論文中給出了巖白菜素晶A型的PXRD、DSC、TGA等分析數據結果[12]。經國內外專利與文獻檢索，未發現有關巖白菜素的其它晶型專利或文獻報道。
發明內容
本發明發現了與上述專利或文獻研究報道內容不同的巖白菜素新的晶型固體物 質狀態和制備方法，發現了巖白菜素新的晶型固體物質經口服給藥吸收后在血液中晶型物 質和血藥濃度變化特征。本發明的研究從巖白菜素的晶型固體物質存在狀態研究入手，通過晶型篩選技 術、晶型生物活性評價技術，在藥物的有效成分原料層面上尋找、發現晶型固體物質存在種 類與狀態特征，將晶型物質與藥效學研究相結合，為尋找、發現、開發具有最佳臨床療效的 巖白菜素的優勢藥用晶型固體物質提供基礎科學數據。本發明涉及發現了巖白菜素新的晶型固體物質存在形式；發明了生產巖白菜素兩 種新晶型固體物質的制備方法；涉及采用這些新晶型物質作為藥物活性成分制備開發藥物 組合物并在防治疾病中發揮最佳的臨床作用。具體而言，本發明的發明人發現了巖白菜素存在B與C兩種不同的晶型，并發現了 它們的制備方法。本發明人還發現巖白菜素的兩種晶型在生物體內的吸收存在顯著差異， 其中C晶型吸收率大于B晶型。例如，C晶型的吸收率可比B晶型高2倍以上。它們在藥 物治療作用中由于血藥濃度的不同而產生生物活性作用的差異。本發明的一個實施方案提供了巖白菜素B晶型、C晶型、或不同比例的B晶型和C 晶型的混合物。本發明的一個實施方案提供了巖白菜素B晶型、C晶型、或不同比例的B晶型和C 晶型混合物固體樣品的制備方法。本發明的一個實施方案提供了含有巖白菜素B晶型純品、C晶型純品、或不同比例 的B晶型和C晶型混合物的藥物組合物。該藥物組合物還可以包含一種或更多種藥學上可 接受載體。不具體限定藥學上可接受載體的種類，只要它們適于藥用并不會顯著地影響本 發明巖白菜素晶型的藥效即可。本發明的一個實施方案涉及包含巖白菜素晶型固體物質的劑型。不具體限制劑型 的種類，可以為片齊 、膠囊、丸齊 、針齊 、緩釋制劑、控釋制劑等不同的藥物制劑形式。本發明的一個實施方案提供含有巖白菜素B晶型、C晶型、B晶型+C晶型混合物的 固體晶型物質在治療過程中對藥物吸收的差異影響。本發明的一個實施方案涉及巖白菜素的B晶型、C晶型、或不同比例的B晶型+C晶型混合物在制備用于治療慢性前列腺炎、抗增生性疾病、鎮咳祛痰和/或哮喘疾病的藥物 中的用途。根據本發明的一個實施方案的巖白菜素晶B型固體物質的形態特征通過本發明的一個實施方案獲得的巖白菜素晶B型固體物質，其樣品的化學純 度與晶型純度均大于90%，當使用粉末X射線衍射分析采用CuKa輻射實驗條件時，衍射 峰位置2-Theta值(° )或d值(A);和衍射峰相對強度峰高值(Heights )或峰面積值 (Area% )具有如下特征峰值(見表1，圖1)。表1給出巖白菜素晶B型樣品的粉末X射線 衍射峰值表，附圖1給出巖白菜素晶B型樣品的粉末X射線衍射圖譜。表1巖白菜素晶B型樣品的粉末X射線衍射峰值 對于本發明的一個實施方案獲得的巖白菜素晶B型固體物質，在使用紅外光譜的 KBr 壓片分析時在 3423、3389、3256、2987、2958、2942、2895、2853、2725、1704、1665、1613、 1527、1512、1463、1372、1348、1336、1294、1267、1235、1218、1205、1180、1139、1127、1092、 1071、1044、1026、1013、991、964、906、862、817、789、765、723、680、649、623、594、550、540、 52U495,46U440,42Icm-1 處有吸收峰存在，其中 3423、3256、2987、2958、2895、2853、1665、 1336、1267、1218、1205、1139、1026、1013、680、52101^ 峰為呈現巖白菜素的晶 B 型固體樣品 的特征吸收峰位置。附圖2給出巖白菜素晶B型樣品的紅外吸收光圖譜。根據本發明的一個實施方案獲得的巖白菜素晶B型固體物質，當使用熔點儀進行 樣品分析時的熔點值約在225 227°C。對于巖白菜素的晶B型固體物質，當使用DSC分析時，DSC圖譜中含有兩個吸熱峰 和一個放熱峰，其吸熱峰轉變值約在140°C與228°C左右、放熱峰值則約在172°C左右。附圖 3給出巖白菜素晶B型樣品的DSC圖譜。根據本發明一個實施方案的巖白菜素晶B型樣品的制備方法將巖白菜素樣品在15°C 80°C溫度下完全溶解在選自DMF、二氧六環、正丁醇、異丙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、氯仿或吡啶的一種溶劑或更多種溶劑的混合物中， 然后在環境溫度4°C 80°C、環境濕度10% 75%、常壓或真空實驗條件下的重結晶獲得 巖白菜素的晶B型固體物質。用于制備晶型巖白菜素樣品的單一有機溶劑共有9種、每種有機溶劑沸點值不 同、對巖白菜素樣品溶解度不同，本領域的普通技術人員在使用不同溶劑條件下，可以選擇 不同的實驗環境溫度、濕度、時間。這些變量值均可存在一定差異性和變化區間范圍，這些 變量值對于本領域的普通技術人員是很容易確定的。巖白菜素的晶型成分、給藥劑量及藥物制劑組合物特征本發明提供了使用了巖白菜素的新晶型固體物質作為藥物活性成分制備開發的 各種藥物組合物，含有巖白菜素的晶B型成分作為藥物活性成分、或含有巖白菜素的晶C型 成分作為藥物活性成分、或含有巖白菜素混和晶型固體物質成分作為藥物的活性成分而制 備開發出的藥物組合物。本發明提供了使用了含有巖白菜素晶型固體物質作為藥物活性成分制備開發出 的組合藥物劑量，含有巖白菜素的晶B型成分作為藥物活性成分、或含有如巖白菜素的晶C 型成分作為藥物活性成分、或含有巖白菜素混和晶型固體物質成分作為藥物的活性成分其 每日用藥劑量在50 IOOOmg范圍內。本發明涉及使用了含有巖白菜素晶型固體物質作為藥物活性成分而制備開發出 的各種藥物制劑，以巖白菜素的晶B型成分作為藥物活性成分、或以巖白菜素的晶C型成分 作為藥物活性成分、或以巖白菜素混和晶型固體物質成分作為藥物的活性成分、并使用了 含有一種或多種藥用賦形劑與巖白菜素晶型成分共同組合通過不同制劑工藝制備開發出 供臨床使用的片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋或控釋藥物制劑類型。本發明再一方面還涉及以巖白菜素新晶型作為活性成份的藥物組合物。該藥物組 合物可根據本領域公知的方法制備。可通過將巖白菜素新晶型與一種或多種藥學上可接受 的固體或液體賦形劑和/或輔劑結合，制成適于人或動物使用的任何劑型。巖白菜素新晶 型在其藥物組合物中的含量通常為0. 1-95重量％。巖白菜素新晶型或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸 道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮 膚、陰道、直腸等。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包 括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括0/V型、w/o型和復乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、 粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶 片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、 顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟 膏劑、凝膠劑、糊劑等。巖白菜素新晶型可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各 種微粒給藥系統。為了將巖白菜素新晶型制成片劑，可以廣泛使用本領域公知的各種賦形劑，包括 稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、 乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；濕潤劑可以是水、乙醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯 膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、 卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖 維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧 乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬 脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙 層片和多層片。為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分巖白菜素新晶型與稀釋劑、助流劑 混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分巖白菜素新晶型先與稀釋劑、 黏合劑、崩解劑制成顆粒或微丸，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制備巖白菜素新晶型片劑 的各稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備巖白菜素新晶型的膠囊齊U。為將巖白菜素新晶型制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合 物作溶劑并加入適量本領域常用的增溶劑、助溶劑、PH調劑劑、滲透壓調節劑。增溶劑或助 溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β-環糊精等；PH調劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽 酸、氫氧化鈉等；滲透壓調節劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍 干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加 劑。為達到用藥目的，增強治療效果，本發明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給 藥方法給藥。本發明涉及的巖白菜素晶型藥物組合物在有效成分的給藥劑量上存在有許多因 素影響，例如用于預防和治療的用途不同而造成每日用藥劑量的不同；患病性質與患病 嚴重程度不同而造成每日用藥劑量的不同；患者性別、年齡、體表面積的不同，給藥途徑、給 藥次數、治療目的不同而造成每日用藥劑量的不同；此外，晶型樣品間存在的吸收和血藥濃 度不同等，亦造成本發明在使用晶型巖白菜素成分的每日合適劑量范圍為0.01 150mg/ kg體重，優選為1 100mg/kg體重。使用時應根據實際的預防與治療不同情況需求制定不 同的晶B或C型巖白菜素有效成分總劑量方案，并可分為多次或一次給藥方式完成。巖白菜素新晶型或組合物可單獨服用，或與其他治療藥物或對癥藥物合并使用。 當巖白菜素新晶型與其它治療藥物存在協同作用時，應根據實際情況調整它的劑量。巖白菜素晶型固體物質經口服給藥后的吸收與血藥濃度特征本發明提供了使用了含有的巖白菜素晶B型固體物質經口服給藥后的吸收與血 藥濃度，使用巖白菜素晶B型成分與市售晶A型成分通過生物學實驗比較后確定了晶B型 固體物質在生物體內具有顯著的吸收和血藥濃度優勢，經口服巖白菜素藥物在2小時可達 最大血藥濃度、且晶B型最大血藥濃度大于市售的晶A型，表明了晶B型更適合固體經胃 腸道給藥易于吸收分布、巖白菜素新晶B型固體物質改變了原有固體藥物有效成分在生物 體內的吸收速度、增強了生物體內血藥濃度而達到提高藥物在臨床疾病治療中優勢防治作 用。本發明還提供了使用巖白菜素晶C型固體物質經口服給藥后的吸收與血藥濃度，當使用巖白菜素晶C型成分與市售晶A型成分通過生物學實驗比較后確定了晶C型固體物 質在生物體內具有顯著的吸收和血藥濃度優勢，經口服巖白菜素晶C型固體物質在1小時 可達最大血藥濃度、且晶C型最大血藥濃度為晶A型3倍即表明了晶C型更適合固體經胃 腸道給藥易于吸收分布、巖白菜素新晶C型固體物質改變了原有固體藥物有效成分在生物 體內的吸收速度、增強了生物體內血藥濃度而達到提高藥物在臨床疾病治療中優勢防治作 用。比較大鼠口服巖白菜素晶B型、晶C型與市售晶A型后的生物學試驗數據表明，在 生物體內吸收的巖白菜素血藥濃度為晶(型>晶B型>晶A型，其中晶C型的最大血藥濃度 是晶A型的3倍；藥物在生物體內的吸收速率也是晶C型明顯優于晶B型和晶A型。研究 結果提示巖白菜素晶C型為一種生物學優勢藥用晶型固體物質，它可提高藥物在生物體內 的吸收速度、增強了生物體內血藥濃度而達到提高藥物在臨床疾病治療中優勢防治作用。 附圖7給出巖白菜素三種晶型經口服給藥后在大鼠血藥濃度曲線圖，附圖8給出巖白菜素 三種晶型經口服給藥后在大鼠體內血藥濃度擬合曲線圖。
圖1巖白菜素晶B型樣品的粉末X射線衍射圖譜。圖2巖白菜素晶B型樣品的紅外吸收光譜圖。圖3巖白菜素晶B型樣品的DSC圖譜。圖4巖白菜素晶C型樣品的粉末X射線衍射圖譜。圖5巖白菜素晶C型樣品的紅外吸收光譜圖。圖6巖白菜素晶C型樣品的DSC圖譜。圖7巖白菜素三種晶型經口服給藥后在大鼠血藥濃度曲線圖。圖8巖白菜素三種晶型經口服給藥后在大鼠體內血藥濃度擬合曲線圖。
具體實施例方式為更好的說明本發明的技術方案，給出以下說明性實施例，但本發明并不僅限于 此。制備例巖白菜素晶C型樣品的制備取巖白菜素樣品5g，用無水乙醇在20°C常溫狀態下將巖白菜素樣品完全溶解，加 熱到溫度為40°C，在真空條件下，將溶劑快速蒸出，而制備而獲得的巖白菜素晶型固體物質 4. 20g。HPLC 純度 98. 9%，回收率 84%。通過本發明的一個實施方案獲得的巖白菜素晶C型固體物質，其樣品的化學純 度與晶型純度均大于90%，當使用粉末X射線衍射分析采用CuKa輻射實驗條件時，衍射 峰位置2-Theta值(° )或d值(A);和衍射峰相對強度峰高值(Heights )或峰面積值 (Area% )具有如下特征峰值(見圖4)。對于本發明的一個實施方案獲得的巖白菜素晶C型固體物質，在使用紅外光譜進 行分析時在 3464、3387、2978、2940、2892、2847、2724、1705、1685、1665、1612、1527、1511、 1462、1372、1347、1318、1295、1237、1208、1180、1126、1093、1073、1043、1019、992、963、907、 864、843、817、789、766、723、672、649、625、593、550、540、518、495、461、441、423011-1 處有吸收峰存在，其中 3464、2978、2892、2847、1685、1665、1318、1208、1019、843、672、51801^ 峰為
巖白菜素晶型固體物質呈現晶C型特征的吸收峰位置。根據本發明的一個實施方案獲得的巖白菜素晶C型固體物質，當使用熔點儀進行 樣品分析時的熔點值約在224 226°C。對于巖白菜素的晶C型固體物質，其DSC圖譜中含有三個吸熱峰，轉變值分別在 123°C、215°C與226°C左右。附圖6給出巖白菜素晶B型樣品的DSC圖譜。巖白菜素晶B型樣品的制備實施例1巖白菜素晶B型樣品的制備方法1取巖白菜素樣品5g，用四氫呋喃溶劑在20°C常溫狀態下將巖白菜素樣品完全溶 解，加熱到溫度為40°C，在真空條件下，將溶劑快速蒸出，而制備而獲得的巖白菜素晶型固 體物質4. 40g。HPLC純度98. 7%，回收率88%。通過本發明的一個實施方案獲得的巖白菜素晶B型固體物質，其樣品的化學純 度與晶型純度均大于90%，當使用粉末X射線衍射分析采用CuKa輻射實驗條件時，衍射 峰位置2-Theta值(° )或d值(A);和衍射峰相對強度峰高值(Heights )或峰面積值 (Area% )具有如下特征峰值(見表1和圖1)。對于本發明的一個實施方案獲得的巖白菜素晶B型固體物質，在使用紅外光譜的 KBr 壓片分析時在 3423、3389、3256、2987、2958、2942、2895、2853、2725、1704、1665、1613、 1527、1512、1463、1372、1348、1336、1294、1267、1235、1218、1205、1180、1139、1127、1092、 1071、1044、1026、1013、991、964、906、862、817、789、765、723、680、649、623、594、550、540、 52U495,46U440,42Icm-1 處有吸收峰存在，其中 3423、3256、2987、2958、2895、2853、1665、 1336、1267、1218、1205、1139、1026、1013、680、52101^ 峰為呈現巖白菜素的晶 B 型固體樣品 的特征吸收峰位置。附圖2給出巖白菜素晶B型樣品的紅外吸收光圖譜。根據本發明的一個實施方案獲得的巖白菜素晶B型固體物質，當使用熔點儀進行 樣品分析時的熔點值約在225 227°C。對于巖白菜素的晶B型固體物質，當使用DSC分析時，DSC圖譜中含有兩個吸熱峰 和一個放熱峰，其吸熱峰轉變值約在140°C與228°C左右、放熱峰值則約在172°C左右。附圖 3給出巖白菜素晶B型樣品的DSC圖譜。實施例2到9巖白菜素晶B型樣品的制備方法2到9參照實施例1制備方法，采用DMF、二氧六環、正丁醇、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙 酯、氯仿或吡啶作溶劑，得到巖白菜素固體。實驗結果見下表2。對所得晶體進行粉末X射 線衍射、IR、熔點測定和DSC分析，表明所得晶體晶型為巖白菜素晶B型。表2巖白菜素晶B型樣品的制備結果1
3二氧六環4. 3098. 1864正丁醇4. 2599. 1855異丙醇4. 2098. 8846二氯甲烷4. 3598. 7877乙酸乙酯4. 3598. 6878氯仿4. 3098. 5869吡啶4. 2598. 185實施例10巖白菜素晶B型樣品的制備方法10取巖白菜素樣品5g，在室溫下，將巖白菜素樣品5g溶于DMF和正丁醇的混合溶劑 (DMF和正丁醇體積比為1 1)中，將巖白菜素樣品完全溶解，加熱到溫度為50°C，在真空 條件下，將溶劑快速蒸出，而制備而獲得的巖白菜素固體物質4. 20g。HPLC純度97. 8%，回 收率84%。對所得固體進行粉末X射線衍射、IR、熔點測定和DSC分析，表明所得固體為巖 白菜素晶B型。實施例11到18巖白菜素晶B型樣品的制備方法11到18參照實施例10制備方法，采用混合溶劑作溶劑，得到巖白菜素固體，實驗結果見 表3。對所得固體進行粉末X射線衍射、IR、熔點測定和DSC分析，表明所得固體為巖白菜 素晶B型。表3巖白菜素晶B型樣品的制備結果1
實施例反應溶劑產品重量 (g)HPLC 純 度(％ )回收率 (%)112 1的DMF-四氫呋喃4. 3099. 4861241的二氧六環-正丁醇4. 2598. 1851332的正丁醇-乙酸乙酯4. 2099. 184142 1的異丙醇-吡啶4. 2098. 8841511的二氯甲烷-四氫呋喃4. 3598. 787161 5的DMF-乙酸乙酯4. 2599. 185
11 表中所列比例為溶劑的體積比。實施例19巖白菜素1 1的B和C晶型混和物樣品的制備方法稱取巖白菜素B、C晶型樣品各10g，置于帶口可密封容器中，密封，振搖，使固體充 分混合，得巖白菜素1 1的B和C混和物樣品。實施例20巖白菜素1 3的B和C晶型混和物樣品的制備方法稱取巖白菜素B晶型樣品10g，C晶型樣品30g，置于帶口可密封容器中，密封，振 搖，使固體充分混合，得巖白菜素1 3的B和C混和物樣品。實施例21巖白菜素晶B型組合藥物劑型_膠囊的制備方法含有巖白菜素晶B型物質作為有效成分的藥物組合膠囊制劑制備方法，以巖白菜 素晶B型樣品作為藥物活性成分、使用幾種賦形劑作為制備組合藥物膠囊的輔料成分，按 照一定比例配比制成每粒膠囊中含有巖白菜素晶B型藥物成分50 300mg的膠囊制劑，表 4給出普通膠囊制劑的配方比例表4巖白菜素晶B型組合藥物膠囊制劑的原料藥和輔料配方 將一定數量的巖白菜素晶B型樣品與賦形劑輔料制備成膠囊制劑的方法是將幾 種賦形劑輔料與巖白菜素晶B型原料藥混合均勻，加入羥甲基纖維素鈉溶液適量，制成 濕粒烘干過篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，插入膠囊制得；或不使用制粒步驟，而直接將 巖白菜素晶B型原料藥與幾種賦形劑輔料混合均勻，過篩后，直接裝入膠囊制得。實施例22巖白菜素晶型與晶型固體藥物在大鼠體內吸收特征及血藥濃度特征采用體重200士 IOg的SD大鼠常規飼養條件飼養，自由飲水，禁食12h后，按 200mg/kg 灌胃給予藥物，于給藥前及給藥后 0. 083,0. 25,0. 5,1,1. 5,2,2. 5,3,4,6,8, 12(h)。眼眶取血約0. 5ml，4，OOOrpm離心15min后取適量血漿加入5倍溶劑乙酸乙酯， 漩渦振蕩3min，13400rpm離心15min。取上層有機相，氮氣吹干，用適量甲醇溶解殘留物， 漩渦振蕩0. 5min后，13400rpm離心Imin,取上清20 μ 1進樣HPLC檢測，Aligent ZorbaxEclipse XDB-C18, (150 X 4. 6讓，5 μ m)，流動相乙腈水=12 88，流速lml/min，檢測波 長220nm。，結果顯示巖白菜素A、B、C三種晶型口服固體晶型原料后血液中可以檢測到巖 白菜素，其中巖白菜素晶C型吸收最為迅速，1小時達到最大血藥濃度，血藥濃度持續時間 可達8小時，而晶A型與晶B型的藥物吸收速度與血藥濃度均較晶C型慢而低，均在2小時 左右達到最大血藥濃度，其最大血藥濃度值僅為晶C型的1/3 1/2。
表5巖白菜素晶A型與晶B型經口服給藥后的大鼠吸血藥濃度數據 表6巖白菜素晶A型與晶C型經口服給藥后的大鼠吸血藥濃度數據
參考文獻
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公開號CN1615846
發明者呂麗娟, 呂揚, 孟凡瑞, 杜冠華, 楊德智, 田碩 申請人:中國醫學科學院藥物研究所